抗菌藥物PKPD綜合參數(shù)及臨床應(yīng)用的實(shí)際意義

抗菌藥物PKPD綜合參數(shù)及臨床應(yīng)用的實(shí)際意義第1頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

內(nèi)容簡(jiǎn)介一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義2第2頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時(shí)盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。3第3頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥PK/PD理論的產(chǎn)生背景

近十多年來(lái)，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)許多抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗(yàn)的分界點(diǎn)來(lái)判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果，常常與藥代動(dòng)力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符。這一發(fā)現(xiàn)引起了實(shí)驗(yàn)和臨床抗感染專家的重視，希望能在藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)模型的基礎(chǔ)上，將臨床轉(zhuǎn)歸，致病菌是否清除以及藥敏試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合起來(lái)，以建立一個(gè)全新的方法來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。于是一個(gè)全新的抗菌藥PK／PD理論呈現(xiàn)在我們的面前。第4頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五●藥動(dòng)學(xué)定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用即藥物體內(nèi)過(guò)程，A.D.M.E。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。●藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：通過(guò)血藥濃度-時(shí)間曲線可計(jì)算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測(cè)定，個(gè)體與群體藥代動(dòng)力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料。一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)5第5頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ADME

吸收

分布

清除

代謝藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程多數(shù)藥物經(jīng)腎排泄，因此受腎功能的影響與其它競(jìng)爭(zhēng)腎清除通路的藥物發(fā)生相互作用分布是進(jìn)入血循環(huán)的藥物離開(kāi)血液進(jìn)入組織的過(guò)程藥物化學(xué)轉(zhuǎn)化成其他形式化合物主,要在肝臟進(jìn)行結(jié)果：失活、活化或產(chǎn)生新的毒性ADEM第6頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。7第7頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺(tái))●藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?！窨股氐乃幮W(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等。8第8頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MICmg/L：最低抑菌濃度

抗菌藥物對(duì)病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見(jiàn)生長(zhǎng)的藥物最低濃度。

AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MIC、T>MICAUC/MIC(AUIC)------指在血藥濃度時(shí)間曲線圖中MIC以上的AUC部分。Cmax/MIC------抗菌藥物血藥峰濃度(Cmax)與最低抑菌濃度(MIC)的比值。T>MIC------表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間。PK/PD結(jié)合模型能描述和預(yù)測(cè)一定劑量方案下藥物的效應(yīng)時(shí)間過(guò)程，科學(xué)的揭示藥物劑量、相應(yīng)時(shí)間與機(jī)體的效應(yīng)關(guān)系第9頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第10頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一。11第11頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學(xué)（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細(xì)菌培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點(diǎn)：藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來(lái)確定。12第12頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關(guān)原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎(chǔ)疾病藥物原因不適當(dāng)給藥途徑給藥劑量不當(dāng)選擇藥物不當(dāng)藥物失活微生物相關(guān)的原因病原確立錯(cuò)誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足最主要原因13第13頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物合理使用基于以下三個(gè)方面應(yīng)用指征品種選擇方案制定是感染嗎？感染性疾?。?0%腫瘤：約20%風(fēng)濕：約10%其他：30%經(jīng)驗(yàn)？針對(duì)？多數(shù)情況無(wú)細(xì)菌學(xué)證據(jù)；細(xì)菌學(xué)證據(jù)是否可信？PK/PD；生理狀態(tài)；單藥還是聯(lián)合；靜脈還是口服；療程長(zhǎng)短；第14頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌學(xué)證據(jù)是否可信？標(biāo)本：痰液、血液咳痰標(biāo)本：目前臨床上最不認(rèn)可的細(xì)菌檢驗(yàn)報(bào)告；苛養(yǎng)菌檢出率極低（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌）；結(jié)果重復(fù)性差、出報(bào)告時(shí)間長(zhǎng)；污染菌？定植菌？致病菌？血液標(biāo)本：一份標(biāo)本2瓶，每瓶10ml，共20ml。要求采兩份血，即一次培養(yǎng)需要血液40ml。細(xì)菌學(xué)報(bào)告的判讀非常重要第15頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五指征治療性用藥起點(diǎn)：感染標(biāo)志臨床癥狀、體征WBC、血沉、降鈣素原（PCT）、CRP......影像學(xué)：X光、CT、B超盡可能在抗菌治療開(kāi)始前留取標(biāo)本第16頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、達(dá)托霉素、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2，AUC/MIC濃度依賴性第17頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等18第18頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

