腫瘤發(fā)生和演進(jìn)的機(jī)制

腫瘤tumorneoplasia現(xiàn)在是1頁\一共有179頁\編輯于星期二腫瘤的概念

腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織細(xì)胞的基因發(fā)生改變，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物，通常形成局部腫塊?，F(xiàn)在是2頁\一共有179頁\編輯于星期二

正常細(xì)胞核內(nèi)DNA，密碼的基因除完成細(xì)胞功能外，尚有潛在調(diào)控細(xì)胞生長的基因原癌基因（pro-oncogene）、抑制細(xì)胞增殖的基因、細(xì)胞DNA損傷后能進(jìn)行修復(fù)的DNA修復(fù)基因(DNArepairgene)和細(xì)胞DNA損傷后不能修復(fù)的凋亡基因(apoptoticgene)維持正常細(xì)胞生長、分化和穩(wěn)定的遺傳性狀。現(xiàn)在是3頁\一共有179頁\編輯于星期二

腫瘤發(fā)生是致瘤因素作用于細(xì)胞核內(nèi)DNA，使遺傳密碼發(fā)生改變，使某些細(xì)胞的調(diào)控基因或癌基因（oncogene）、腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene,TSG)、凋亡基因(apoptoticgene)和DNA修復(fù)基因(DNArepairgene)異常表達(dá)，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)在是4頁\一共有179頁\編輯于星期二

一、腫瘤的異常增生腫瘤的增生與非腫瘤性增生的區(qū)別：炎癥、損傷時(shí)增生的組織是適應(yīng)機(jī)體的需要，當(dāng)病因消除后，組織的結(jié)構(gòu)、功能可恢復(fù)正常，增生就停止了。腫瘤組織生長旺盛，呈持續(xù)性(continous)、自主性生長(self-renewal)，與機(jī)體不協(xié)調(diào)，即使致瘤因素停止刺激，仍保持自主性生長?，F(xiàn)在是5頁\一共有179頁\編輯于星期二與整個(gè)機(jī)體不協(xié)調(diào)相對無止境的旺盛生長現(xiàn)在是6頁\一共有179頁\編輯于星期二非腫瘤性增殖特點(diǎn)：1、多克隆性(polyclonal)2、反應(yīng)性增生，是機(jī)體需要的，對機(jī)體有利;3、增殖的細(xì)胞或組織能夠分化成熟;4、原因消除后不再繼續(xù)增生;現(xiàn)在是7頁\一共有179頁\編輯于星期二

一般說機(jī)體內(nèi)各種組織的細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤。不同組織的細(xì)胞發(fā)生腫瘤的潛能不同。一般說成熟度低、增殖能力強(qiáng)的細(xì)胞成分，更容易發(fā)生腫瘤。

現(xiàn)在是8頁\一共有179頁\編輯于星期二

二

腫瘤的生長與擴(kuò)散一）、生長方式：1、Expansivegrowth（膨脹性生長）2、Infiltrativegrowth（浸潤性生長）3、Exophyticgrowth（外生性生長）現(xiàn)在是9頁\一共有179頁\編輯于星期二

二）、腫瘤的生長速度

分化：細(xì)胞成熟的過程；一般說，良性腫瘤分化好，生長緩慢；而惡性腫瘤分化差，生長較快。倍增時(shí)間（Doublingtime）：即腫瘤細(xì)胞增加一倍所需要的時(shí)間(細(xì)胞增殖周期？）；生長分?jǐn)?shù)：細(xì)胞群體中處于增殖狀態(tài)（S、G2、M）的細(xì)胞比例；細(xì)胞丟失：壞死和凋亡；

血管形成：營養(yǎng)的供應(yīng)；現(xiàn)在是10頁\一共有179頁\編輯于星期二Growthfraction（生長分?jǐn)?shù)）處于增殖狀態(tài)（S、G2、M）的細(xì)胞比例生長最旺盛的腫瘤增殖指數(shù)也僅有20%左右。惡性腫瘤生長分?jǐn)?shù)高；良性腫瘤生長分?jǐn)?shù)低；現(xiàn)在是11頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞增殖周期:

是指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始生長，到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程。細(xì)胞增殖周期可分為兩個(gè)時(shí)期，即間期和分裂期。

