相關(guān)激素對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸可塑性的作用,人體生理學(xué)論文

相關(guān)激素對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸可塑性的作用,人體生理學(xué)論文突觸可塑性普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，與未成熟神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及成熟后的學(xué)習(xí)、記憶和腦的其他高級(jí)功能活動(dòng)密切相關(guān)。激素則是內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的重要生物活性物質(zhì)，隨著神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的研究表示清楚，有些激素也是神經(jīng)系統(tǒng)中不可或缺的調(diào)控因素，如作為胺類激素的去甲腎上腺素，可直接或間接地影響突觸傳遞的經(jīng)過(guò)。近年研究表示清楚，相關(guān)激素在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，除了促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育外，還牽涉突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)的合成乃至神經(jīng)元的存活、髓鞘和軸突再生經(jīng)過(guò)等方面。本文著重對(duì)相關(guān)激素對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸可塑性的影響，從肽與蛋白質(zhì)類、胺類和脂類的激素分類角度，分別進(jìn)行綜述。1肽類、蛋白類激素對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸可塑性的影響1.1胰島素對(duì)游離的中樞神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)本應(yīng)用外源性哺乳類胰島素、刺激含軟體動(dòng)物胰島素相關(guān)肽〔molluscaninsulin-relatedpeptides,MIP〕細(xì)胞的釋放，或給予部分提純的MIP,可觀察到大腦巨細(xì)胞和B1運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元間突觸聯(lián)絡(luò)效能的長(zhǎng)時(shí)程變化，這種突觸加強(qiáng)作用會(huì)被胰島素受體抗體的處理所阻斷[1].1.2胰島素樣生長(zhǎng)因子〔insulin-likegrowthfactor,IGF〕Liu等[2]的實(shí)驗(yàn)表示清楚IGF-1對(duì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑-THA誘導(dǎo)的脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷具有保衛(wèi)作用，其機(jī)制可能與IGF-1抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)出芽和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)有關(guān)。Tropea等[3]的研究表示清楚，IGF-1可作為雷氏綜合癥及其他突觸成熟延遲緩慢的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙之藥物療法的備選藥物。IGF-1在正常發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表示出，有力地促進(jìn)神經(jīng)元的存活和突觸成熟，可以以促進(jìn)皮質(zhì)發(fā)育經(jīng)過(guò)中突觸功能可塑性的成熟。IGF-1刺激PI3K/pAkt/PSD-95和MAPK信號(hào)通路，并被證實(shí)顯著地增加興奮性突觸后電流[3].除此之外，IGF-1還可通過(guò)和脂蛋白相關(guān)受體〔lipoproteinreceptor-relatedprotein1,LRP1〕互相作用進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)元和突觸的發(fā)育和功能有多種作用，包括神經(jīng)發(fā)生和突觸構(gòu)成[4].而Lunetta等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，成人肌肉纖維是生長(zhǎng)因子的來(lái)源，包括IGF-1,這些因子影響神經(jīng)元的存活、軸突生長(zhǎng)以及突觸聯(lián)絡(luò)的維持。IGF所屬的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子〔neurotrophicfactor,NTF〕，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育經(jīng)過(guò)中扮演著重要的角色，在成熟神經(jīng)系統(tǒng)中，NTF可緩解損傷后的神經(jīng)元死亡、調(diào)節(jié)突觸的可塑性、刺激軸突的生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、減少神經(jīng)元變性、促進(jìn)神經(jīng)再生[6].1.3內(nèi)皮素德克薩斯州大學(xué)Kim和Jones[7]研究發(fā)現(xiàn)，使用一種血管收縮肽內(nèi)皮素-1,對(duì)代表前肢的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)進(jìn)行單側(cè)缺血性損傷，結(jié)果顯示每個(gè)神經(jīng)元的突觸數(shù)量與損傷區(qū)域呈負(fù)相關(guān)，并且損傷區(qū)域越大，突觸數(shù)量越少，區(qū)域越小，突觸數(shù)量越多。