藥物化學概論2017年

08四月20231第一節(jié)新藥的發(fā)現(xiàn)

一、從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥二、從化工產(chǎn)品或現(xiàn)有藥物中發(fā)現(xiàn)新藥

三、新藥設(shè)計

第二節(jié)新藥的開發(fā)一、臨床前研究二、臨床研究三、新藥注冊

第三節(jié)新藥開發(fā)的一般要求第一頁，共258頁。08四月20232

藥物化學是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質(zhì)、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學科，是藥學領(lǐng)域中重要的帶頭學科。第二頁，共258頁。08四月20233

藥物化學是一門歷史悠久的經(jīng)典科學，具有堅實的發(fā)展基礎(chǔ)，積累了豐富的內(nèi)容，為人類健康作出了重要的貢獻。隨著人類壽命的不斷延長和生活質(zhì)量的不斷提高及社會醫(yī)學發(fā)展的廣泛需求，又對藥物提出了更高的要求。耐藥性的增加、特別是近二十年來一些嚴重的人類新疾病如ADIS、SARS、瘋牛病、甲流感等的威脅，迫切地希望不斷研制出治療疾病的新藥，以滿足需要和解燃眉之急；隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的快速發(fā)展，特別是近年來信息、計算機和分子生物學等學科的發(fā)展，又進一步充實了藥物化學的內(nèi)容，使得它成為一門新興的極具生氣的朝陽學科。

第三頁，共258頁。08四月20234

藥物（drug，medicine)是指對疾病有預(yù)防、治療或診斷作用，或可調(diào)節(jié)機體生理功能的物質(zhì)。

按我國的新藥注冊管理辦法，按藥物的來源，分為中藥和天然藥物、化學藥品、生物制品三大類。

藥物化學研究的對象是化學藥品。第四頁，共258頁。08四月20235

藥物化學（medicinalchemistry，medchem；早期也稱pharmaceuticalchemistry，pharmacochem）其研究對象為化學藥品。按國際純化學和應(yīng)用化學聯(lián)合會(IUPAC)的定義，藥物化學是一化學學科，也涉及到生物學、醫(yī)學和制藥科學。它主要研究生物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計、確證和制備，并在分子水平上研究其代謝和作用機理，建立結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系（簡稱構(gòu)效關(guān)系，structure-activityrelationship,SAR)。第五頁，共258頁。08四月20236研究內(nèi)容：

經(jīng)典的藥物化學研究的主要是藥物的化學結(jié)構(gòu)與其理化性質(zhì)的關(guān)系（藥物的理化性質(zhì)是藥物分析化學和藥劑學研究的重要參考資料），藥物的化學結(jié)構(gòu)與其藥理活性的關(guān)系以及藥物的合成方法。由于學科的發(fā)展，藥物分析化學、藥用植物化學、藥物合成反應(yīng)和制藥工藝學都已經(jīng)發(fā)展成獨立的學科?，F(xiàn)代藥物化學更偏重于新藥發(fā)現(xiàn)，包括藥物發(fā)現(xiàn)的歷史、新藥發(fā)現(xiàn)的方法、新藥的研究與開發(fā)歷程，以及各類藥物的結(jié)構(gòu)與各種生物活性的關(guān)系，包括構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系（簡稱構(gòu)毒關(guān)系，structure-toxicityrelationship)、結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)乃至與藥代動力學的關(guān)系等，如國際上影響力較大的藥物化學參考書“Burger'sMedicinalChemistry"在1995年的第5版和2003年的第6版都改名為“Burger'sMedicinalChemistry&DrugDiscovery"。第六頁，共258頁。08四月20237藥物化學的內(nèi)容

藥物化學數(shù)學和其它學科有機合成化學醫(yī)學學科生物學科有機化學制藥學科第七頁，共258頁。08四月20238

由此可見，藥物化學研究內(nèi)容既包含化學科學，又必須涉及到生命科學的內(nèi)容；藥物化學既要研究化學藥物的化學結(jié)構(gòu)特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀況，同時又要了解藥物進入體內(nèi)后的生物效應(yīng)、毒副作用及藥物進入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化等化學－生物學內(nèi)容。為了設(shè)計、發(fā)現(xiàn)及發(fā)明新藥，必須研究和了解藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物分子在生物體中作用的靶點以及藥物與靶點結(jié)合的方式，這些內(nèi)容建立在細胞學及分子生物學的基礎(chǔ)之上，通常利用計算機進行研究。為了讓這些研究成果付諸現(xiàn)實，讓人們能夠使用療效確切、質(zhì)量優(yōu)良、價格便宜的藥物，藥物合成則是藥物化學的重要內(nèi)容。新藥的研究與開發(fā)是藥物化學的主要任務(wù)。

第八頁，共258頁。08四月20239

新藥的研究與開發(fā)是藥物化學的主要任務(wù)。新藥的研究與開發(fā)過程可分為兩個階段：研究階段和開發(fā)階段。新藥的研究階段也稱新藥的發(fā)現(xiàn)，這一階段主要是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物，也稱新化合物實體(newchemicalentities,NCE）。新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過一系列研究與評價使其成為上市新藥。第九頁，共258頁。08四月202310第一節(jié)新藥的發(fā)現(xiàn)

新藥研究與開發(fā)的第一關(guān)鍵是新藥發(fā)現(xiàn)，在確定了所針對的疾病類型或藥物作用的受體(receptor)、酶(enzyme)或靶點(target)后，通過廣篩或藥物設(shè)計（drugdesign)的方法，獲得具有進一步研究價值的先導(dǎo)化合物(leadcompound)，并對先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使之成為可能開發(fā)成藥物的NCE。隨著科學的發(fā)展，新藥發(fā)現(xiàn)大致可分為從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥、從化工產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)新藥和新藥設(shè)計三個方面。第十頁，共258頁。08四月202311一、從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥

（一）從植物中發(fā)現(xiàn)新藥人類使用的藥物始于天然物質(zhì)，“神農(nóng)嘗百草”反映了祖先對植物藥的研究與應(yīng)用，《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》是我國古代藥物學的經(jīng)典著作，在新藥研究技術(shù)日新月異的今天，仍不失其光彩。從植物中提取得到有效成分，經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定后，以其為先導(dǎo)物，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，如結(jié)構(gòu)簡化等，并進行構(gòu)效關(guān)系分析，以得到高效低毒的新藥。第十一頁，共258頁。臨床最早使用的局部麻醉藥就是從南美洲古柯（Erythroxyloncoca)樹葉中提取得到的活性成分，早在16世紀秘魯人就知道通過咀嚼古柯的樹葉來止痛，1860年Niemann從古柯的樹葉中提取得到一種生物堿，并將其命名為可卡因（Cocaine，1），1884年Koller發(fā)現(xiàn)了可卡因的局部麻醉作用，并首先將其應(yīng)用于臨床。但是，使用過程中發(fā)現(xiàn)其有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)，如組織刺激性、致變態(tài)反應(yīng)性，而且水溶性差等，可卡因的臨床應(yīng)用受到限制。08四月202312第十二頁，共258頁。因此，人們開展了對可卡因的結(jié)構(gòu)研究和改造，經(jīng)進一步的結(jié)構(gòu)改造，得到普魯卡因(Procaine,2)等局部麻醉藥，不僅簡化了結(jié)構(gòu)，而且沒有成癮性，其鹽酸鹽可溶于水，這已成為藥物化學的經(jīng)典之作。08四月202313第十三頁，共258頁。08四月202314