細(xì)胞間期包括G1、S和G2期：現(xiàn)在是12頁\一共有179頁\編輯于星期二G1期：DNA復(fù)制前的準(zhǔn)備階段，合成蛋白、糖類、脂類等，但不合成DNA，是細(xì)胞的最初生長期。決定G1期向S期轉(zhuǎn)換的特定時(shí)期稱起始點(diǎn)（或限制點(diǎn)，或檢驗(yàn)點(diǎn)），受內(nèi)外多種因素的控制。進(jìn)入G1期的細(xì)胞有三種結(jié)局：①連續(xù)分裂細(xì)胞，在細(xì)胞周期中連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)因而又稱為周期細(xì)胞，如表皮生發(fā)層細(xì)胞、部分骨髓細(xì)胞。②休眠細(xì)胞暫不分裂，但在適當(dāng)?shù)拇碳は驴芍匦逻M(jìn)入細(xì)胞周期，稱G0期細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞等。③不分裂細(xì)胞，指不可逆地脫離細(xì)胞周期，不再分裂的細(xì)胞，又稱終端細(xì)胞，如紅細(xì)胞、神經(jīng)、肌肉、多形核細(xì)胞等等。現(xiàn)在是13頁\一共有179頁\編輯于星期二S期：DNA合成，在真核生物DNA與組蛋白結(jié)合，形成核小體,以核小體為單位進(jìn)行復(fù)制。持續(xù)時(shí)間大約7－8小時(shí)。

G2期：DNA復(fù)制完成后的準(zhǔn)備階段：合成大量蛋白質(zhì)，能否進(jìn)入M期，受G2期檢驗(yàn)點(diǎn)的控制，歷時(shí)較短而恒定，哺乳動物細(xì)胞一般為1－1.5小時(shí)。現(xiàn)在是14頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞分裂期即M期：

從間期結(jié)束時(shí)開始，到新的間期出現(xiàn)時(shí)的一個(gè)階段，它也是一個(gè)連續(xù)的動態(tài)變化過程。根據(jù)其主要變化特征，可將其分為前期、中期、后期和末期四個(gè)分期。

前期：染色質(zhì)逐漸凝集形成一定數(shù)目和形狀的染色體，核膜及核仁逐漸解體消失；在間期復(fù)制的中心體分開，逐漸向細(xì)胞的兩極移動；每個(gè)中心體的周圍出現(xiàn)很多放射狀的細(xì)絲，兩個(gè)中心體之間的細(xì)絲連接形成紡錘體，這些細(xì)絲即是微管結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在是15頁\一共有179頁\編輯于星期二

中期：染色體高度凝集，并集中排列在細(xì)胞的中部平面上，形成赤道板。后期：

染色體在著絲點(diǎn)處完全分離，各自成為染色單體，兩組染色單體受紡錘絲牽引，分別向細(xì)胞兩極移動。與此同時(shí)，細(xì)胞向兩極伸長，中部的細(xì)胞質(zhì)開始縮窄，細(xì)胞膜內(nèi)陷。

兩個(gè)中心體已移到細(xì)胞的兩極，紡錘體更明顯，紡錘絲與每個(gè)染色體的著絲點(diǎn)相連?，F(xiàn)在是16頁\一共有179頁\編輯于星期二