SBA或FBA指給藥后在18~24h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins19第19頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五SBA臨床意義比藥敏實(shí)驗(yàn)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的測(cè)定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果；可以反映藥物在患者血清中的真實(shí)殺菌水平可用健康受試者的SBA來(lái)評(píng)價(jià)新藥及聯(lián)合用藥的療效；有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理；20第20頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對(duì)G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過(guò)高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會(huì)帶來(lái)毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8621第21頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。22第22頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類2、時(shí)間依賴性抗生素23第23頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五時(shí)間依賴性抗菌藥物評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC時(shí)間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示，

%T>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%T>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意24第24頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%25第25頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21726第26頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短27第27頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MIC對(duì)抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低28第28頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3、時(shí)間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽(yáng)菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)29第29頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴性（短PAE）T>MIC％青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC/MIC四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B第30頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四.PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義31第31頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥32第32頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥33第33頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。34第34頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。評(píng)價(jià)氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~30。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時(shí)間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。35第35頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)36第36頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無(wú)交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(guān)(CiproAUIC16)（對(duì)肺炎鏈球菌）

為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60—12037第37頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用。不同濃度的頭孢曲松對(duì)肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

3、β-內(nèi)酰胺類抗生素38第38頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上。39第39頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

T1/2為1~2小時(shí)的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素40第40頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五青霉素中介肺炎鏈球菌(PISP),

青霉素敏感的肺炎鏈球菌(PSSP)

耐青霉素肺炎鏈球菌肺炎(PISP、PRSP)PISP：大劑量青霉素仍然有效。1200萬(wàn)u～2400萬(wàn)u/日，分次給藥。其血濃度可顯著超過(guò)細(xì)菌MIC。PRSP：仍可用大劑量青霉素，無(wú)效改用頭孢曲松；再無(wú)效，頭孢曲松聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療。第41頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，但有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。T>MIC、T1/2?和PAE是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2?較長(zhǎng)，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?

為24h，組織T1/2?可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。42第42頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五特殊情況碳青霉烯類：①抗菌譜最廣，抗菌作用最強(qiáng)；②對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌（伯克霍爾德）作用差單環(huán)酰胺類：對(duì)G-菌包括綠膿有強(qiáng)效，對(duì)G+菌、厭氧菌無(wú)效。主要品種：氨曲南（君刻單）肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林、嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)亞胺培南，天然耐藥.第43頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五合理、科學(xué)使用抗生素時(shí)間依賴性抗生素

關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間濃度依賴性抗生素

關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少44第44頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五給藥方案設(shè)計(jì)