我國科學家于20世紀70年代從菊科植物黃花蒿(Artemisiaannua)中提取到抗瘧有效成分青蒿素(Artemisinin,3)，其結(jié)構(gòu)為帶有過氧環(huán)的倍半萜內(nèi)酯，有十分優(yōu)良的抗瘧作用，包括對耐氯喹的惡性瘧原蟲(Plasmodiumfaciparum)有效。由于水溶性小、口服生物利用度低、治療復(fù)發(fā)率高等缺點，使青蒿素的應(yīng)用受到限制。這一發(fā)現(xiàn)引起國內(nèi)外的高度重視，以青蒿素為先導(dǎo)，合成了大量衍生物，其中蒿甲醚(Artemether,4)、蒿乙醚(Artether，5)和青蒿琥酯(Artesunat,6)已在國內(nèi)外上市，它們對瘧原蟲的作用都優(yōu)于青蒿素，蒿甲醚和蒿乙醚的脂溶性好，青蒿琥酯由子結(jié)構(gòu)中帶有羧基，形成鈉鹽后溶于水，可制成注射劑。第十四頁，共258頁。08四月202315第十五頁，共258頁。08四月202316第十六頁，共258頁。我國首位科學類

諾貝爾獎獲得者

屠呦呦，生于1930年，女，藥學家，中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，多年從事中藥和中西藥結(jié)合研究，突出貢獻是創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素。08四月202317第十七頁，共258頁。1972年成功提取到了一種分子式為C15H22O5的無色結(jié)晶體，命名為青蒿素。2011年9月，因為發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命獲得拉斯克獎。

2015年10月，屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，理由是她發(fā)現(xiàn)了青蒿素，這種藥品可以有效降低瘧疾患者的死亡率。她成為第一位獲得諾貝爾科學獎項的中國本土科學家、第一位獲得諾貝爾生理醫(yī)學獎的華人科學家。08四月202318第十八頁，共258頁。

2016年2月14日，獲“感動中國”2015年度人物。

2016年3月，屠呦呦獲影響世界華人終身成就獎。2017年1月9日，國務(wù)院授予屠呦呦研究員國家最高科學技術(shù)獎。

青蒿素是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物，對防治瘧疾等傳染性疾病、維護世界人民健康具有重要意義。青蒿素的發(fā)現(xiàn)是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎是中國科學事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個榮譽?！?015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者、中國藥學家屠呦呦獲獎感言08四月202319第十九頁，共258頁。幾千年來，寄生蟲病一直困擾人類，瘧疾就是其中一種危害嚴重的世界性流行病。在上世紀60年代末，常用治療瘧疾的藥物——氯喹或奎寧已經(jīng)失效，但瘧疾患者卻在持續(xù)增加，國際上迫切尋找新結(jié)構(gòu)類型抗瘧藥。屠呦呦團隊自二十世紀六七十年代開始，長期從事中藥和中西藥結(jié)合研究，在當時科研條件極為艱苦的情況下，克服種種困難，與國內(nèi)其他機構(gòu)合作，從《肘后備急方》等中醫(yī)古典文獻中獲取靈感，先驅(qū)性地發(fā)現(xiàn)了青蒿素并開創(chuàng)了瘧疾治療新方法。目前，以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方藥物已經(jīng)成為治療瘧疾的標準藥物，世界衛(wèi)生組織也將青蒿素和相關(guān)藥劑列入其基本藥品目錄。08四月202320第二十頁，共258頁。1969年屠呦呦所在的中醫(yī)研究院接到了一個“中草藥抗瘧”的研發(fā)任務(wù)，那是一個不小的軍事計劃的一部分，代號523。39歲的屠呦呦臨危受命，開始征服瘧疾的艱難歷程。從1969年1月開始，歷經(jīng)380多次實驗、190多個樣品、2000多張卡片，屠呦呦和課題組以鼠瘧原蟲為模型，發(fā)現(xiàn)青蒿提取物對鼠瘧原蟲的抑制率可達68％。但是，后續(xù)的實驗結(jié)果顯示，青蒿提取物對鼠瘧原蟲的抑制率只有12％—40％。屠呦呦分析，抑制率上不去的原因，可能是提取物中有效成分濃度過低。08四月202321第二十一頁，共258頁。為什么在實驗室里青蒿提取物不能很有效地抑制瘧疾呢？是提取方法有問題，還是做實驗的老鼠有問題？屠呦呦心有不甘，她重新把古代文獻搬了出來，細細翻查。有一天，東晉葛洪《肘后備急方》中的幾句話吸引了屠呦呦的目光：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！睘槭裁催@和中藥常用的煎熬法不同？原來里面用的是青蒿鮮汁！08四月202322第二十二頁，共258頁?！皽囟龋∵@兩者的差別是溫度！很有可能在高溫的情況下，青蒿的有效成分就被破壞掉了。如此說來，以前進行實驗的方法都錯了。”屠呦呦立即改用沸點較低的乙醚進行實驗，從12%到100%，用乙醚提取青蒿素，這個看似極為簡單的提取過程，卻彌足珍貴。08四月202323第二十三頁，共258頁。1971年一雙雙眼睛緊張地盯著191號青蒿提取物樣品抗瘧實驗的最后成果。隨著檢測結(jié)果的揭曉，實驗室沸騰了：該樣品對瘧原蟲的抑制率達到了100%！終于發(fā)現(xiàn)了青蒿素。那一幕，屠呦呦記憶猶新：“太高興了！千千萬萬人的生命得以挽救，這是最值得欣慰的事情。青蒿素是屬于我們中國的發(fā)明成果，而且是從中醫(yī)藥里集成發(fā)掘的，是中醫(yī)藥造福人類的體現(xiàn)。我們倍感自豪?！?8四月202324第二十四頁，共258頁。1972年3月，屠呦呦在南京召開的“523”項目工作會議上報告了實驗結(jié)果。1972年，屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一種分子式為C15H22O5的無色結(jié)晶體，一種熔點為156℃～157℃的活性成份，他們將這種無色的結(jié)晶體物質(zhì)命名為青蒿素。青蒿素為一具有“高效、速效、低毒”優(yōu)點的新結(jié)構(gòu)類型抗瘧藥，對各型瘧疾特別是抗性瘧有特效。1979年獲“國家發(fā)明獎”。1986年“青蒿素”獲得了一類新藥證書（86衛(wèi)藥證字X-01號）。08四月202325第二十五頁，共258頁。