末期：染色體逐漸解螺旋恢復(fù)為染色質(zhì)纖維；核仁和核膜重新出現(xiàn)，形成新的胞核；細(xì)胞中部繼續(xù)縮窄變細(xì)，最后斷裂形成兩個(gè)子細(xì)胞，完成有絲分裂;子細(xì)胞即進(jìn)入下一周期的間期?，F(xiàn)在是17頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是18頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞周期調(diào)控1、細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)：細(xì)胞要分裂，必須正確復(fù)制DNA、合成足夠的蛋白（細(xì)胞器、骨架等）和達(dá)到一定的體積，在獲得足夠物質(zhì)支持分裂以前，細(xì)胞不可能進(jìn)行分裂。細(xì)胞周期的運(yùn)行，是在一系列稱為檢驗(yàn)點(diǎn)（checkpoint）的嚴(yán)格檢控下進(jìn)行的，當(dāng)DNA發(fā)生損傷，復(fù)制不完全或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷。細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)由感受異常事件的感受器、信號傳導(dǎo)通路和效應(yīng)器構(gòu)成?，F(xiàn)在是19頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)G1/S檢驗(yàn)點(diǎn):控制細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)的G1進(jìn)入DNA合成期，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細(xì)胞外環(huán)境是否適宜？細(xì)胞體積是否足夠大？S期檢驗(yàn)點(diǎn)：DNA復(fù)制是否完成？G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)：是決定細(xì)胞一分為二的控制點(diǎn)，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細(xì)胞體積是否足夠大？中-后期檢驗(yàn)點(diǎn)（紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)）：任何一個(gè)著絲點(diǎn)沒有正確連接到紡錘體上，都會抑制APC的活性，引起細(xì)胞周期中斷?，F(xiàn)在是20頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是21頁\一共有179頁\編輯于星期二2、細(xì)胞周期蛋白激酶（CDK):與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合才具有激酶的活性,可將靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)，使細(xì)胞周期的不斷運(yùn)行。CDK激酶和其調(diào)節(jié)因子又被稱作細(xì)胞周期引擎。發(fā)現(xiàn)的CDK在動物中有7種。各種CDK分子均含有一段相似的激酶結(jié)構(gòu)域即PSTAIRE，與周期蛋白的結(jié)合有關(guān)?，F(xiàn)在是22頁\一共有179頁\編輯于星期二3、細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑（CKI):對細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用;CKI分為兩大家族:①Ink4(Inhibitorofcdk4)，如P16、P15、P18c和P19，特異性抑制cdk4·cyclinD1、cdk6·cyclinD1復(fù)合物。②Kip(Kinaseinhibitionprotein)：包括、P27、P57等，能抑制大多數(shù)CDK的激酶活性;現(xiàn)在是23頁\一共有179頁\編輯于星期二4、細(xì)胞周期蛋白cyclin:周期蛋白激活CDK的作用,決定了CDK何時(shí)、何處、將何種底物磷酸化，從而推動細(xì)胞周期的前進(jìn);在脊椎動物中為A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等;分為G1型、G1/S型、S型和M型4類；各類周期蛋白均含有一段約100個(gè)氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合?，F(xiàn)在是24頁\一共有179頁\編輯于星期二不同類型的周期蛋白激酶復(fù)合體脊椎動物CyclinCDKG1-CDKCyclinD*CDK4、6G1/S-CDKCyclinECDK2S-CDKCyclinACDK2M-CDKCyclinBCDK1(CDC2)*D1-3，各亞型cyclinD，在不同細(xì)胞中的表達(dá)量不同，但具有相同的功效現(xiàn)在是25頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞在生長因子的刺激下，G1期cyclinD表達(dá)，并與CDK4、CDK6結(jié)合成復(fù)合物；進(jìn)而使下游的蛋白質(zhì)如Rb磷酸化；磷酸化的Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)許多基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼cyclinE、A和CDK1的基因。在G1-S期，cyclinE與CDK2結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞通過G1/S限制點(diǎn)而進(jìn)入S期?，F(xiàn)在是26頁\一共有179頁\編輯于星期二在G2-M期，cyclinA、cyclinB與CDK1結(jié)合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如將組蛋白H1磷酸化導(dǎo)致染色體凝縮，核纖層蛋白磷酸化使核膜解體等下游細(xì)胞周期事件?