藥物設(shè)計生命科學基礎(chǔ)藥物與生物大分子靶點相互作用

一、藥物與生物靶點相互作用的化學本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物-受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學鍵的情況。第一頁，共58頁。1．共價鍵結(jié)合：

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。第二頁，共58頁。烷化劑（雙功能基）DNA鏈雙功能基烷化劑與DNA雙螺旋鏈的交叉連結(jié)作用示意圖-N-化表交叉連結(jié)……代表氫鍵現(xiàn)在普遍認為，它的作用機理是：烷化劑與DNA交叉連結(jié)或在DNA和蛋白質(zhì)之間交叉連結(jié)。核堿烷化后可導致DNA發(fā)生脫嘌呤作用，造成遺傳密碼錯誤，甚至可使DNA鏈斷裂。第三頁，共58頁。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。第四頁，共58頁。β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制β—內(nèi)酰胺類抗生素抑制細菌細胞壁粘肽合成酶（轉(zhuǎn)肽酶）——粘肽合成受阻——細菌細胞壁缺損——水分滲入胞漿——菌體膨脹破裂而死亡。第五頁，共58頁。抑制細菌細胞壁的合成

轉(zhuǎn)肽酶N-乙酰葡萄糖胺雙糖十肽粘肽(構(gòu)成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物細胞壁)-內(nèi)酰胺類

胞漿內(nèi)胞漿膜細胞膜外(-)第六頁，共58頁。2．非共價鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

第七頁，共58頁。2．非共價鍵的相互作用——離子鍵在生理PH條件下，存在于藥物中的多種官能團（例如羧基、磺酰胺基、氨基）呈電離狀態(tài)，因此它們會帶電荷。對于季銨鹽類藥物更是具有持久性的正電荷。另一方面，主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成的受體，由于蛋白質(zhì)由不同的氨基酸組成，一些氨基酸側(cè)鏈官能團，也會電離出帶正電或負電的基團。藥物與受體離子如果具有相反電荷，就會相互吸引生成離子鍵。離子鍵相當牢固。第八頁，共58頁。帶有電荷的蛋白多肽鏈…第九頁，共58頁。藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成過程中的第一個結(jié)合點。其他尚有多種非共價鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。第十頁，共58頁。2．非共價鍵的相互作用——電荷轉(zhuǎn)移復合物

殺菌劑百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－苯二甲腈）與受體分子中酪氨酸殘基的芳香環(huán)相互作用生成電荷轉(zhuǎn)移復合物，兩個相互作用的芳香環(huán)呈平行狀。第十一頁，共58頁。2．非共價鍵的相互作用——疏水性相互作用第十二頁，共58頁。酰胺類局部麻醉藥辛可卡因(Cinchocaine)與受體可能發(fā)生鍵合的各種情況第十三頁，共58頁。受體大多是蛋白質(zhì)。若一個藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復合物。

第十四頁，共58頁。藥物與生物靶點相互作用的化學本質(zhì)共價鍵非共價鍵第十五頁，共58頁。二、藥物與生物靶點相互作用的適配關(guān)系第十六頁，共58頁。（一）藥物與靶點的互補性

鎖鑰學說(lockandkeyhypothesis)最早解釋藥物與受體作用的學說是EmilFisher在19世紀提出的著名的鎖鑰學說。該學說認為，機體內(nèi)受體或酶等生物大分子猶如要開啟的鎖，藥物或其配體作為鑰匙應(yīng)精確的與鎖匹配，才能將鎖開啟，即產(chǎn)生藥理效應(yīng)。第十七頁，共58頁。鎖鑰學說第十八頁，共58頁。鎖鑰學說：認為整個酶分子的天然構(gòu)象是具有剛性結(jié)構(gòu)的，酶表面具有特定的形狀。酶與底物的結(jié)合如同一把鑰匙對一把鎖一樣第十九頁，共58頁。鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮第二十頁，共58頁。Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。第二十一頁，共58頁。三點結(jié)合的受體圖象平坦的結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)