1973年為確證青蒿素結(jié)構(gòu)中的羰基，合成了雙氫青蒿素。但當時她卻不知道自己合成出來的這種化學物質(zhì)以后被證明比天然青蒿素的效果還要強得多。又經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，明確在青蒿素結(jié)構(gòu)中過氧是主要抗瘧活性基團，在保留過氧的前提下，羰基還原為羥基可以增效，為國內(nèi)外開展青蒿素衍生物研究打開局面。08四月202326第二十六頁，共258頁。1977年3月，以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”名義撰寫的論文《一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素》發(fā)表于《科學通報》（1977年第3期）。1978年，“523”項目的科研成果鑒定會最終認定青蒿素的研制成功，按中藥用藥習慣，將中藥青蒿抗瘧成分定名為青蒿素。1992年“雙氫青蒿素及其片劑”獲一類新藥證書（92衛(wèi)藥證字X-66、67號）和“全國十大科技成就獎”。08四月202327第二十七頁，共258頁。

屠呦呦的七大貢獻

抗瘧新藥青蒿素的第一發(fā)明人

屠呦呦等自1972年分離得到青蒿素單體后即著手進行青蒿素的化學結(jié)構(gòu)研究，進而研制“高效、速效、低毒”的抗瘧新藥——青蒿素。青蒿素是當前中國被國際承認的唯一創(chuàng)新藥物。首先發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素

在研究青蒿素化學結(jié)構(gòu)中，經(jīng)屠呦呦負責的科研組七年努力，得以創(chuàng)制出臨床藥效高于青蒿素10倍的口服片劑，在“安全、有效”上，勝于當前注射給藥的同類衍生物。該藥于1992年獲國家“一類新藥證書”（92衛(wèi)藥證字X-66、67），被認為是“國際上治療各型瘧疾的較理想口服治療藥”。08四月202328第二十八頁，共258頁。屠呦呦的七大貢獻完成“青蒿品種整理和質(zhì)量研究”“七五”期間，參與國家攻關(guān)項目《常用中藥材品種質(zhì)量研究》中“青蒿品種整理和質(zhì)量研究”課題，對青蒿進行系統(tǒng)研究，分離鑒定了17個化合物，其中5個為新化合物，并修正了《中國藥典》長期沿用的謬誤。08四月202329第二十九頁，共258頁。屠呦呦的七大貢獻機理方面的進一步研究為防止青蒿素抗藥性的產(chǎn)生，保護青蒿素的臨床使用壽命，避免濫用，與首都醫(yī)科大學合作，發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物不能用于瘧疾預(yù)防。為當前有人將其用于預(yù)防提出了警示。研制出“復(fù)方雙氫青蒿素”為解決多重抗藥性惡性瘧蔓延全球的問題，設(shè)計了雙氫青蒿素與咯萘啶組成的復(fù)方。實驗研究，確證二藥具顯著協(xié)同增效作用，增效指數(shù)為7.6，且作用位點多，療程短。已獲專利證書。08四月202330第三十頁，共258頁。屠呦呦的七大貢獻根據(jù)臨床需要，研究多種劑型據(jù)世界衛(wèi)生組織資料，每天約有3000個嬰幼兒童死于瘧疾。為此研發(fā)了“雙氫青蒿素栓劑”，方便兒童直腸給藥。又用直接得自青蒿的青蒿素制成口服片劑，制作簡便，價格便宜，又不易產(chǎn)生抗藥性。擴展藥效至免疫領(lǐng)域經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素在免疫領(lǐng)域具良好的雙向調(diào)節(jié)作用，將雙氫青蒿素用于治療紅斑狼瘡和光敏性疾病。經(jīng)臨床100例療效初步觀察，總有效率94%，顯效率44%。08四月202331第三十一頁，共258頁。08四月202332第三十二頁，共258頁。2011年9月拉斯克獎08四月202333第三十三頁，共258頁。2015年12月7日下午瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院用中文發(fā)表《青蒿素的發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)中醫(yī)獻給世界的禮物》的主題演講08四月202334第三十四頁，共258頁。08四月202335

紫杉醇（Taxol，7)最先是從短葉紅豆杉（Taxusbreviolia）的樹皮中提取得到的一個具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌。有兩個問題限制其使用：①紫杉醇在數(shù)種紅豆杉屬植物中的含量很低（＜0.02％），而且植物生長緩慢，樹皮剝?nèi)ズ蟛荒茉偕?，因而來源受到限制；②紫杉醇的水溶性?.03mg/mL)很差，難以制成合適的制劑。后來，在漿果紫杉(Taxusbaccata)的新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體10-去乙酰漿果赤霉素Ⅲ(10-deacetylbaccatin,8,含量約0.1％），以它為原料進行半合成得到多西紫杉(Taxotere,9)，其水溶性比紫杉醇好，活性優(yōu)于紫杉醇。第三十五頁，共258頁。08四月202336第三十六頁，共258頁。二甲雙胍山羊豆（Galegaofficinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如藥用大黃

Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁語中的含義是“被售賣的藥草”。在中世紀，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個時候，人們已經(jīng)知道用它來治療多尿——糖尿病的典型癥狀。08四月202337第三十七頁，共258頁。如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當做牧草引進，但人們發(fā)現(xiàn)它能使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的35個州，它在聯(lián)邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類化合物，“胍”是一種含三個氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。08四月202338第三十八頁，共258頁。山羊豆堿

早在1918年，人們就已經(jīng)在動物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無奈由于毒性太大，科學家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。08四月202339第三十九頁，共258頁。1927年的一項研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應(yīng)用于臨床。08四月202340第四十頁，共258頁。生不逢時1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來到了人世，但它那點微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復(fù)胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續(xù)隱姓埋名。08四月202341第四十一頁，共258頁。·三兄弟之爭但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問題多多：嚴重低血糖發(fā)生率高、會導(dǎo)致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發(fā)現(xiàn)它會引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內(nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。08四月202342第四十二頁，共258頁。三兄弟之爭·法國糖尿病學家JeanSterne被認為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。08四月202343第四十三頁，共258頁。二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖]有什么競爭力，其應(yīng)用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風頭，但“人無千日好，花無百日紅”，美國科學家逐漸發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致乳酸酸中毒的風險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。08四月202344第四十四頁，共258頁。東山再起·苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒有打退堂鼓，仍然堅持進一步探索，隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個兄弟，只是當時這一顧慮被主觀夸大而已。又過了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可，此時距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過了38年。08四月202345第四十五頁，共258頁?！懊總€成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗”，“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。后來的ACCORD研究等，進一步證明它的重要作用。這項研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫(yī)學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。08四月202346第四十六頁，共258頁。蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價格低廉的優(yōu)勢，現(xiàn)在已經(jīng)當仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應(yīng)該開始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學會指南》中推薦：所有

II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開始接受生活方式干預(yù)并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計全世界有1.2億人在使用它。08四月202347第四十七頁，共258頁。繼阿司匹林后的又一神藥如今，二甲雙胍已不再局限于糖尿病了，它的研究領(lǐng)域被極大的拓展，包括用于輔助生殖領(lǐng)域，減肥，以及預(yù)防多種腫瘤，長壽等。08四月202348第四十八頁，共258頁。08四月202349表1-1列出了從植物中發(fā)現(xiàn)新藥的幾個代表例子第四十九頁，共258頁。08四月202350（二）從微生物中發(fā)現(xiàn)新藥