，F(xiàn)在是27頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是28頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是29頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞周期的時(shí)間現(xiàn)在是30頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞周期和增殖：1、流式細(xì)胞儀檢測不同細(xì)胞周期的比例；2、免疫組化檢測Ki67或PCNA可以反應(yīng)細(xì)胞增殖狀態(tài)；現(xiàn)在是31頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞丟失＝壞死＋凋亡凋亡：是細(xì)胞的程序性死亡；由體內(nèi)外某些因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序所導(dǎo)致細(xì)胞的主動死亡過程;保障細(xì)胞正常遺傳形狀穩(wěn)定的基礎(chǔ)；組織胚胎發(fā)育、成體組織器官的激素撤退、成熟細(xì)胞的更換、自身免疫性疾病,腫瘤過程現(xiàn)在是32頁\一共有179頁\編輯于星期二區(qū)別點(diǎn)細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個(gè)散在細(xì)胞大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體破損染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀細(xì)胞器無明顯變化腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解細(xì)胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬無，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨噬細(xì)胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機(jī)降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質(zhì)合成有無調(diào)節(jié)過程受基因調(diào)控被動進(jìn)行炎癥反應(yīng)無，不釋放細(xì)胞內(nèi)容物有，釋放內(nèi)容物?，F(xiàn)在是33頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是34頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是35頁\一共有179頁\編輯于星期二凋亡細(xì)胞的主要特征是：①染色質(zhì)聚集、分塊、位于核膜上，胞質(zhì)凝縮，最后核斷裂，細(xì)胞通過出芽的方式形成許多凋亡小體；②凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器，還有凝縮的染色體，可被鄰近細(xì)胞吞噬消化，因始終有膜封閉，沒有內(nèi)溶物釋放，故不會引起炎癥；③凋亡細(xì)胞中仍需要合成一些蛋白質(zhì)，但是在壞死細(xì)胞中ATP和蛋白質(zhì)合成受阻或終止；④核酸內(nèi)切酶活化，導(dǎo)致染色質(zhì)DNA在核小體連接部位斷裂，形成約200bp整數(shù)倍的核酸片段，凝膠電泳圖譜呈梯狀；⑤凋亡通常是生理性變化，而細(xì)胞壞死是病理性變化。現(xiàn)在是36頁\一共有179頁\編輯于星期二細(xì)胞凋亡激活和執(zhí)行蛋白－Caspase家族Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶。特點(diǎn)：①酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親和性；②總是在天冬氨酸之后切斷底物，所以命名為caspase（cysteineaspartate-specificprotease）③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。按功能分類：執(zhí)行蛋白如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡；啟動蛋白如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。現(xiàn)在是37頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是38頁\一共有179頁\編輯于星期二凋亡執(zhí)行蛋白Caspase3、6和7的功能1）可激活核酸酶CAD（caspase-activatedDnase),CAD能在核小體的連接區(qū)將其切斷，形成約為200bp整數(shù)倍的核酸片段。正常情況下CAD存在于胞質(zhì)中，并且與抑制因子ICAD/DFF-45蛋白結(jié)合，不能進(jìn)入細(xì)胞核?；罨腃aspase可以降解ICAD/DFF-45，釋放出CAD，使它進(jìn)入細(xì)胞核降解DNA。2）分解或剪切關(guān)鍵性細(xì)胞基質(zhì)包括細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)蛋白，核蛋白如DNA修復(fù)酶。現(xiàn)在是39頁\一共有179頁\編輯于星期二凋亡啟動蛋白Caspase8和9的活化調(diào)控1）受凋亡受體信號通路的激活：2）受凋亡酶活化因子的激活3）細(xì)胞中還具有caspase的抑制因子，稱為IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins），屬于一個(gè)龐大的蛋白家族。它們能通過BIR結(jié)構(gòu)域（baculovirusIAPrepeatsdomain）與caspase結(jié)合，抑制其活性，如XIAP。現(xiàn)在是40頁\一共有179頁\編輯于星期二誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因素：死亡受體；離子照射；病毒攻擊；細(xì)胞應(yīng)激：生長因子或血清缺乏氧自由基等；T淋巴細(xì)胞釋放的毒性顆粒現(xiàn)在是41頁\一共有179頁\編輯于星期二TNF(tumournecrosisfactor)

