抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用講解

抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用講解第1頁(yè)/共56頁(yè)第一節(jié)概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問(wèn)題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。一、概況第2頁(yè)/共56頁(yè)發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。外源性因素來(lái)自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素則包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。第3頁(yè)/共56頁(yè)目前惡性腫瘤尚無(wú)滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。化學(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。二、治療方法第4頁(yè)/共56頁(yè)三、腫瘤的三種細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對(duì)象）增殖細(xì)胞群生長(zhǎng)比率處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無(wú)分裂增殖能力的細(xì)胞：無(wú)害第5頁(yè)/共56頁(yè)四、惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)增殖失控侵略性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移第6頁(yè)/共56頁(yè)增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。生長(zhǎng)比率growthfraction：GF，處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比率。GF值越大，對(duì)藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤F值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長(zhǎng)，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。五、按腫瘤細(xì)胞群作用的藥物分類第7頁(yè)/共56頁(yè)DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycle第8頁(yè)/共56頁(yè)抗惡性腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響

根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）第9頁(yè)/共56頁(yè)周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）

直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞。此類藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞.劑量反應(yīng)曲線接近直線,在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。第10頁(yè)/共56頁(yè)周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感、對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類藥物等。此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線,即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。第11頁(yè)/共56頁(yè)第二節(jié)常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點(diǎn)一、干擾核酸代謝的藥物二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物三、抑制蛋白質(zhì)形成的藥物四、影響微管蛋白質(zhì)裝配的藥物五、其他（如腫瘤的生物治療等）第12頁(yè)/共56頁(yè)一、干擾核酸代謝的藥物干擾核酸代謝的藥物：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；

DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；第13頁(yè)/共56頁(yè)甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。第14頁(yè)/共56頁(yè)臨床應(yīng)用：急性白血?。?.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h×3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內(nèi)注射第15頁(yè)/共56頁(yè)不良反應(yīng)：消化道癥狀骨髓抑制肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）第16頁(yè)/共56頁(yè)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。對(duì)S期有效。對(duì)兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）第17頁(yè)/共56頁(yè)藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）第18頁(yè)/共56頁(yè)臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：對(duì)多種腫瘤有效，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。第19頁(yè)/共56頁(yè)羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）

抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于其急變。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄?，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。第20頁(yè)/共56頁(yè)阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA中，干擾其功能作用于S期，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)

第21頁(yè)/共56頁(yè)幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷第22頁(yè)/共56頁(yè)烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；順鉑抗生素類：絲裂霉素；博來(lái)霉素；喜樹堿類：直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物第23頁(yè)/共56頁(yè)藥理作用：在體外無(wú)活性。在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥（phosphamidemustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）第24頁(yè)/共56頁(yè)藥動(dòng)學(xué)：口服吸收良好，1h后血中藥物達(dá)峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對(duì)腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為6.5h。在肝及肝癌組織中分布較多。第25頁(yè)/共56頁(yè)臨床應(yīng)用：對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一定療效。第26頁(yè)/共56頁(yè)順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP）

與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對(duì)睪丸腫瘤與BLM及長(zhǎng)春堿聯(lián)合化療，可以根治。對(duì)卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀。第27頁(yè)/共56頁(yè)絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物?？捎糜谖浮⒎?、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。第28頁(yè)/共56頁(yè)博來(lái)霉素（平陽(yáng)霉素，bleomycin,BLM）

能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時(shí)間。主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長(zhǎng)春堿合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。第29頁(yè)/共56頁(yè)喜樹堿類喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxycamptothecine）是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實(shí)提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。第30頁(yè)/共56頁(yè)第31頁(yè)/共56頁(yè)喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應(yīng)較輕。

第32頁(yè)/共56頁(yè)干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；影響轉(zhuǎn)錄的藥物：阿霉素等三、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物第33頁(yè)/共56頁(yè)L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑。正常細(xì)胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。第34頁(yè)/共56頁(yè)第35頁(yè)/共56頁(yè)從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無(wú)阻抑作用。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯堿（harringtonine）第36頁(yè)/共56頁(yè)能嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥物。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時(shí)可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mg/m2以下。阿霉素（多柔比星，doxorubicin,

adriamycin,ADM）第37頁(yè)/共56頁(yè)周期非特異性藥物。插入DNA中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基對(duì)之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進(jìn)阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時(shí)期，故最敏感。放線菌素D（dactinomycin,DACT）第38頁(yè)/共56頁(yè)長(zhǎng)春堿類鬼臼毒素類四、影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物第39頁(yè)/共56頁(yè)長(zhǎng)春花

第40頁(yè)/共56頁(yè)長(zhǎng)春堿類主要有長(zhǎng)春堿（vinblastin,VLB）及長(zhǎng)春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃科長(zhǎng)春花（Vincaroseal）植物所含的生物堿。可使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。對(duì)有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強(qiáng)，但后者的作用不可逆。作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。第41頁(yè)/共56頁(yè)VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，起效較快，常與強(qiáng)的松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對(duì)淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VLB可引起骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎。VCR對(duì)骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。第42頁(yè)/共56頁(yè)鬼臼毒素類鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（PodophyllusemodiiWall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。第43頁(yè)/共56頁(yè)第44頁(yè)/共56頁(yè)嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白質(zhì)酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成5-FU：抑制dTMP合成博來(lái)霉素：破壞DNA，阻止修復(fù)烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié)長(zhǎng)春堿：抑制微管的功能放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成第45頁(yè)/共56頁(yè)葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氫葉酸還原酶MTX5-FU第46頁(yè)/共56頁(yè)

目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對(duì)腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。近年來(lái)，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。五、腫瘤生物治療第47頁(yè)/共56頁(yè)隨著惡性腫瘤病理機(jī)制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤細(xì)胞膜磷脂代謝藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等方面進(jìn)行了不少工作，并取得了進(jìn)展。利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長(zhǎng)抑制劑的研究亦在進(jìn)行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉(zhuǎn)移酶等作為靶點(diǎn)，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。第48頁(yè)/共56頁(yè)腫瘤生物治療主要策略：

增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管的形成；提高宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。第49頁(yè)/共56頁(yè)第三節(jié)常用抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用（一）大劑量間隙