1928年英國科學家Fleming在一次偶然的實驗中，發(fā)現(xiàn)了青霉素(Penicillin)。從1941年，青霉素G廣泛用于臨床，1945年Brotzu發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素(Cephalosporin)，青霉素和頭孢菌素都具有?-內(nèi)酰胺的基本結(jié)構(gòu)。由于它們性質(zhì)不穩(wěn)定、對少數(shù)患者有過敏反應(yīng)、長期使用易產(chǎn)生耐藥性等缺點，引發(fā)了半合成?-內(nèi)酰胺類抗生素的研究高潮。第五十頁，共258頁。經(jīng)過幾十年的研究，青霉素類（10）和頭孢菌素類（11）?-內(nèi)酰胺已有幾十個藥品上市，它們在抗菌藥物市場中占主導(dǎo)地位。1976年從卡特利鏈霉菌(Streptomycescattleya)的發(fā)酵液中得到廣譜高活性的硫霉素(Thienamycin)，青霉素結(jié)構(gòu)中的噻唑烷環(huán)的硫原子被碳取代，且環(huán)內(nèi)有一雙鍵，環(huán)外有含硫取代基，進一步地結(jié)構(gòu)改造誕生了碳青霉烯類(Carbapenem,12)?-內(nèi)酰胺，它抗菌譜廣，對絕大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的作用，是最近很引人注目的研究方向。08四月202351第五十一頁，共258頁。08四月202352第五十二頁，共258頁。08四月202353

目前位于世界暢銷藥物排行榜首位的3-羥基一3一甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑最初是從霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的。它們都具有二羥基戊酸或內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。1976年日本Sankyo公司從青霉菌(Penicilliumcitricum)培養(yǎng)液中得到美伐他汀(Mevastatin,13)，發(fā)現(xiàn)它對內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶HMGCoA還原酶有抑制作用，可降低狗和獼猴的血漿膽固醇水平。對美伐他汀進行結(jié)構(gòu)修飾，得到了半合成藥物辛伐他?。⊿imvastatin,14）。第五十三頁，共258頁。1989年Sankyo公司又從自營諾卡菌(Nocardiaautotrophica)中分離到親水性的普伐他汀鈉(PravastatinSodium,15)。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了氟伐他汀鈉(FluvastatinSodium,16)，它是第一個上市的全合成HMGCoA還原酶抑制劑，之后，新的活性強的全合成化合物不斷涌現(xiàn)。阿托伐他汀鈣(AtorvastatinCalcium,17)在2003年和2004年的年銷售額均突破100億美元。08四月202354第五十四頁，共258頁。08四月202355第五十五頁，共258頁。08四月20235620世紀70年代，人們由真菌Aspergillusnidulans發(fā)酵液中獲得第一個天然脂肽類化合物棘白菌素B（EchinocandinB，18），研究發(fā)現(xiàn)它能非競爭性的抑制?-1,3-D一葡聚糖合成酶，有一定抗真菌活性，但由于存在毒性，尤其是溶血性，而未用于臨床。其后人們又從Zalerionarboricola的發(fā)酵液中獲得了棘白菌素B的類似物—肺念菌素Bo(PneumocandinsBo，19），它具有較好的抗真菌活性，與棘白菌素B相比，無溶血性，但與棘白菌素B一樣水溶性差。隨后發(fā)現(xiàn)的Mulundocandin（20)與肺念菌素B。性質(zhì)相近。第五十六頁，共258頁。08四月202357第五十七頁，共258頁。08四月202358后來又從Colephomaempredi的培養(yǎng)液中分離得到另一棘白菌素B類似物FR901379(21)，它雖有溶血性，但磺酸鈉結(jié)構(gòu)使其水溶性大大高于其他環(huán)肽類天然產(chǎn)物。雖然這些天然產(chǎn)物在毒副作用、抗菌譜和水溶性上各有不足，但也給人們很多啟發(fā)，成為進一步進行結(jié)構(gòu)改造的很好的先導(dǎo)化合物。為了提高棘白菌素類化合物的抗真菌活性，減少溶血性等毒副作用，并改善其水溶性，科研工作者們在結(jié)構(gòu)改造方面做了大量工作，現(xiàn)已有卡泊芬凈(Caspofungin,22)和米卡芬凈(Micafungin,23)正式上市，對白色念珠菌和曲霉菌感染患者的療效優(yōu)于唑類抗真菌藥物。第五十八頁，共258頁。08四月202359二、從化工產(chǎn)品或現(xiàn)有藥物中發(fā)現(xiàn)新藥

20世紀30年代，染料等精細化工發(fā)展迅速，并向制藥工業(yè)滲透。德國科學家Domagk發(fā)現(xiàn)紅色染料百浪多息(Prontosil,24)可治愈小鼠的細菌感染，但在體外試驗中對細菌無效，深人研究發(fā)現(xiàn)百浪多息是由于在體內(nèi)受肝臟酶的代謝，生成磺胺(Sulfonamide,25)而奏效，從而開辟了化學治療(Chemotherapy)的新紀元，Domagk因此獲得諾貝爾獎。第五十九頁，共258頁。08四月202360第六十頁，共258頁。08四月202361

進一步結(jié)構(gòu)改造導(dǎo)致20多個磺胺藥上市，它們不僅為人類提供了第一類全合成抗細菌感染藥物，而且其發(fā)展史奠定了化學治療的理論基礎(chǔ)，對其他化療藥物乃至整個藥物化學的發(fā)展都具有指導(dǎo)作用。其作用機制基于抗葉酸代謝，磺胺的化學結(jié)構(gòu)類似于對氨基苯甲酸（PABA），后者是細菌合成葉酸的前體之一，磺胺作為PABA的拮抗物，是細菌的二氫葉酸合成酶抑制劑?？勾x學說業(yè)已用于其他藥物的作用機制研究。第六十一頁，共258頁。08四月202362

在磺胺藥物的臨床應(yīng)用中，由于其不良反應(yīng)導(dǎo)致兩類藥物的發(fā)現(xiàn)。某些服用磺胺藥的患者，尿中Na+

、K+和pH都高于正常值，有中度利尿作用，究其原因是由于腎臟內(nèi)碳酸酐酶受到抑制的結(jié)果，引起Na+、HCO3-和水的排出。通過對磺胺類化合物利尿作用的研究，發(fā)現(xiàn)磺酰胺類碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺(Acetazolamide,26)和雙氯非那胺(Dichlorphenamide，27），它們不僅可作為利尿藥，也可用于控制眼內(nèi)壓以治療青光眼。臨床還發(fā)現(xiàn)，服用磺胺藥的患者有不同程度的低血糖癥，動物實驗證明是通過促進胰島釋放胰島素而產(chǎn)生這種不良反應(yīng)的。通過深人的研究，發(fā)現(xiàn)口服磺酰脲類降糖藥如甲苯磺丁脲（Tolbutamide，28）等。

第六十二頁，共258頁。08四月202363第六十三頁，共258頁。08四月202364

在抗瘧藥氯喹(Chloroquine)的合成工藝研究中，分離到副產(chǎn)物29,經(jīng)廣篩發(fā)現(xiàn)有一定的抗菌活性，雖然其活性尚不足以開發(fā)成抗菌藥，但人們并沒有放棄，深人的研究促使第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸(NalidixicAcid，30)的問世，配合合理的藥物設(shè)計等現(xiàn)代方法的結(jié)構(gòu)改造，又產(chǎn)生了如諾氟沙星（Norfloxacin,31）等氟喹諾酮類藥物。第六十四頁，共258頁。08四月202365第六十五頁，共258頁。08四月202366三、新藥設(shè)計