TNFR1(TumourNecrosisFactorReceptor-1)

DD(deathdomain）TRAF2(TNF-associatedfactor2)TRADD（TNFR-associateddeathdomain）TRAIL(TNF-relatedapoptosisinducingligand)FADD(Fas-associateddeathdomain)DED(deatheffecterdomain)DISC(DeathInducingSignalingComplex)RAIDD(RIP-associatedICH-1/CED-3homologousproteinwithadeathdomain)CARD(caspaserecruitmentdomain)AIF(apoptosisinducingfactor)Apaf-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1）IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins）BIR結(jié)構(gòu)域（baculovirusIAPrepeatsdomain）[現(xiàn)在是42頁\一共有179頁\編輯于星期二1、死亡受體

細(xì)胞表面凋亡受體通過與細(xì)胞外特異性配體結(jié)合，激活caspase系列反應(yīng)，傳送凋亡信號。凋亡受體是屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的跨膜蛋白，包括：腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）Fas又稱APO-1/CD95receptor死亡受體4（DR4）/腫瘤壞死因子凋亡誘導(dǎo)配體受體1(TRAIL–R1）和死亡受體5（DR5）/TRAIL–R2）誘餌受體(Decoyreceptor)即（TRAIL–R3/DcR1、TRAIL–R4/DcR2、).它們的配體屬于TNF家族?，F(xiàn)在是43頁\一共有179頁\編輯于星期二1）腫瘤壞死因子受體1（TNFR-1)誘導(dǎo)的凋亡信號：TNF由T淋巴細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；TNF與TNFR1結(jié)合，通過受體分子的死亡結(jié)構(gòu)域的相互識別與適配子TRADD結(jié)合,繼而征集TRAF－2的結(jié)合，導(dǎo)致NF-kB和JNK/Ap-1通路活化；TRADD還可與FADD結(jié)合繼而活化caspase8;現(xiàn)在是44頁\一共有179頁\編輯于星期二2）由Fas和其配體介導(dǎo)的凋亡信號：Fas具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個(gè)稱為死亡結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)區(qū)。Fas的配體FasL與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD的DD區(qū)結(jié)合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合。CD95－FADD-caspase8復(fù)合物被稱之為DISC(DeathInducingSignalingComplex.)引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動caspase的級聯(lián)反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活?，F(xiàn)在是45頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是46頁\一共有179頁\編輯于星期二2、凋亡酶激活因子1（Apaf-1)

（apoptoticproteaseactivatingfactor-1）

1）含有3個(gè)結(jié)構(gòu)域：①CARD（caspaserecruitmentdomain）結(jié)構(gòu)域，能召集caspase-9；②ced-4同源結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合ATP/dATP；③C端結(jié)構(gòu)域，含有色氨酸/天冬氨酸重復(fù)序列，當(dāng)細(xì)胞色素c的結(jié)合到這一區(qū)域后，能引起Apaf-1多聚化而激活?，F(xiàn)在是47頁\一共有179頁\編輯于星期二2）Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而這一過程又需要細(xì)胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）參與。Apaf-1/細(xì)胞色素c復(fù)合體與ATP/dATP結(jié)合后，Apaf-1就可以通過其CARD結(jié)構(gòu)域召集caspase-9，形成凋亡體(apoptosome），激活caspase-3，啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)。現(xiàn)在是48頁\一共有179頁\編輯于星期二3、線粒體細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)或凋亡信號能引起線粒體細(xì)胞色素c釋放,細(xì)胞色素c能與Apaf-1、caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體，然后召集并激活caspase-3，進(jìn)而引發(fā)caspases級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞色素是通過線粒體PT孔和線粒體跨膜通道釋放到細(xì)胞質(zhì)中的。線粒體PT孔（permeabilitytransitionpore）：主要由位于內(nèi)膜的腺苷轉(zhuǎn)位因子（Adeninenucleotidetranslocator，ANT）和位于外膜的電壓依賴性陰離子通道（VoltagedependentanionchannelVDAC）等蛋白所組成，PT孔開放會引起線粒體跨膜電位下降和細(xì)胞色素c釋放現(xiàn)在是49頁\一共有179頁\編輯于星期二由線粒體釋放的凋亡相關(guān)蛋白：細(xì)胞色素c：與Apaf、caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體，啟動Caspase途徑；Smac蛋白（secondmitochondria-derivedactivatorofcaspase）：能通過N端的幾個(gè)氨基酸與IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而解除IAP對caspase的抑制；凋亡誘導(dǎo)因子(AIF）：引起核固縮和染色質(zhì)斷裂；核酸內(nèi)切酶G(EndoG)：可以使DNA片段化。現(xiàn)在是50頁\一共有179頁\編輯于星期二4、Bcl-2家族Bcl-2為凋亡抑制基因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少19個(gè)同源物，它們通過控制線粒體中細(xì)胞色素c等凋亡因子的釋放調(diào)節(jié)凋亡過程。Bcl-2家族成員都含有1-4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域(BH1-4)，和一個(gè)羧端跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembraneregion,TM)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域。根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2基因家族分為兩類：抗凋亡蛋白如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；促進(jìn)凋亡的如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中還有一類僅含BH3結(jié)構(gòu)，如Bid、Bad?，F(xiàn)在是51頁\一共有179頁\編輯于星期二TM為跨膜結(jié)構(gòu)域；BH1和BH2為空形成結(jié)構(gòu)域；BH3和BH4為調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域；BH4是抗凋亡結(jié)構(gòu)域，BH3是促進(jìn)凋亡的結(jié)構(gòu)域。現(xiàn)在是52頁\一共有179頁\編輯于星期二Bcl-2蛋白主要定位于線粒體外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多數(shù)促凋亡蛋白則主要定位于細(xì)胞質(zhì)，一旦細(xì)胞受到凋亡因子的誘導(dǎo)，它們可以向線粒體轉(zhuǎn)位，通過寡聚化在線粒體外膜形成跨膜通道,或者開啟線粒體的PT孔,導(dǎo)致線粒體細(xì)胞色素C釋放，激活caspase,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。現(xiàn)在是53頁\一共有179頁\編輯于星期二Bcl-2家族的促凋亡作用:Bcl-2家族蛋白對于線粒體PT孔的調(diào)節(jié)作用：促凋亡蛋白Bax等可以通過與ANT或VDAC的結(jié)合介導(dǎo)PT孔的開放，從而促進(jìn)凋亡。Bax在線粒體外膜形成跨膜孔，導(dǎo)致細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF)流出線粒體外；胞質(zhì)中的促凋亡蛋白可通過不同的方式被激活，包括去磷酸化，如Bad；被caspase加工為活性分子，如Bid；從結(jié)合蛋白上釋放出來，如Bim是與微管蛋白結(jié)合在一起的?，F(xiàn)在是54頁\一共有179頁\編輯于星期二Bcl-2家族蛋白抑制凋亡作用：Bcl-2或Bcl-XL

