手性與手性藥物

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手性與手性藥物第2頁/共28頁1953年，聯(lián)邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺”

的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應(yīng)?！闭酵葡蚴袌?。兩年以后，歐洲的醫(yī)生開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)12000多名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致的海豹嬰兒！這一事件成為醫(yī)學(xué)史上的一大悲??！第3頁/共28頁

然而，就在“反應(yīng)?！甭暶墙逯H，1965年，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)了“反應(yīng)?！睂τ诼轱L(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有很好的療效。隨后又發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)?！边€有可能用于治療多種癌癥。

對人類而言，反應(yīng)停究竟是禍，還是福？

現(xiàn)在我們知道，反應(yīng)停是一種具有手性中心的藥物，其右旋體無毒，具有鎮(zhèn)靜作用；而左旋體雖也可鎮(zhèn)靜，但它在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物具有很強(qiáng)的致畸作用。

僅僅這一句話，這一個(gè)看似簡單的結(jié)論，這樣一種廣泛存在的“手性藥物”，給人類帶來了50年的恐慌，50年的恩怨，還有50年不懈的研究。第4頁/共28頁手性

“手性”，形象的說，就是手的性質(zhì)。手具有什么性質(zhì)呢？每個(gè)人的手都有5個(gè)手指，左手右手又不能重疊，左手的鏡影是右手，反之亦然。第5頁/共28頁

手性是自然界的普遍特征。構(gòu)成自然界物質(zhì)的一些手性分子雖然從原子組成來看是一模一樣，但其空間結(jié)構(gòu)完全不同，他們構(gòu)成了實(shí)物和鏡像的關(guān)系，也可比喻成左右手的關(guān)系，所以叫做手性分子

手性是三維物體的基本屬性。構(gòu)成生命體的有機(jī)分子絕大多數(shù)都是手性分子。同時(shí)生命體系，也具有極強(qiáng)的手性識別能力。第6頁/共28頁在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如我們吃的糖，無論是甘蔗汁制的，還是甜菜汁制的，它們的分子都是右旋的．（糖的構(gòu)型為D-構(gòu)型）；人體內(nèi)，一切氨基酸分子都是左旋的，傳遞遺傳信息的脫氧核糖核酸(DNA)，95%以上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活動中起著極為重要的作用。人類的生命本身就依賴于手性識別。如人們對L一氨基酸和D一糖類能夠消化吸收，而其對映體對人類來說沒有營養(yǎng)價(jià)值，或副作用。

第7頁/共28頁人們對手性的研究可以追溯到1874年第一位化學(xué)諾貝爾獎獲得者Jhvan（范霍夫）。當(dāng)時(shí)他就提出了具有革命性的理論，化學(xué)分子為三維結(jié)構(gòu)，一些化合物存在兩種構(gòu)像，且兩者互為鏡像。

1886年，科學(xué)家報(bào)道了氨基酸類對映體引起人們味覺感受的差別。

1956年P(guān)feifer（普費(fèi)費(fèi)爾）根據(jù)對映體之間藥理活性的差異，總結(jié)出：一個(gè)藥物的有效劑量越低，光學(xué)異構(gòu)體之間藥理活性的差異就越大。即在光學(xué)異構(gòu)體中，活性高的異構(gòu)體與活性低的異構(gòu)體之間活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個(gè)藥物，它的有效劑量就越低。第8頁/共28頁

1984年荷蘭藥理學(xué)家Ariens（阿利尼斯）極力提倡手性藥物以單一對映體上市，抨擊以消旋體形式進(jìn)行藥理研究以及上市。他的一系列論述的發(fā)表，引起藥物部門廣泛的重視。

2001年諾貝爾化學(xué)獎授予了3位美日科學(xué)家，表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)和手性催化氧化反應(yīng)領(lǐng)域所做出的重大貢獻(xiàn)。目前，研究和發(fā)展新的手性技術(shù)，借此獲得光學(xué)純的手性藥物，已成為許多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)藥公司追求的目標(biāo)。第9頁/共28頁手性藥物

手性藥物(chiraldrug)是指其分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合,將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對藥物結(jié)構(gòu)稱為對映體(enantiomer)，對映體各有不同的旋光方向：(S-型)左旋、(R-型)右旋、外消旋，分別用(-)、(+)、(±)符號表示。第10頁/共28頁

當(dāng)前臨床普遍使用的2000多種藥物中，有600多種合成藥為手性藥物，而其中有活性的單一對映體不足100種，其余的都是左右旋混在一起的沒有經(jīng)過拆分的消旋體藥物。第11頁/共28頁

