腫瘤CIT診療中國專家共識-羅飛

CIT的基本概念腫瘤化療所致血小板減少癥（ChemotherapyInducedThrombocytopeniaCIT）：化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞分裂、分化和增殖，導(dǎo)致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100×109/L。通常發(fā)生于化療后3-14天。第一頁，共39頁。內(nèi)容目錄CIT概況CIT共識解讀CIT診斷治療第二頁，共39頁。國外的對于CIT發(fā)生情況的調(diào)研一項47,159例美國癌癥門診患者（2000-2007年）的流行病學(xué)調(diào)查乳腺癌（19.5％），非小細(xì)胞肺癌（14.9％），腸癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和頭頸部癌（2.5％）包括鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案共統(tǒng)計75,243個化療周期Clinical

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2009第三頁，共39頁。各種化療方案均可導(dǎo)致CIT結(jié)果顯示，各種化療方案均可導(dǎo)致CIT，其中含吉西他濱及鉑類為主的化療方案更容易發(fā)生CIT，且容易發(fā)生3、4°CITClinical

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2009第四頁，共39頁。不同瘤種均可發(fā)生CIT按瘤種分類顯示CIT總體發(fā)生率22.36%，NSCLC及血液腫瘤、卵巢癌更容易出現(xiàn)CIT且更容易出現(xiàn)3、4°CIT。Clinical

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2009第五頁，共39頁。Bassam等調(diào)研320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加。CIT發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加顯著上升Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.第六頁，共39頁。CIT常常導(dǎo)致各種臨床問題A,Hitron,etal.JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.英國學(xué)者AnnaHitron對278個CIT周期進(jìn)行分析，其中有40個周期（14.3%）出現(xiàn)了與臨床相關(guān)的事件。CIT常導(dǎo)致化療減量、延期、甚至終止，影響化療按時足量進(jìn)行，從而影響療效；第七頁，共39頁。CIT是抗腫瘤治療中的常見風(fēng)險之一，不僅增加了患者的醫(yī)療費用，也降低其生活質(zhì)量。CIT常常導(dǎo)致各種臨床問題第八頁，共39頁。CIT診療中國專家共識第九頁，共39頁。中國專家共識的制定CSCO委員會聯(lián)合腫瘤科、血液科及藥學(xué)相關(guān)專家于2012年3月首次提出，制定中國CIT共識，經(jīng)多次修改，于2014年11月發(fā)表于《中華腫瘤雜志》，正式形成“腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識

“

目的是為了提高CIT臨床診療水平，促進(jìn)血小板生長因子的合理用藥。第十頁，共39頁。共識一：CIT的診斷與評估PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度×109/L)Ⅲ度×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學(xué)檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專家共識2根據(jù)病因進(jìn)行治療第十一頁，共39頁。共識二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。第十二頁，共39頁。共識三：CIT的二級預(yù)防化療結(jié)束后6-24小時內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風(fēng)險因素是否PLT<75x109/L時開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風(fēng)險因素①既往有出血史②化療前血小板計數(shù)<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療④骨髓浸潤所造成的血小板減少⑤體能評分≥2⑥既往接受過放療，如骨盆、胸骨等注：1、二級預(yù)防用藥是針對于前一周期化療后發(fā)生過嚴(yán)重血小板降低或有出血風(fēng)險高的患者，為預(yù)防下一個化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少或出血，而預(yù)防應(yīng)用血小板生長因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。2、對于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時機需要進(jìn)一步探討和嘗試。對于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50×109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。第十三頁，共39頁。CIT的診斷與治療第十四頁，共39頁。血小板是骨髓中巨核細(xì)胞裂解，胞質(zhì)脫落下來，經(jīng)過血竇進(jìn)入血液循環(huán)的小塊從原始巨核細(xì)胞到釋放入血約需8~10天，巨核細(xì)胞產(chǎn)板率：6000+/個；血小板壽命約7-14天；血小板受血液中的血小板生成素（TPO）的調(diào)節(jié)，TPO是巨核細(xì)胞系的特異性細(xì)胞因子。主要來源于肝細(xì)胞。其次少量來源于腎、脾、肌肉、腦細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞TPO還能作用于造血干細(xì)胞(HSC)，使HSC處于靜止期，從而避免HSC耗竭。血小板&TPO的生成第十五頁，共39頁。IL-11主要刺激誘導(dǎo)幼稚巨核細(xì)胞的成熟分化第十六頁，共39頁。巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵因素ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138原因化療藥抑制骨髓造血干細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞的增殖。過程引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸變甚至過度凋亡。結(jié)果巨核細(xì)胞的畸變、過度凋亡并減少，導(dǎo)致體內(nèi)血小板減少。第十七頁，共39頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板計數(shù)<100×109/L。發(fā)病前有確切應(yīng)用某種能引起血小板減少的化療藥物。停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計數(shù)恢復(fù)正常。排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因（非化療藥物）。伴或不伴出血傾向。重新使用該化療藥后再次出現(xiàn)血小板減少癥。CIT診斷標(biāo)準(zhǔn)與分級依據(jù)2009NCI-CTCAE4.0:1級：75,000-100,000/mm32級：50,000-75,000/mm33級：25,000-50,000/mm34級：<25,000/mm35級：死亡第十八頁，共39頁。治療方法：輸注血小板血小板生長因子重組人白細(xì)胞介素11重組人促血小板生成素（rhTPO）TPO類似物（國內(nèi)未上市）CIT防治治療目的：