新藥設(shè)計是指通過科學的構(gòu)思和方法，提出具有特定藥理活性的新化學實體或新的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，并根據(jù)初步篩選結(jié)果進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以獲得新藥，這是科學地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的重要過程。隨著生命科學基礎(chǔ)研究的不斷發(fā)展，特別人類基因組計劃初步完成后，后基因組時代的功能基因組學、藥物蛋白組學給新藥研究開發(fā)帶來了更大的發(fā)展空間，隨著對各種功能基因在人體生理生化及發(fā)病過程中所起作用的不斷認識，利用功能基因?qū)で笏幬镒饔玫男掳悬c，進而發(fā)現(xiàn)新作用機制藥物。通過轉(zhuǎn)基因動物模型的建立，使得動物疾病模型與實際發(fā)病機制更為接近，更有利于提高新藥發(fā)現(xiàn)命中率。第六十六頁，共258頁。08四月202367

越來越多的藥物作用新靶點、新模型和藥物研究新方法的發(fā)現(xiàn)，不斷促進新藥研究的飛速發(fā)展。藥物篩選是新藥發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵步驟，高通量篩選(high-throughputscreening)技術(shù)結(jié)合組合化學(combinatorialchemistry),基因組學、生物信息(bioinformatics)和自動化儀器、機器人等先進技術(shù)可高效率地發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)。計算機輔助的藥物設(shè)計及計算機虛擬篩選(virtualscreening)可利用計算機技術(shù)建立構(gòu)效關(guān)系預(yù)測系統(tǒng)，以指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn)。第六十七頁，共258頁。藥物基因組學是利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學分析、高通量基因表達、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效分析等一系列技術(shù)方法，研究藥物作用、毒性、代謝的基因調(diào)控機制和個性化藥物作用遺傳基礎(chǔ)?；蚪M藥物的開發(fā)利用了反向生物學原理，即沿著從基因序列---蛋白質(zhì)的生物活性---藥用功能---藥物的用途來研制新藥。其優(yōu)勢是原材料資源豐富，直接取自龐大的人類基因資源及其編碼蛋白質(zhì)，開發(fā)潛力巨大。08四月202368第六十八頁，共258頁。08四月202369Novartis的科學家在20世紀80年代后期采用這些新技術(shù)，以融合基因Bcr-Abl的表達產(chǎn)物—酪氨酸激酶為靶標，開發(fā)了對慢性骨髓白血病有較好療效的新藥Imatinib(STI571）。最近，洛克菲勒大學科研人員以STI571與Bcr-Abl酪氨酸激酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進行了新一輪的藥物設(shè)計和篩選，獲得了活性更高的先導(dǎo)化合物，并克服了STI571易產(chǎn)生耐藥性的缺陷。美國Millennium醫(yī)藥公司利用芯片技術(shù)研究患者對抗高血壓藥物的敏感性，在1000多個高血壓相關(guān)基因中發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE-2)為藥敏的主要調(diào)控蛋白，并在模建三維結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上設(shè)計了新的ACE-2抑制劑。第六十九頁，共258頁。08四月202370

上述技術(shù)革命不僅加速了“重磅炸彈”式藥物的發(fā)現(xiàn)，而且也拓展了藥物研究的范圍，針對一些原先缺乏治療手段的疾?。ㄈ缱陨砻庖呦到y(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、生殖系統(tǒng)疾病等）開發(fā)出了一些療效較好的藥物。藥物研究新模式的出現(xiàn)也大大加強了人類應(yīng)對急性傳染病爆發(fā)的能力。2003年非典型性肺炎（也稱“嚴重急性呼吸道綜合征”，SARS)流行期間，中國、美國和歐洲的科學家快速地確定了冠狀病毒為SARS的致病原，并測定其基因組，在此基礎(chǔ)上開展了相關(guān)的病原學、診斷試劑、疫苗和藥物研究，取得了重要成果。第七十頁，共258頁。08四月202371第二節(jié)新藥的開發(fā)

一個NCE在確證其結(jié)構(gòu)和初步藥效后，即進入藥物的開發(fā)階段，通過各種評價使其成為可上市的藥物。藥物的發(fā)現(xiàn)強調(diào)學術(shù)價值和技術(shù)意義，而藥物的開發(fā)強調(diào)市場價值和實用意義。藥物的開發(fā)階段分為臨床前(preclinical)研究、臨床(clinical)研究和新藥注冊(registration)三階段，有三個里程碑：研究中新藥(investigationalnewdrug,IND;在中國，稱為“申請臨床研究”），新藥申請(newdrugapplication,NDA)和新藥上市（marketing)，見圖1-1。據(jù)統(tǒng)計，一個新藥從被發(fā)現(xiàn)到上市，需經(jīng)歷10多年的研究過程，幾億美元的投資。第七十一頁，共258頁。08四月202372第七十二頁，共258頁。08四月202373一、臨床前研究

新藥的臨床前研究包括藥學研究和藥理、毒理學研究；藥學研究包括原料藥和制劑的制備工藝、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究等。藥理、毒理學研究是指藥效學研究，藥物作用機理的研究，安全藥理學（以前稱一般藥理學）研究，亞急性毒性研究，長期毒理學研究，三致（致突變，致畸，致癌）試驗，特殊毒性研究，藥物代謝動力學研究等。第七十三頁，共258頁。08四月202374

新藥的研究與開發(fā)是多學科合作的系統(tǒng)工程，對藥物化學家而言，研究用樣品（藥品）的制備工藝研究是新藥開發(fā)的重點，它自始至終貫穿于整個新藥研究與開發(fā)過程，乃至上市后的大規(guī)模生產(chǎn)。只有制備出質(zhì)量穩(wěn)定，可以程序化大批量生產(chǎn)的藥品，才可供各個專業(yè)的臨床前和臨床研究使用。若藥物化學家不能提供質(zhì)量合格的研究用樣品（藥品），則其他專業(yè)的科學家將“巧婦難為無米之炊”。隨著研究的進展，對樣品的需要量也在增加。發(fā)現(xiàn)新藥的藥理篩選可能僅需毫克級的樣品，長期毒理學研究對藥品的需要量一般是千克級，上市后可能要考慮噸位的生產(chǎn)規(guī)模。第七十四頁，共258頁。08四月202375

在新藥發(fā)現(xiàn)的早期，需要篩選大量的具有結(jié)構(gòu)多樣性的新化合物，而且每個化合物的需要量僅數(shù)毫克或幾十毫克，此時對化學合成方法的要求是簡便易行，注重的是樣品合成的速度和樣品庫的大小以及化學結(jié)構(gòu)的多樣性，對反應(yīng)收率和原料成本等方面不太介意；到了研發(fā)的中期和后期，由于所研究的目標化合物已確定，樣品的需要量增大以及工業(yè)化研究（包括以后市場營銷中價格的競爭）的需要，必須深人研究合成工藝，甚至重新設(shè)計合成路線。在制藥公司，一般有兩個部門從事化學合成研究：藥物化學研究室(medchemdivision)和合成工藝研究室（processdivision)，前者主要從事新藥發(fā)現(xiàn)階段的新化合物設(shè)計和合成工作，到了研發(fā)的中期和后期，則由后者進行工藝研究并提供樣品。第七十五頁，共258頁。08四月202376