與Bax或Bad結(jié)合阻止跨膜孔形成；Bcl-2、Bcl-xL等則可通過與Bax競爭性地與ANT結(jié)合，或者直接阻止Bax與ANT、VDAC的結(jié)合來發(fā)揮其抗凋亡效應(yīng)?，F(xiàn)在是55頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是56頁\一共有179頁\編輯于星期二血管形成（Angiogenesis）腫瘤生長的關(guān)鍵因素血管形成的機(jī)制：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)basicfibroblastgrowthfactor(bFGF)腫瘤/間質(zhì)產(chǎn)生血管生成抑制因子 血管生成生成抑制現(xiàn)在是57頁\一共有179頁\編輯于星期二Tumorangiogenesis概念意義過程促血管形成和抑血管形成研究方法和觀察指標(biāo)現(xiàn)在是58頁\一共有179頁\編輯于星期二ConceptofangiogenesisAngiogenesis:從已存在的血管網(wǎng)中新生血管的過程.(視網(wǎng)膜病、損傷和修復(fù)；缺血性病變;腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移)Vascularization:由血管母細(xì)胞生成血管的過程(胚胎發(fā)育)現(xiàn)在是59頁\一共有179頁\編輯于星期二意義腫瘤生長:(1)腫瘤細(xì)胞與血管間的距離增加;(2)血管結(jié)構(gòu)紊亂，缺乏完整性易于塌陷

–缺氧為腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移提供條件現(xiàn)在是60頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是61頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是62頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是63頁\一共有179頁\編輯于星期二降解血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)；血管內(nèi)皮細(xì)胞增生血管內(nèi)皮細(xì)胞移動血管內(nèi)皮細(xì)胞分化管腔的形成

現(xiàn)在是64頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是65頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是66頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是67頁\一共有179頁\編輯于星期二

血管形成是惡性腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的必要的生物學(xué)基礎(chǔ)。惡性腫瘤由于生長快，但血管形成慢，造成供血不足，常易發(fā)生壞死、潰瘍、出血等繼發(fā)性改變?，F(xiàn)在是68頁\一共有179頁\編輯于星期二三）、腫瘤的進(jìn)展和異質(zhì)性