1.4促甲狀腺激素釋放激素與去甲腎上腺素一樣，促甲狀腺激素釋放激素〔thyrotropin-releasinghormone,TRH〕能改變某些電壓和鈣離子敏感性通道的特性，進(jìn)而影響脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸電流的擴(kuò)散和輸入阻抗[8].TRH不僅直接調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)，而且間接改變背根傳入的突觸傳遞[9],還具有易化對(duì)側(cè)腹外側(cè)索電刺激誘發(fā)的興奮性突觸傳遞作用以調(diào)節(jié)對(duì)側(cè)腹外側(cè)索下行激活脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用，這種易化作用可能獨(dú)立于抑制性氨基酸受體[10].1.5生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素生長(zhǎng)激素〔growthhormone,GH〕受體在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表示出，其具有很多公認(rèn)的作用，包括對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)和發(fā)育的調(diào)控作用，突觸可塑性和神經(jīng)元的保衛(wèi)作用。生長(zhǎng)激素釋放激素〔growthhormone-releasinghormone,GHRH〕反過(guò)來(lái)控制GH分泌，而突觸傳入可塑性變化的整合，很明顯地對(duì)不同自發(fā)性或受刺激的神經(jīng)元放電形式的穩(wěn)定有影響[11].胃饑餓素〔ghrelin〕是胃粘膜細(xì)胞分泌的激素，是一種生長(zhǎng)激素釋放激素，Ghrelin主要與GHS-R1型受體結(jié)合后，通過(guò)激活磷脂酶C〔phospholipaseC,PLC〕信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致三磷酸肌醇〔inositoltrisphosphate,IP〕和蛋白激酶C〔proteinkinaseC,PKC〕的激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道開(kāi)放，使鈣離子由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而介導(dǎo)大多數(shù)生物學(xué)活性，如可促進(jìn)GH、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和催乳素等的釋放[12].近年發(fā)現(xiàn)Ghrelin分布于與疼痛有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它可誘導(dǎo)突觸輸入構(gòu)造和下丘腦孤束核神經(jīng)元電生理特性的改變[13].1.6縮膽囊素有文獻(xiàn)報(bào)道，在后腦注入縮膽囊素〔cholecystokinin,CCK〕導(dǎo)致Kv4.2亞基上Perk1/2的磷酸化，表示清楚這種磷酸化作用可能直接加強(qiáng)孤束核神經(jīng)元對(duì)CCK的反應(yīng),CCK同樣也可影響Perk1/2對(duì)NMDAR亞基進(jìn)行磷酸化，并調(diào)節(jié)突觸后AMPA受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和嵌入，進(jìn)而影響突觸可塑性[14].1.7胃泌素釋放肽胃泌素釋放肽〔gastrin-releasingpeptidereceptor,GRP〕相當(dāng)有趣，通過(guò)偏光鏡的三維立體分析顯示，GRP免疫反響陽(yáng)性纖維最終與位于5~6腰髓間前角的性二態(tài)運(yùn)動(dòng)核--球海綿體脊髓核構(gòu)成突觸聯(lián)絡(luò)[15].1.8血管收縮素在當(dāng)前的研究中，已發(fā)現(xiàn)血管收縮素可對(duì)感覺(jué)傳入纖維和大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間突觸上短時(shí)程抑制作用〔short-termdepression,STD〕進(jìn)行調(diào)節(jié)，它亦能夠使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元去極化并抑制感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)突觸傳遞[16].2胺類激素對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸可塑性的影響2.1腎上腺素脊髓中存在的腎上腺素多數(shù)來(lái)源于腦干，它不僅能夠提高脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，還能夠抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的感覺(jué)傳入〔EPSPs〕。2.2去甲腎上腺素〔noradrenaline,NE〕NE通過(guò)加速Ca2+介導(dǎo)的持續(xù)性內(nèi)向電流來(lái)提高脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性，這對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的持續(xù)放電至關(guān)重要。脊髓橫斷可消除大量的NE,進(jìn)而導(dǎo)致Ca2+介導(dǎo)的持續(xù)性內(nèi)向電流減少和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的感覺(jué)傳入的增大[15].很多文獻(xiàn)證實(shí)NE信號(hào)對(duì)突觸可塑性和突觸再可塑性有重要作用，然而這些作用的基本機(jī)制尚不明確[17].除了在外周自主神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)外，NE也是腦橋藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)。形態(tài)學(xué)和電生理學(xué)的大量證據(jù)表示清楚，藍(lán)斑復(fù)合核區(qū)和腰椎脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元區(qū)域的NE能神經(jīng)元存在構(gòu)造和功能上的聯(lián)絡(luò)。對(duì)藍(lán)斑復(fù)合核區(qū)進(jìn)行電刺激或在脊髓上應(yīng)用離子電滲療法，能夠使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)興奮傳入的反響性加強(qiáng)。投射到脊髓的NE神經(jīng)元的活動(dòng)很可能對(duì)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)起到突觸控制的作用，脊髓腹角NE的水平與突觸釋放密切相關(guān)[18].當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)NE和血管收縮素一樣能夠使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化并抑制感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)突觸傳遞，這一去極化作用與細(xì)胞興奮性的加強(qiáng)和膜電導(dǎo)的下降有關(guān)[19].但NE的作用較之血管收縮素稍弱，它顯著改變1~5Hz刺激下興奮性突觸后電流〔excitatorypostsynapticcurrents,EPSC〕下降的程度，但對(duì)10Hz刺激下短時(shí)程壓抑〔short-termdepression,STD〕的發(fā)生卻沒(méi)有影響。與多巴胺和血管收縮素均化短時(shí)程減弱的程度不同，3種不同刺激頻率下，NE能夠使STD到達(dá)顯著不同的水平[20].3脂類激素對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸可塑性的影響3.1雌激素除調(diào)節(jié)生殖功能活動(dòng)外，雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著更為廣泛的作用[21].研究顯示，雌二醇不僅在維持棘突數(shù)量上扮演重要角色，也能通過(guò)小而致密的可塑性棘突使突觸可塑性變得愈加穩(wěn)定[22,23].而與其他一些類固醇類似的是，使用17-雌二醇數(shù)秒至數(shù)分鐘后，即可產(chǎn)生神經(jīng)元興奮，效果迅速，這種作用廣泛存在于脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括下丘腦、杏仁核、紋狀體和脊髓。突觸前膨體內(nèi)的激素合成反映了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的研究前沿，有充足的證據(jù)顯示鳥(niǎo)類和人在內(nèi)的哺乳類動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膨體內(nèi)存在雌激素合成酶，且能否將雌激素看作一種神經(jīng)遞質(zhì)這一問(wèn)題也正在被熱議。有學(xué)者將這種分泌方式稱為突觸分泌,這一叫法也逐步被其他實(shí)驗(yàn)室采用[24].當(dāng)前研究表示清楚，雌激素在脊髓背角中合成，并在疼痛經(jīng)過(guò)中起作用，但其細(xì)胞和分子機(jī)制尚不明確。Zhang等[25]通過(guò)電生理、生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)方式方法證實(shí)，17-雌二醇--雌二醇的主要形式，能夠通過(guò)加強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的突觸傳遞直接調(diào)節(jié)脊髓突觸傳遞。3.2雄激素對(duì)哺乳動(dòng)物的大量研究表示清楚，雄激素調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞體大小、樹(shù)突分枝和突觸聯(lián)絡(luò)[25].脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樹(shù)突對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能方面有著至關(guān)重要的影響，它受一系列因素不斷調(diào)控，一些證據(jù)顯示靶肌肉系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)互相作用在華而不實(shí)起重要作用[26].研究以為，在對(duì)雄激素高度敏感的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，雄激素通過(guò)作用于受體豐富的靶肌肉組織來(lái)調(diào)控運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樹(shù)突[27].研究發(fā)現(xiàn)，靶肌肉組織中雄激素受體高度表示出，能夠構(gòu)成相應(yīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樹(shù)突的雄激素調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，由此論證出肌肉組織中雄激素受體的表示出與支配該肌肉組織的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所展示的雄激素敏感的程度之間，并不只是簡(jiǎn)單的相關(guān)，而是存在某種因果關(guān)系[28].3.3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素影響脊髓的多種功能，如突觸傳遞、生化胺含量、類脂化合物代謝作用以及某些酶的活化[29].鈉-鉀依靠式ATP酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用，影響離子流的調(diào)控，細(xì)胞膜復(fù)極化以及突觸傳遞。Gonzlez等[30]使用正常組大鼠、腎上腺切除組大鼠以及給予地塞米松的腎上腺切除組大鼠，研究了糖皮質(zhì)激素對(duì)于脊髓腹角鈉-鉀依靠式ATP酶合成的影響。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素對(duì)鈉-鉀依靠式ATP酶上的3亞基和1亞基的mRNA有正性調(diào)節(jié)作用，影響細(xì)胞膜復(fù)極化和突觸傳遞的鈉-鉀依靠式ATP酶的合成和活化的增幅與糖皮質(zhì)激素對(duì)脊髓功能的興奮作用相一致[30].地塞米松明顯影響大鼠趾長(zhǎng)伸肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元群樹(shù)突的可塑性，改變其樹(shù)突分布方式，促進(jìn)白質(zhì)樹(shù)突〔whitematterdendrites,WMD〕增長(zhǎng)，地塞米松比照目魚肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元群樹(shù)突可塑性的影響較小，趾長(zhǎng)伸肌的糖皮質(zhì)激素受體含量明顯高于比目魚肌，地塞米松明顯影響大鼠趾長(zhǎng)伸肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樹(shù)突可塑性可能與此有關(guān)[31].4