陰離子部位

方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方第二十二頁，共58頁。

Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964第二十三頁，共58頁。原子距離對藥物－受體互補的影響實例藥物作用的受體多為蛋白質(zhì)生物大分子上的某一個部位，而蛋白質(zhì)都是由氨基酸通過肽鍵鏈接而成的，肽鍵之間具有很規(guī)則的空間排列：一個是多肽鏈α螺旋的兩個連續(xù)的螺圈間距為0.538nm，另一個是當?shù)鞍踪|(zhì)多肽鏈伸展到最長時，相鄰兩個肽鍵間距約為0.361nm，如圖所示。第二十四頁，共58頁。有趣的是，許多藥物分子中兩個特定官能團之間的距離也恰好與這兩個距離很相近，或為其倍數(shù)。如局部麻醉藥普魯卡因，擬膽堿藥乙酰膽堿，解痙藥解痙素和抗組胺藥苯海拉明等的酯鍵或醚鍵氧原子與氨基氮原子之間的距離均為0.55nm，接近于0.538nm。肌肉松弛藥十烴季銨的兩個氮原子之間的距離為1.45nm，是兩個肽鍵距離0.361nm的四倍。以上各類藥物分子間特定的原子間距離，使其電子密度分布適合于受體蛋白部分，形成藥物受體復合物而產(chǎn)生藥效。第二十五頁，共58頁。（二）影響藥物與靶點契合的立體化學因素由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)對藥物活性有較大的影響。第二十六頁，共58頁。幾何異構(gòu)對藥物活性的影響幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體理化性質(zhì)不同，各基團之間距離不同，因而它們與受體相互作用以及在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運均有差異。如果一個順式異構(gòu)體與受體的主體結(jié)構(gòu)相適應(yīng)，那么反式異構(gòu)體便不能很好的與受體結(jié)合。反之亦然。因此，幾何異構(gòu)體之間的生理活性有所不同。第二十七頁，共58頁。雌激素的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)兩個含氧官能團及氧原子間的距離對生理作用是必須的，而甾體母核對雌激素并非必需結(jié)構(gòu)。

如順、反式已烯雌酚的例子第二十八頁，共58頁。精神病治療藥氯普噻噸(Z)-Chlorprothixene：Z－型異構(gòu)體作用比E－型異構(gòu)體強5－10倍。第二十九頁，共58頁。光學異構(gòu)對藥物活性的影響光學異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍。第三十頁，共58頁。藥物中光學異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結(jié)合，如圖中D-（-）腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點結(jié)合。第三十一頁，共58頁。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動劑。

第三十二頁，共58頁。如(-)-依托唑啉（Etozoline）具有利尿作用，而(+)-依托唑啉則有抗利尿作用。第三十三頁，共58頁。鎖鑰學說的局限性鎖鑰學說直到20世紀50年代，一直用來闡述藥物的作用。鎖鑰學說視受體和藥物分子為剛性結(jié)構(gòu)，能夠很好的解釋藥物與受體結(jié)合前后三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化較小的過程，但結(jié)合前后構(gòu)象變化較大時，則難以解釋。第三十四頁，共58頁。三、藥物與靶點相互作用的基本理論占領(lǐng)學說（Occupationtheory）誘導契合學說（Inducedfittheory）變構(gòu)學說（Alloserictheory）速率學說（Ratetheory）大分子微擾學說（Macromolecularperturbationtheory）二態(tài)模型的占領(lǐng)－活化學說(Occupation-activationtheoryoftwo-statemodel)第三十五頁，共58頁。占領(lǐng)學說（Occupationtheory）藥物分子與受體結(jié)合的一般表達式如下：其中D代表藥物，R為受體，DR為藥物受體復合物，E為效應(yīng)，K為反應(yīng)速率常數(shù)。藥物和受體的結(jié)合反應(yīng)由它們之間的親和力(affinity)所決定。由下式可見，藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的復合物仍可解離。第三十六頁，共58頁。占領(lǐng)學說分別由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，該學說認為：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。第三十七頁，共58頁。當50%受體被占領(lǐng)時，所產(chǎn)生的效應(yīng)就是最大效應(yīng)的一半。但實際上，作用于同一受體的藥物其最大效應(yīng)并不都相等。第三十八頁，共58頁。1954年Ariens修正了占領(lǐng)學說，他把決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)的大小稱為內(nèi)在活性(intrinsicactivity,α)。藥物與受體結(jié)合不僅需要有親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。第三十九頁，共58頁。激動劑(agonist)：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性的不同，激動劑又分為完全激動劑(有較強的親和力和較強的內(nèi)在活性，α=1)和部分激動劑(partialagonist，有較強的親和力，但內(nèi)在活性不強，α<1)。第四十頁，共58頁。完全激動劑（如嗎啡）可產(chǎn)生較強的效應(yīng)，而部分激動劑（如噴他佐辛）只引起較弱的效應(yīng)，有時還可以對抗激動劑的部分效應(yīng)，即表現(xiàn)部分阻斷活性.第四十一頁，共58頁。拮抗劑(antagonist)：為只有較強的親和力，無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。如納洛酮、普萘洛爾等。若以拮抗作用為主，同時還兼具內(nèi)在活性并表現(xiàn)一定的激動受體的效應(yīng)，則為部分拮抗劑，如氧烯洛爾。第四十二頁，共58頁。占領(lǐng)學說的缺陷占領(lǐng)學說不能滿意的從根本上解釋為什么作用于同一受體的兩種藥物一個表現(xiàn)為激動劑，而另一個則為拮抗劑，仍不能在分子水平上或是在化學結(jié)構(gòu)上解釋它們的根本不同之處。第四十三頁，共58頁。誘導契合學說（Inducedfittheory）1958年，提出。學說內(nèi)容：酶的活性中心具有一定的柔性，當?shù)孜锱c酶相遇時，可誘導酶活性中心的構(gòu)象發(fā)生相應(yīng)的改變，使活性中心上有關(guān)基團達到正確的排列和定向，因而使酶和底物契合而結(jié)合成中間絡(luò)合物，并引起底物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束當?shù)孜飶拿干厦撀湎聛砗螅傅幕钚灾行挠只謴土嗽瓉淼臉?gòu)象。第四十四頁，共58頁。