制劑研究是使化合物變?yōu)樗幬锏年P(guān)鍵，通過對新藥的理化性質(zhì)的研究結(jié)合藥物代謝動力學的研究結(jié)果和臨床的要求，選擇合適的劑型。其中藥物化學家必須配合藥劑學家研究藥物的理化性質(zhì)如藥物粒徑、密度、晶型、酸堿度、溶解度等，因為這些因素對藥物的給藥途徑和劑型、生物利用度、制劑的制備工藝都有很大影響。藥品是特殊的商品，其質(zhì)量與人們的身體健康有著密切的聯(lián)系，藥物的質(zhì)量研究是新藥開發(fā)過程中的重要環(huán)節(jié)。評價新藥的原則有三條：安全，有效，質(zhì)量可控。這三條原則都與藥物的質(zhì)量密切相關(guān)，因為存在于藥物中的雜質(zhì)可能影響到藥物的療效和安全性。第七十六頁，共258頁。08四月202377

在新藥研發(fā)的不同階段，對樣品質(zhì)量有不同的要求，在新藥的發(fā)現(xiàn)階段，僅要求用核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和元素分析等方法確證新化合物的結(jié)構(gòu)；到了研發(fā)的中期，除了化學結(jié)構(gòu)確證外，還必須按藥典的要求，制訂研究用樣品（藥品）的質(zhì)量標準草案，作為申請臨床研究的資料，報送國家新藥評審部門審評。為了使藥物達到安全有效的要求，對藥物的純度（即有效成分的含量）和可能存在的雜質(zhì)（如有關(guān)物質(zhì)、水分、殘留有機溶劑、無機鹽、重金屬等）都有嚴格的規(guī)定，這就是藥物的質(zhì)量標準。第七十七頁，共258頁。08四月202378

世界上各個國家均制訂了各自的藥品質(zhì)量標準，稱為藥典，具有法律約束力?！睹绹幍洹?UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary,USP-NF,中文全稱應(yīng)譯為《美國藥典和國家處方集》）在2002年以前，每5年出版一次，2000年版為USP24-NF19，2002年出版USP25-NF20，以后每年出版一次。歐洲各國除了有自己的國家藥典外，歐盟還有《歐洲藥典》?！吨腥A人民共和國藥典》每5年出版一次，現(xiàn)行的是2015年版。未列人國家藥典的藥品，必須按國家批準的《國家藥品標準》執(zhí)行?？紤]到藥品將來的貯存、運輸和使用的實際情況，必須在臨床前研究期間，按所制訂的研究用樣品（藥品）的質(zhì)量標準草案，研究其穩(wěn)定性，包括穩(wěn)定性的影響因素試驗、穩(wěn)定性加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。長期穩(wěn)定性試驗一般要觀察3年以上，部分工作可以在臨床研究期間完成。第七十八頁，共258頁。08四月202379二、臨床研究

臨床前研究的大多數(shù)生物學試驗都是在動物中進行，臨床研究以人為試驗對象。臨床前研究工作基本完成后，必須向國家新藥評審部門申請臨床研究。有的國家，如美國允許在長期毒理學和致癌試驗研究未結(jié)束時，開始IND申請。在中國，必須獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥物臨床研究批件才可在指定的臨床研究基地開展臨床研究。臨床研究分為Ⅰ期臨床、Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床研究三階段，Ⅰ期臨床研究一般是在健康受試者中進行，主要是試驗藥物的安全性和在人體內(nèi)的藥物代謝動力學；Ⅱ期臨床在少量的病人中進行，主要是為了研究藥物的適應(yīng)證和初步療效；Ⅲ期臨床所試驗的病例數(shù)更多，全面研究藥物的安全性，在病人體內(nèi)的藥物代謝動力學，合理的治療劑量和有效性。第七十九頁，共258頁。08四月202380三、新藥注冊

藥品關(guān)系到人民的身心健康，為了保證藥品的安全有效、質(zhì)量可控，各國對藥品管理都有專門的法律，對新藥的注冊都有一套嚴格的要求和規(guī)定，并有專門的政府機構(gòu)負責藥物的管理，在美國，該機構(gòu)為美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)，網(wǎng)址：;中國的機構(gòu)為國家食品藥品監(jiān)督管理局，網(wǎng)址：.en.我國政府于1984年第六屆全國人大常委會七次會議通過了《中華人民共和國藥品管理法》，現(xiàn)行的《中華人民共和國藥品管理法》于2001年第九屆全國人大常委會二十次會議上修訂，2002年12月國家食品藥品監(jiān)督管理局實施了新的《藥品注冊管理辦法》試行，2005年5月1日正式施行新的《藥品注冊管理辦法》。新《藥品注冊管理辦法》于2007年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，7月10日公布，自2007年10月1日起施行。第八十頁，共258頁。08四月202381

事實上，臨床前研究工作完成后，申請臨床研究（在美國稱IND）時，已開始了新藥的注冊工作，在中國，藥物臨床研究必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準后才可實施。臨床研究完成后，必須向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請新藥生產(chǎn)（在美國稱NDA），經(jīng)審評符合有關(guān)規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)給新藥證書和藥品生產(chǎn)批準文號，只有在獲得新藥證書和批準文號后，該藥品才可以銷售。第八十一頁，共258頁。08四月202382第八十二頁，共258頁。08四月202383國家強制性推行“5G”管理規(guī)范和認證活動。GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GSP藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GAP植物與藥用動物良好的質(zhì)量控制第八十三頁，共258頁。08四月202384

新藥研究與開發(fā)

1）原創(chuàng)性新藥研究開發(fā)，創(chuàng)制新穎的化學結(jié)構(gòu)類型的新化學本體（NCEs）。

2）模仿性（me－too）新藥創(chuàng)制，即在不侵犯別人知識產(chǎn)權(quán)的情況下，對新出現(xiàn)的、很成功的突破性新藥進行較大的化學結(jié)構(gòu)改造，尋求作用機理相同或相似，并具有某些優(yōu)點的新化合物。

3）已知藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾以及單一對映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)（延伸性研究開發(fā)）。

4）應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥物。

第八十四頁，共258頁。08四月2023855）現(xiàn)有藥物的藥劑學研究開發(fā)（應(yīng)用新輔料或制劑新技術(shù)，提高制劑質(zhì)量、研究開發(fā)新劑型、新的給藥系統(tǒng)和復(fù)方制劑等）。6)新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。第八十五頁，共258頁。08四月202386

國內(nèi)外新藥研究的發(fā)展和現(xiàn)狀1.國外化學制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢新藥研究開發(fā)競爭加劇

新藥層出不窮，品種更新加快；新藥創(chuàng)制的難度愈來愈大，管理部門對藥品的療效和安全性的要求越來越高，使得研究開發(fā)的投資劇增；制藥工業(yè)作為一個高技術(shù)行業(yè)，需要高知識含量。巨型企業(yè)增多。重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。

第八十六頁，共258頁。08四月2023872.我國新藥研究發(fā)展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制有特點，青蒿素（自主知識產(chǎn)權(quán)），難度大。中國新藥研究出路在哪里？“有所為，有所不為”方針加強中藥二次創(chuàng)新摒棄悲觀情緒，積極行動未來仍屬于中國第八十七頁，共258頁。08四月202388高投入、長周期的系統(tǒng)工程新藥研究開發(fā)醫(yī)藥是一種特殊商品,

使用者的安全和有效負責企業(yè)研究開發(fā)難度越來越大研究開發(fā)周期越來越長研究開發(fā)的投入逐年提高

第八十八頁，共258頁。08四月202389藥物研究開發(fā)的基本程序從活性物質(zhì)中確定侯選化合物藥效評價藥物安全性評價藥物代謝動力學評價藥物臨床評價上市后再評價第八十九頁，共258頁。08四月202390新藥研究開發(fā)的代價美國新藥研究開發(fā)費用在所有產(chǎn)業(yè)部門中是最高的

表1.不同產(chǎn)業(yè)部門研究開發(fā)費用的比較（1）

產(chǎn)業(yè)研究開發(fā)費用占銷售額比例（%）新藥19.4藥物制劑11.2辦公設(shè)備8.1通訊業(yè)5.0

第九十頁，共258頁。08四月202391表1.不同產(chǎn)業(yè)部門研究開發(fā)費用的比較（2）產(chǎn)業(yè)研究開發(fā)費用占銷售額比例（%）電器業(yè)4.9汽車業(yè)4.2合成紡織業(yè)3.8航天業(yè)3.7造紙業(yè)0.8金屬礦產(chǎn)業(yè)0.7第九十一頁，共258頁。08四月202392成功一個新藥花費4億美元計算,各學科(期)所用費用

表3.開發(fā)一個新藥的投入學科(期)比例(%)費用(萬美元)

合成/提取11.04400

生物/藥理16.06400

毒性/安全性6.02400

制劑9.63840

臨床I-Ⅲ期29.911960

臨床Ⅳ期4.61840

第九十二頁，共258頁。08四月202393各學科(期)所用費用

學科(期)比例(%)費用(萬美元)

工藝開發(fā)9.63840

申報IND/NDA3.81520

生物利用度2.61040

其它開支6.82720第九十三頁，共258頁。08四月202394低成功率

一般篩選5000-10000個化合物時間12-16年經(jīng)費4億美元結(jié)果一個新藥上市第九十四頁，共258頁。08四月202395表2.各階段研究開發(fā)的時間和成功率研究開發(fā)階段時間(年)試驗化合物數(shù)(個)

研究發(fā)現(xiàn)2-105000-10000

臨床前研究3-4250Ⅰ期臨床研究1-2Ⅱ期臨床研究2-35Ⅲ期臨床研究3-4FDA評價申報上市2-31

第九十五頁，共258頁。08四月202396新藥發(fā)現(xiàn)與研究開發(fā)（D-R&D）的關(guān)系

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)研究開發(fā)投資臨床前評價利潤臨床評價商業(yè)化申請注冊用于病人第九十六頁，共258頁。08四月202397多學科合作的系統(tǒng)工程

一個機構(gòu)、少數(shù)幾個人研究開發(fā)的時代一去不復(fù)返獲得一個具有生物活性特點的化合物——

研究開發(fā)組織者在生物醫(yī)學領(lǐng)域進行藥物評價研究——

■藥理學■毒理學■病理學■獸醫(yī)學■遺傳學■生物化學■藥物代謝與藥物動力學在藥物學領(lǐng)域進行藥物研究——■藥物化學■藥物制劑學■藥物分析■制藥工藝學在藥物臨床研究進行藥物評價研究——

■臨床藥理學■臨床醫(yī)學■臨床檢驗學■生物統(tǒng)計學■上市后臨床再評價第九十七頁，共258頁。08四月202398

有效研究開發(fā)的關(guān)鍵——

規(guī)范化評價研究ICH國際協(xié)調(diào)會議

GMP生產(chǎn)管理規(guī)范

GLP藥物安全性評價管理規(guī)范

GCP藥物臨床研究管理規(guī)范第九十八頁，共258頁。08四月202399二藥物評價的發(fā)展

DrugEvaluationDevelopment古代和近代的藥物評價20世紀上半葉的藥物評價20世紀60-80年代的藥物評價20世紀90年代的藥物評價我國的藥物評價工作第九十九頁，共258頁。08四月2023100古代和近代的藥物評價原始社會以來勞動人民本能地與疾病斗爭--產(chǎn)生藥物以身試藥---神農(nóng)嘗百草，一日遇七十毒古希臘以人嘗試近代奎寧、嗎啡、606的發(fā)現(xiàn)開始應(yīng)用動物模型進行評價在過度到人第一百頁，共258頁。08四月202310120世紀上半葉的藥物評價20世紀20-50年代是世界醫(yī)藥發(fā)展高潮許多抗感染、心血管、精神病、腫瘤藥物問世大量動物病理或疾病模型出現(xiàn)藥物篩選、藥效、安全性評價安全事故發(fā)生50年代Stalinon有機錫中毒60年代Thalidomide致畸第一百零一頁，共258頁。08四月202310220世紀60-80年代的藥物評價Thalidomide事件刺激各國加強藥品管理1962年FDA第二次修訂藥品法，嚴格藥品申請管理，使新藥上市數(shù)目下降年份新藥數(shù)目/年年份新藥數(shù)目/年1941131962-6618.41942-4614.41967-71151947-5132.61972-76141952-5641.81957-6152.2第一百零二頁，共258頁。08四月202310320世紀60-80年代的藥物評價

新藥研究開發(fā)費用年年升高年代費用/個新藥，萬美圓

50100601000705000801-20000904-60000第一百零三頁，共258頁。08四月202310420世紀60-80年代的藥物評價臨床藥理學的興起電子計算機的應(yīng)用評價標準化、規(guī)范化、系列化、國際化WHO一系列規(guī)范的技術(shù)FDA的質(zhì)量管理規(guī)范：GLP第一百零四頁，共258頁。08四月202310520世紀90年代的藥物評價90年代各國新藥評價的標準化、規(guī)范化ICH,1991,1993,1995,1997,2000InternationalConferenceonHamoniaationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse三方六團體會議三方歐共體美國日本六團體歐盟（EC）歐洲制藥工業(yè)協(xié)會EFPIA

日本厚生?。↗HW）日本制藥工業(yè)協(xié)會JPMA

美國FDA美國藥物研究生產(chǎn)聯(lián)合會ARM第一百零五頁，共258頁。08四月202310620世紀90年代的藥物評價ICH的工作任務(wù)指導(dǎo)委員會專家委員會秘書處新藥注冊的技術(shù)對話統(tǒng)一技術(shù)要求達成共識節(jié)省原則----相互認可新技術(shù)要求的討論修改文件共享，世界公布，各國參考執(zhí)行第一百零六頁，共258頁。08四月2023107我國的藥物評價工作60年代新藥評價開始18年停頓1978國務(wù)院藥政管理條例1979國家醫(yī)藥局新藥管理辦法1980中國藥學會第一次新藥研討會1984藥品管理法1985新藥審評辦法1987新藥發(fā)展研討會1994GLPGCP2000藥品法修改第一百零七頁，共258頁。08四月2023108藥物評價的主要研究內(nèi)容臨床前藥理學研究○藥效試驗○一般藥理試驗○急性毒性試驗○長期毒性試驗○特殊毒性試驗○藥物代謝動力學試驗臨床藥理試驗I期臨床試驗○藥物耐受性實驗○藥物動力學實驗II期臨床試驗療效安全性III期臨床試驗療效IV期臨床上市后再評價第一百零八頁，共258頁。08四月2023109第三節(jié)新藥開發(fā)的一般要求

考慮到要使我國醫(yī)藥工業(yè)得到發(fā)展,一定要調(diào)整醫(yī)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，不斷開發(fā)新品種。針對目前創(chuàng)新少、仿制多的情況，向大家簡單介紹研制一個新藥從情報收集，臨床試驗、工藝研究，直至生產(chǎn)報批的全過程，使大家將來在實際工作中知道開發(fā)一個藥需作那些工作，整個工作按什么順序進行。第一百零九頁，共258頁。08四月2023110藥品是防病治病的重要物質(zhì)，其質(zhì)量的好壞，直接關(guān)系著人民身體的健康與生命的安危。隨著醫(yī)藥科學的發(fā)展，新藥的品種日益增多，但許多藥品，質(zhì)量不高療效不確，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。所以如何做好新藥的研究與評價工作，是提高藥品質(zhì)量，促進醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，節(jié)約資源，增加經(jīng)濟效益的一個極為重要的問題。

第一百一十頁，共258頁。08四月2023111新藥研究中面臨的主要問題是：

a.

情報工作落后，對情報資料的收集和分析整理注意不夠；

b.基礎(chǔ)研究薄弱，缺少臨床藥理基地，一般只考慮臨床療效，而對其有效成份及作用的機制，則很少探討，對藥品穩(wěn)定性，生物利用度和劑型的研究，也很不深入；

第一百一十一頁，共258頁。08四月2023112

c.臨床藥理缺乏嚴格的要求和明確的指標。臨床藥理學、藥代動力學的研究還剛剛開始；

d.臨床試驗缺少統(tǒng)一的驗證方案，缺乏對照、科學性不強。

e.另外，在新藥管理上，研制單位選題不審慎，不論證研究步驟，不熟悉審批要求、往往臨床前藥理尚未做好，就急于上臨床試驗，質(zhì)量標準尚未制定，就急于進行總結(jié)鑒定；課題重復(fù)，相互扯皮，精力“內(nèi)耗”。第一百一十二頁，共258頁。08四月2023113

通過本節(jié)學習我們將對上述存在的問題有一個大概全面的了解，并且掌握，作為一個藥物化學工作者，在進行一個新藥研究開發(fā)時，必須進行的或必須與有關(guān)方面協(xié)作進行的工作。第一百一十三頁，共258頁。08四月2023114一、藥品的必備條件與藥品命名藥品必須具備以下幾個條件：1．對身體的一定部位有一定的生理作用。2．副作用和毒性要盡可能的弱，并必須能進行有效的控制。3．有確定的物理化學性質(zhì)。

4．有實際應(yīng)用的價值。第一百一十四頁，共258頁。08四月2023115在藥理學中，一般用下面幾個量來表示上述的幾個條件：1．半數(shù)致死量LD50，半數(shù)有效量ED50。2．治療指數(shù)（=最小治療量/最大耐受量）。3．安全域（＝ED50/LD50）——治療指數(shù)的另一種形式；一般＜

0.2才有進一步研究價值。4．急性毒性和亞急性毒性。5．慢性毒性。6．致癌性、致畸性、致突變及藥物依賴性等。第一百一十五頁，共258頁。08四月2023116

隨著藥學和相關(guān)學科領(lǐng)域的發(fā)展，每年都要開發(fā)許多新藥，藥物的數(shù)量越來越多，藥物的名稱也越來越復(fù)雜，造成了使用上的混亂和困難，為了解決這一矛盾，要盡量采用國際非專有名稱（Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances,INN）。

現(xiàn)在藥物名稱一般有以下幾種：第一百一十六頁，共258頁。08四月2023117l.藥典名稱所謂藥典名稱就是藥典中收載的藥品名稱和其別名。我國藥典上化學合成藥品的名稱一般都是按國際非專有名稱音譯或意譯的。我國藥典每五年修訂，現(xiàn)為2015版。第一百一十七頁，共258頁。08四月20231182．國際非專有名稱（INN）這是WHO國際非專有命名委員會制定的藥品名稱，使用英文命名。這種命名具有以下一些特點。1）不暗示藥理作用和治療效果。2）對天然藥品多采用習慣名稱。

3）對化學合成藥品，以化學名稱為基礎(chǔ)，衍生出國際非專有名稱?；瘜W名稱復(fù)雜時從中取出3～5個音節(jié)進行組合命名；化學名稱較簡單的藥品，就使用其化學名稱；對類似藥品使用共同的詞尾；對放射性藥品，標出核的名稱及質(zhì)量數(shù)。第一百一十八頁，共258頁。08四月20231193．化學名稱和商品名稱化學名稱一般采用IUPAC規(guī)定的命名方法命名。商品名稱由各藥品生產(chǎn)廠家或公司任意命名。沒有一定的統(tǒng)一性，這種命名常暗示藥品的治療作用或選擇詞句好聽順口的名稱。第一百一十九頁，共258頁。08四月2023120

通用名：中國藥典委員會根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利藥品名稱編寫的“中國藥品通用名稱”。化學名：根據(jù)化學結(jié)構(gòu)式進行的命名，可參考國際純粹和應(yīng)用化學聯(lián)合會公布的有機化學命名法和中國化學會公布的有機化學命名原則。商品名：制藥企業(yè)為保護自己所開發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)而使用的名稱。第一百二十頁，共258頁。08四月2023121藥物可分為非專有名和商標名兩大類，學術(shù)性期刊上都用非專有名，但醫(yī)生處方往往用商標名為多。非專有名(Nonproprietaryname)或稱通用名稱(Geneticname)源自化學名。1953年世界衛(wèi)生組織WHO公布國際非專有藥名(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances)，簡稱INN的命名原則：(1)發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長(2)同屬一類藥理作用的相似藥物，適當表明其關(guān)系(3)應(yīng)避免可能給患者有關(guān)解剖學.生理學.病理學.治療學的暗示舉例如下:2－Chloro－10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazine取部分字母成為Chlorpromazine氯丙嗪，治療精神病第一百二十一頁，共258頁。08四月2023122第一百二十二頁，共258頁。08四月2023123藥理作用相似藥物Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁局部麻醉藥Cocaine可卡因Procaine普魯卡因Lidocaine利多卡因頭孢類抗生素Cefaclor頭孢克洛Cefradine頭孢拉定Ceftizoxime頭孢唑肟第一百二十三頁，共258頁。08四月2023124商標名稱各公司注冊商標的名稱，不能冒用非專有名稱