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則

45第45頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五合適的抗生素對(duì)臨床微生物學(xué)的了解G-球菌G+球菌G+桿菌G-桿菌抗酸桿菌臨床常見(jiàn)致病菌分類葡萄球菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌常見(jiàn)致病菌淋球菌、腦膜炎球菌、卡他球菌炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、白喉棒狀桿菌大腸埃希菌、傷寒桿菌、腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌第46頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五針對(duì)性治療依據(jù)病原體培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗菌藥物藥敏試驗(yàn)與臨床療效之間的一致率是70%～80%考慮局部濃度問(wèn)題左氧氟沙星第47頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五經(jīng)驗(yàn)性治療（疾病常見(jiàn)致病菌、菌種、部位定植菌）常見(jiàn)致病菌：選擇覆蓋可能致病菌的抗菌藥物社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體皮膚軟組織感染常見(jiàn)致病菌為金葡菌泌尿系感染常見(jiàn)致病菌為大腸埃希菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌闌尾炎、膽囊炎以大腸埃希菌感染為主第48頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五菌種葡萄球菌：1代頭孢、克林霉素、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺厭氧菌—甲硝唑、替硝唑、碳青霉烯、克林霉素大腸埃希菌：3代頭孢、氟喹諾酮嗜麥芽窄食單胞菌—首選SMZco鮑曼不動(dòng)桿菌—頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯、氨芐西林-舒巴坦部位泌尿道：氟喹諾酮類皮膚：1代頭孢、克林霉素第49頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五合適的療程骨髓炎：4～6W；尿路感染：7～14d；下呼吸道感染：7～14d；胃腸感染：3～5d；自發(fā)性腹膜炎：5～10d終止療程體溫正常，癥狀消退后72～96h敏感指標(biāo)：WBC、PCT、中性百分比影像學(xué)通常延遲表現(xiàn)第50頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五盡可能好的療效------覆蓋致病菌銅綠假單胞菌碳青霉烯、頭孢哌酮、氨曲南、頭孢他啶、哌拉西林、頭孢匹胺頭孢他啶腦脊液內(nèi)藥物濃度可達(dá)同期血濃度的17%～30%頭孢哌酮膽汁濃度高哌拉西林他唑巴坦抗厭氧菌活性好氨曲南為單環(huán)β內(nèi)酰胺，與其他藥物不交叉過(guò)敏碳青霉烯在重癥混合感染治療的地位不可撼動(dòng)如何優(yōu)選：碳青霉烯＞頭孢他啶、頭孢匹胺＞頭孢哌酮=氨曲南=哌拉西林第51頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五盡可能好的療效------良好的組織濃度MRSA：萬(wàn)古霉素VS利奈唑胺血流感染：萬(wàn)古霉素＞利奈唑胺肺部感染：權(quán)衡利弊（經(jīng)濟(jì)性、腎功能、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)）皮膚軟組織感染：利奈唑胺＞萬(wàn)古霉素什么部位的感染？第52頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五盡可能好的療效------降低風(fēng)險(xiǎn)（如何規(guī)避）氟喹諾酮：禁用于妊娠期、Age＜18、不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄓ绕浒d癇）患者特殊患者：重癥肌無(wú)力病人避免選擇：氨基糖普類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類藥物代謝性相互作用（大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、抗真菌藥、甲硝唑）+（延長(zhǎng)QT間期或致心律失常的藥物如一些抗抑郁藥、抗組胺藥）發(fā)生院內(nèi)獲得性尖端扭轉(zhuǎn)型室速危險(xiǎn)性顯著增加第53頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響凝血拉氧頭孢、頭孢哌酮凝血酶原缺少、PLT功能障礙患者慎用特殊人群用藥老人、兒童、腎功能不全......應(yīng)依照抗菌藥物說(shuō)明書(shū)及抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則調(diào)整劑量第54頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五盡可能低的耐藥規(guī)范的使用抗菌藥物是根基規(guī)范的劑量和療程是手段規(guī)范的聯(lián)合用藥是輔助（某些病原菌感染）銅綠假單胞菌（β內(nèi)酰胺聯(lián)合氟喹諾酮或氨基糖苷）MRSA（萬(wàn)古霉素聯(lián)合磷霉素或）鮑曼不動(dòng)桿菌（舒巴坦制劑聯(lián)合米諾環(huán)素）附加損害（Collateraldamage）第55頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一項(xiàng)病例對(duì)照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用情況結(jié)果顯示：抗菌藥物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星41.35.77.3<0.001喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第56頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素結(jié)果顯示：

喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素抗菌藥物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesu′sRodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.第57頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五其它細(xì)節(jié)滴注時(shí)間＞1h：喹諾酮類、替硝唑、萬(wàn)古霉素......給藥時(shí)機(jī)：阿奇霉素宜在餐前0.5-1.0h用，阿莫西林/克拉維酸宜在進(jìn)餐中或餐后服、亞胺培南配完后必須立即輸用......聯(lián)用誤區(qū)競(jìng)爭(zhēng)靶位：如克林霉素+紅霉素（作用靶位相同，均為核糖體50S亞單位）順序不當(dāng)：快效抑菌劑（先）與繁殖期殺菌劑（后）聯(lián)用甲硝唑在小腸即被大量吸收，只有少量到達(dá)結(jié)腸，而艱難梭菌感染主要在結(jié)腸PPI的使用......第58頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五不同人群常見(jiàn)病原體初始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體等（1）青霉素類（阿莫西林、青霉素等）；（2）多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）第一代或第二代頭孢菌素（頭孢克洛）；（5）呼吸喹諾酮類（如左氧氟沙星、莫西沙星等）老年人或有基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代頭孢菌素（頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢丙烯等）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（2）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；（3）呼吸喹諾酮類需入院治療、但不必收住ICU的患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染、需氧革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等（1）第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）呼吸喹諾酮類；（3）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類第59頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五綠膿桿菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofPs.aeruginosa王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月敏感率(%)%susceptibilityCiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftazidimeImipenem第60頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五大腸桿菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofE.coli敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility第61頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五肺炎克雷伯菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibplityofKlebsiellapneumoniae敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility第62頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五陰溝腸桿菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofEnterobactercloacae敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility第63頁(yè)，共73頁(yè)，2023年，2月20日，星期五弗勞地枸櫞酸桿菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofCitrobacterfreundii敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem