時(shí)間藥理學(xué)與合理用藥

時(shí)間藥理學(xué)與合理用藥第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2嗎啡——15：00給藥鎮(zhèn)痛作用最弱

21：00給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。賽賡定——抗組胺作用在7：00給藥，療效可持續(xù)15～17h，

19：00給藥則只能維持6～8h。給藥時(shí)間與療效有密切關(guān)系第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五3

哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00～23:00肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動(dòng)力學(xué)隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五4消炎痛——19：00服藥的達(dá)峰時(shí)間比7：00服藥的達(dá)峰時(shí)間延長40％。青霉素——皮試每日節(jié)律為，陽性反應(yīng)率在7：00～11：00最低，23：00最高。胰島素——糖尿病病人對胰島素的敏感時(shí)間在4：00左右，若此時(shí)給予最低用量，可獲得滿意的療效。強(qiáng)心甙——心臟病人對強(qiáng)心甙的敏感性以4：00時(shí)為最高，比其他時(shí)間用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化

第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五5概述時(shí)間藥理學(xué)（chronopharmacology，時(shí)辰藥理學(xué)）：

是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。生物周期性（bioperiodicity

）：機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律，circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)。基本概念第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五6口服藥物→藥物臨床效果：第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程—藥劑學(xué)相成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程—藥動(dòng)學(xué)相到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程—藥效學(xué)相藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程——藥物治療學(xué)相第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五81.研究機(jī)體生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響，稱為時(shí)間藥動(dòng)學(xué)。2.研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對機(jī)體的作用，稱為時(shí)間藥效學(xué)。時(shí)間藥理學(xué)的研究內(nèi)容第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五9時(shí)間藥理學(xué)對藥動(dòng)學(xué)的影響第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五10一、機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。

9：00與21：00口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9：00時(shí)的tmax短；Cmax高第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五11二、機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響

血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動(dòng)態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；

tmax短。禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律相關(guān)。(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五13三、機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高午后低)

第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五14環(huán)己巴比妥:引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝臟代謝酶活性最低的時(shí)間段(明期)最長，酶活性最高時(shí)間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時(shí)間和藥物動(dòng)態(tài)結(jié)果相一致。此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性也與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。三、機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五15四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五16五、機(jī)體節(jié)律性對重復(fù)多次給藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)的影響一次給藥時(shí)機(jī)體節(jié)律性對藥物動(dòng)態(tài)產(chǎn)生的影響在反復(fù)給藥、血藥濃度已達(dá)坪時(shí)同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉

第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五17時(shí)間藥理學(xué)對藥效學(xué)的影響機(jī)體節(jié)律性不只對藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響。膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五18時(shí)間藥理學(xué)的臨床應(yīng)用在實(shí)際藥物治療中應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)的知識來提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法稱為時(shí)間治療，這個(gè)研究領(lǐng)域叫時(shí)間治療學(xué)。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五19心血管藥物硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響：對糾正6時(shí)~12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng)，對糾正21時(shí)~24時(shí)的心肌缺血作用弱。阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響：隔日服用對6時(shí)~9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效，對其他時(shí)段的作用弱。第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五心血管藥物

抗高血壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響受體阻斷藥和受體阻斷藥對血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6時(shí)一次給藥時(shí)，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五心血管藥物

人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動(dòng)。即上午9~10時(shí)，下午16~19時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2~3時(shí)最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2~3h達(dá)峰。高血壓病人應(yīng)將服藥時(shí)間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時(shí)和下午14時(shí)兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓波動(dòng)的兩個(gè)高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五22心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí)，人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。心血管藥物

第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五23抗哮喘藥物β2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。

茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。

第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)(早晨7～8時(shí))一次給藥，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。

第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五25糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時(shí)對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五26胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人，上午10時(shí)降血糖作用較下午強(qiáng)。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗(yàn)最差)，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五27正常組織的細(xì)胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細(xì)胞的DNA合成在8-20時(shí)最多，0一4時(shí)最少。人的直腸上皮細(xì)胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五28不同類型的腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性。掌握和利用腫瘤與機(jī)體對藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五29抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應(yīng)以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。

第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五30抗貧血藥

富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補(bǔ)血?jiǎng)?于晚8時(shí)服用最佳,因此時(shí)的吸收率比早晨8時(shí)要高一倍左右,且可延長療效達(dá)3～4倍。第30頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五31藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12～16時(shí))最大。毒毛旋花子素K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時(shí)最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mg／b)，只有在11時(shí)進(jìn)行才是正確的，而偏離此時(shí)間用藥，毒性都較大。第31頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五32晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。E600（對氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測定時(shí)，應(yīng)注明何年何