避免血小板計數(shù)最低值小于50,000/μL避免血小板輸注避免出血事件避免化療劑量減少避免化療延遲

第十九頁，共39頁。優(yōu)點快速有效的增加血小板。減少出血發(fā)病率。降低大出血死亡率。缺點增加血源性感染風(fēng)險：艾滋、丙肝。反復(fù)輸注易致無效輸注。有輸注后免疫反應(yīng)風(fēng)險。輸注血小板CIT預(yù)防性輸注血小板閾值:2001年ASCO和中國衛(wèi)生部內(nèi)科輸血指南：

PLT<10x109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國衛(wèi)生部..中國臨床醫(yī)生.2001,29(3):29-30王芳..內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112第二十頁，共39頁。輸注血小板美國血液銀行協(xié)會（AABB）發(fā)布輸注血小板的臨床實踐指南：冰凍紅細(xì)胞可存放6周，冰凍血漿可保存1年。袋裝血小板“僅能保存5天，同時需要進(jìn)行感染性疾病的檢測，因而實際保存時間僅為3天左右。鑒于血小板壽命極短，對于醫(yī)院而言，維持足夠患者使用的血小板庫存非常困難，因此輸注血小板不僅費用高昂，而且伴有病毒、細(xì)菌污染的風(fēng)險。PlateletTransfusion:AClinicalPracticeGuidelineFromtheAABB，AnnInternMed，2014第二十一頁，共39頁。重組人白細(xì)胞介素11rhIL-11在大腸桿菌中通過基因重組方法產(chǎn)生的一種促血小板生長因子；可刺激巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞的成熟分化；可減少重度血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時間；25-50ug/kg，皮下注射，每天一次。馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950方靜,等。實用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲大同,等.中國實驗血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283第二十二頁，共39頁。重組人白介素-11說明書第二十三頁，共39頁。應(yīng)用時注意患者的心臟功能重組人白介素-11說明書第二十四頁，共39頁。心動過速血管擴張心悸暈厥心房撲動/顫動NEUMEGA?說明書國外白介素-11說明書警示心臟副作用第二十五頁，共39頁。重組人白介素-11副作用：鈉水潴留、心律失常等；美國腫瘤護(hù)理學(xué)會指南（ONS）重點提示：既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，謹(jǐn)慎使用rhIL-11；蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起的CIT，既往有心臟疾患者應(yīng)慎用rhIL-11馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950方靜,等。實用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲大同,等.中國實驗血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283第二十六頁，共39頁。重組人血小板生成素(rhTPO)為血小板生成的特異性調(diào)控因子。調(diào)控血小板生成各階段，在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞系的增殖分化。于2005年全球首家上市，特異性升高血小板、減輕CIT和減少輸血。在化療環(huán)境下對巨核細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示提前應(yīng)用rhTPO可以減少CIT的發(fā)生，從而提高化療療效。推薦劑量300U/kg（相當(dāng)于1.0ug/kg），皮下注射，每天一次。迄今未發(fā)現(xiàn)rhTPO有中和性抗體。Vadhan-Raj.SeminarsinHematology.2009,46(2):s26-s32李自健，軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院研究生學(xué)位論文，2010.Vadhan-Raj,etal.AnnalsofInternalMedicine.1997.126(9):673-681趙永強中華醫(yī)學(xué)雜志,2001,81(4):1508-1511徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399第二十七頁，共39頁。rhTPO說明書第二十八頁，共39頁。鐘輝,閆曉紅,張斌等.癌癥進(jìn)展,2016.14(10)：1010-1012..提前應(yīng)用rhTPO和rhIL-11對CIT都有積極預(yù)防作用，但rhTPO療效優(yōu)于rhIL-11，化療延遲發(fā)生率較低。納入吉西他濱化療方案治療出現(xiàn)II級及以上血小板減少癥患者74例。采用預(yù)防性皮下注射TPO15000U/d(37例)和IL-113mg/d(37例)，

在化療d3、d5、d7、d9給藥，比較兩組血小板變化情況。重組人血小板生成素(rhTPO)第二十九頁，共39頁。重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的Meta分析

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王妍劉天舒重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229第三十頁，共39頁。材料及方法研究設(shè)計：檢索國內(nèi)1977.7-2012.7已發(fā)表的所有平行對照試驗,比較重組人血小板生成素及重組人白細(xì)胞介素11兩種治療方法安全性和療效研究對象：惡性腫瘤患者，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT），７篇文獻(xiàn)列入第三十一頁，共39頁。rhTPOvs.rhIL-11（治療后血小板最低值）與rhIL-11相比，rhTP0可改善化療后血小板最低值(p=0.04)統(tǒng)計各試驗rhTPO和rhIL-11組治療后血小板最低值Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229第三十二頁，共39頁。rhTPOvs.rhIL-11（治療后血小板最高值）與rhIL-11相比，rhTPO顯著升高血小板最高值(p<0.00004)統(tǒng)計各試驗rhTPO和rhIL-11組治療后血小板最高值Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229第三十三頁，共39頁。rhTPOvs.rhIL-11（血小板≤50×109/L的持續(xù)時間）與rhIL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板≤50×109／L的持續(xù)時間(p<0.00001)化療后血小板≤50×109／L的持續(xù)時間Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229第三十四頁，共39頁。rhTPOvs.rhIL-11（血小板輸注比