研究表明，不同的對映體在人體內(nèi)的藥理，代謝過程，毒性和療效存在著顯著差異，大致有以下幾個(gè)類別：第12頁/共28頁1

兩種對映體的作用相同

這類藥物的作用，往往是手性中心不涉及的活性中心，屬于靜態(tài)類手性類藥物。

多數(shù)Ⅰ類抗心律失常藥的兩種對映體具有類似的電生理活性。

普羅帕酮、氟卡胺抗心律失常藥的作用兩種對映體的作用是一致的。第13頁/共28頁

2兩種對映體的作用相反

這類藥物的對映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對映體具有活性，另一個(gè)對映體反而起拮抗劑作用。巴比妥類藥物的對映體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相反的作用，如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸，其(R)－異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜、催眠活性，而(S)－異構(gòu)體則引起驚厥。第14頁/共28頁第15頁/共28頁3一種對映體具有顯著的藥理活性，而另一種對映體活性很低或無活性。

這類藥物只有一種對映體與受體有較強(qiáng)親和力，呈活性，另一種對映體活性弱或無活性。第16頁/共28頁第17頁/共28頁4兩種對映體具有不同的藥理活性

這類藥物通過作用不同的靶器官，組織而呈現(xiàn)不同作用模式，在臨床上可用于不同的治療目的。

丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥，而左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用，現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床。

S-噻嗎洛爾可以治療心血管疾病，而R-對映體治療青光眼。

左旋安非他明：精神興奮藥，而右旋對映體：減肥藥。第18頁/共28頁5一種對映體具有藥理活性，另一種對映體具有毒性作用第19頁/共28頁6

對映體的作用互補(bǔ)性

普萘洛爾，S-(-)-對映體的β受體阻斷作用比R-(+)-對映體強(qiáng)100倍。而(R)-對映體對鈉通道有阻斷作用，二者在治療心律失常時(shí)，有協(xié)同作用，外消旋體用于治療心律失常作用較單一對映體效果好。第20頁/共28頁7不同的作用靶點(diǎn)表現(xiàn)不同的特性

藥物作用于不同的組織（靶點(diǎn)、受體）呈現(xiàn)不同的特性，這類藥物往往是多功能的，作用也是多方面的。

樂卡地平

對L-鈣通道：(S)-對映體強(qiáng)于(R)-對映體

抑制血管平滑肌的增殖和纖維蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移：(R)-對映體強(qiáng)于(S)-對映體

抗動脈粥樣硬化：兩種對映體具有相同的藥理活性。第21頁/共28頁手性藥物不僅具有技術(shù)含量高、療效好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，而且與創(chuàng)制新藥相比，開發(fā)手性藥物相對要風(fēng)險(xiǎn)小，周期短，耗資少，成果大，不僅具有重大的科學(xué)價(jià)值，同時(shí)也蘊(yùn)藏著巨大的經(jīng)濟(jì)效益。第22頁/共28頁

自從“反應(yīng)?！笔录?發(fā)達(dá)國家的藥審部門對手性藥物對映體之間不同的藥理研究開始重視。

美國ＦＤＡ在總結(jié)手性藥物臨床經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)的基礎(chǔ)上,于1992年5月頒發(fā)了手性藥物指導(dǎo)原則。它認(rèn)為手性藥物以單一對映體的形式能更好地控制病情,簡化劑量-效應(yīng)的關(guān)系。雖然不排除以消旋體申請藥物,但首先要分離對映體，并要求闡明手性藥物中單一對映體的藥理、毒理和臨床效果。否則對映體有可能作為50%的雜質(zhì)對待而難以批準(zhǔn)。對于已經(jīng)上市的消旋體藥物,可以開發(fā)單一對映體,可作為新藥提出申請,并能得到專利保護(hù).

FDA提出使用藥物異構(gòu)體具有幾種優(yōu)勢：“它提供了一種方法，通過從外消旋體轉(zhuǎn)換到生產(chǎn)純的對映體，使藥品產(chǎn)量增長一倍。減少產(chǎn)生廢品，避免生產(chǎn)不需要的異構(gòu)體?；颊呤褂盟幬飫┝靠蓽p少一半，副作用較少?！?/p>

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迄今為止,最成功的單一對映體藥物為調(diào)血脂藥：阿托伐他?。╬fizer立普妥）

從1997年上市以來，銷售額節(jié)節(jié)攀升，2002-2012年一直是全球十大暢銷藥的冠軍，2004年更是突破130億美元。

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苯磺酸氨氯地平為長效鈣通道拮抗劑，其外消旋藥物由pfizer公司上市。中科院長春應(yīng)用化學(xué)研究所于1999年成功研制出其自主知識產(chǎn)權(quán)的手性藥物-苯磺酸左旋氨氯地平，取得可喜成績。第25頁/共28頁

為更好地指導(dǎo)與規(guī)范國內(nèi)手性藥物的研發(fā),國家食品藥品監(jiān)督管局于2006年12月正式發(fā)布了《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(國食藥監(jiān)注[2006]639號)。

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盡管在手性藥物的使用上還存在許多問題有待解決，但手性藥物的不斷研發(fā)是大勢所趨，也是制藥業(yè)將來的潛力所在。目前人類還有許多尚待攻克的疾病，如癌癥、艾滋病等，手性藥物的開發(fā)將會為人類最終攻克這些疾病提供巨大的支持。

2006年5月26