誘導契合學說第四十五頁，共58頁。當?shù)孜锱c酶接近時，底物分子可以誘導酶活性中心構(gòu)象發(fā)生改變，使之成為能與底物分子密切結(jié)合的構(gòu)象。1.酶的活性中心結(jié)構(gòu)具有一定柔性；2.底物可誘導酶的構(gòu)象發(fā)生一定的改變；3.活性中心各個基團轉(zhuǎn)入有效作用位置；4.酶與底物結(jié)合形成中間產(chǎn)物并催化；5.酶與產(chǎn)物分離，恢復原來構(gòu)象。6.酶的作用專一性不僅取決于酶和底物的結(jié)合，也取決于酶的催化基團有正確的取位。誘導契合學說比較好地解釋了酶的高度專一性和高效率。第四十六頁，共58頁。該學說認為酶表面并沒有一種與底物互補的固定形狀，而只是由于底物的誘導才形成了互補形狀.第四十七頁，共58頁。誘導契合學說解釋激動劑與拮抗劑如果某一藥物分子的誘導使受體構(gòu)象發(fā)生變化而使藥物－受體復合物的結(jié)合不太強，因而較容易解離，該藥物就是激動劑。激動劑與受體誘導契合后，受體構(gòu)象變化從而引起生物活性。如果復合作用的結(jié)果并不導致構(gòu)象變化，并且結(jié)合較穩(wěn)定，該藥物就是拮抗劑。拮抗劑雖與受體結(jié)合，但不能誘導同樣的構(gòu)象變化。第四十八頁，共58頁。變構(gòu)學說（Alloserictheory）Karlin等提出的藥物受體作用的變構(gòu)學說認為，無論有無藥物存在，受體本身就有兩種構(gòu)象狀態(tài)：一種是激活型構(gòu)象R，另一種是靜息型構(gòu)象T，它們和藥物結(jié)合部位大體相似，但微觀解離常數(shù)不一樣。第四十九頁，共58頁。變構(gòu)學說（Alloserictheory）D代表藥物，KDR是DR的微觀解離常數(shù)，KDT是DT的微觀解離常數(shù)，L是沒有藥物存在時R與T之間的平衡常數(shù)。第五十頁，共58頁。變構(gòu)學說（Alloserictheory）當D為激動劑時，和R親和力大，KDR較小，促使更多T轉(zhuǎn)化為R；相反，當D為拮抗劑時，和T親和力大，KDT較小，促使更多的R轉(zhuǎn)化為T。藥物的效應(yīng)和R在整個受體數(shù)目中所占的比例呈正比。激動劑和拮抗劑可作用于受體上相同的結(jié)合部位，產(chǎn)生競爭性拮抗。也可作用于受體的不同結(jié)合部位，通過變構(gòu)作用相互消長。第五十一頁，共58頁。1961年由Paton提出，速率學說認為，藥物作用并不取決于被占領(lǐng)受體的數(shù)量，而取決于單位時間內(nèi)藥物與受體接觸的總次數(shù)。并認為，一個激動劑與受體結(jié)合后能很快分解，使受體恢復自由，然后又和藥物分子形成新的結(jié)合，每一次結(jié)合就為藥理效應(yīng)構(gòu)成一個刺激量子，因而，藥理效應(yīng)的強弱與形成這種結(jié)合物的結(jié)合速率及解離速率成正比。結(jié)合速率及解離速率均快的藥物為激動劑，在單位時間內(nèi)可產(chǎn)生若干脈沖，觸發(fā)受體發(fā)生構(gòu)象改變。結(jié)合速率快而解離速率慢的則為拮抗劑，它們與受體結(jié)合較牢固，脫離受體比較困難。至于部分激動劑的解離速率與結(jié)合速率則介于二者之間。速率學說(Ratetheory)

第五十二頁，共58頁。對速率學說(Ratetheory)的解讀最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合的速率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比，而與其占有的多少無關(guān)。效應(yīng)的產(chǎn)生是一個新藥分子和受點相碰時產(chǎn)生一定量的刺激，并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果。第