腫瘤的進(jìn)展：惡性腫瘤經(jīng)過一定時(shí)間的生長后，更具侵襲性，同時(shí)獲得更大的惡性潛能，這一現(xiàn)象稱之為腫瘤的進(jìn)展；腫瘤的異質(zhì)性：構(gòu)成惡性腫瘤的不同細(xì)胞亞型具有不同的生物學(xué)表型（如浸潤、生長率、轉(zhuǎn)移能力、核型、激素反應(yīng)和對抗腫瘤藥物的敏感性），這現(xiàn)象稱為腫瘤異質(zhì)性?，F(xiàn)在是69頁\一共有179頁\編輯于星期二四）、腫瘤的擴(kuò)散良性腫瘤僅在原發(fā)部位生長擴(kuò)大，而具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位繼續(xù)生長、蔓延(directspread)，而且還可以通過各種途徑擴(kuò)散到身體其他部位(metastasis)。現(xiàn)在是70頁\一共有179頁\編輯于星期二1、直接擴(kuò)散：腫瘤沿組織間隙、淋巴管、血管、神經(jīng)束向鄰近組織和器官侵襲蔓延?，F(xiàn)在是71頁\一共有179頁\編輯于星期二2、轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到其他部位繼續(xù)生長，并形成與原發(fā)部位腫瘤組織學(xué)類型相同的腫瘤，這個(gè)過程叫轉(zhuǎn)移。原發(fā)部位的腫瘤叫原發(fā)瘤，所形成的新腫瘤叫繼發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤?，F(xiàn)在是72頁\一共有179頁\編輯于星期二轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最本質(zhì)的表現(xiàn)。良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，如皮膚的基底細(xì)胞癌、腦的惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤。應(yīng)當(dāng)指出，浸潤是轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。現(xiàn)在是73頁\一共有179頁\編輯于星期二（1）.淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移是癌轉(zhuǎn)移的重要途徑，少數(shù)肉瘤如滑膜肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤也可發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。淋巴道轉(zhuǎn)移與淋巴引流的方向相同，但少數(shù)情況下也可發(fā)生跳躍轉(zhuǎn)移或逆行轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)在是74頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是75頁\一共有179頁\編輯于星期二瘤細(xì)胞侵入淋巴管，隨淋巴液進(jìn)入局部淋巴結(jié)，先聚集在邊緣竇，逐漸累及破壞整個(gè)淋巴結(jié)，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到下一站引流淋巴結(jié)，最終經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入體循環(huán)。受累的淋巴結(jié)腫大、變硬、互相粘連成團(tuán)，切面灰白而干燥?，F(xiàn)在是76頁\一共有179頁\編輯于星期二（2）血道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移是肉瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，少數(shù)癌如腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肺癌以及其它癌的晚期也發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。肝、肺是兩個(gè)血道轉(zhuǎn)移的靶器官?，F(xiàn)在是77頁\一共有179頁\編輯于星期二

腫瘤侵入血管，隨血流運(yùn)行，到達(dá)遠(yuǎn)隔器官。腫瘤栓子進(jìn)入門靜脈引起肝轉(zhuǎn)移；進(jìn)入體靜脈引起肺轉(zhuǎn)移；進(jìn)入肺靜脈引起全身性轉(zhuǎn)移；進(jìn)入胸、腰、盆腔靜脈，可通過吻合支，進(jìn)入脊椎靜脈叢引起脊椎、腦轉(zhuǎn)移。現(xiàn)在是78頁\一共有179頁\編輯于星期二（3）種植性轉(zhuǎn)移（Seeding）體腔內(nèi)器官的腫瘤累及到器官的表面時(shí)，瘤細(xì)胞可脫落并種植到體腔各器官的表面，形成種植性轉(zhuǎn)移瘤。腹腔(peritonealcavity)、胸腔(pleuralcavity)最常受累，心包腔、蛛網(wǎng)膜下腔亦可受累。常在漿膜面形成多數(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，很少侵入器官的深層，并常伴血性積液，積液內(nèi)可查到腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)在是79頁\一共有179頁\編輯于星期二三、侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制

細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤血管擴(kuò)散（Vasculardissemination）腫瘤細(xì)胞的回家現(xiàn)象（Homing）現(xiàn)在是80頁\一共有179頁\編輯于星期二惡性腫瘤局部浸潤機(jī)制腫瘤細(xì)胞間粘附力減少(detachment)粘附分子癌細(xì)胞與基底膜緊密附著(attachment)細(xì)胞外基質(zhì)降解(degradation)蛋白酶癌細(xì)胞的移出(migration)阿米巴運(yùn)動現(xiàn)在是81頁\一共有179頁\編輯于星期二腫瘤細(xì)胞相互分離：上皮粘連素表達(dá)下調(diào)，可降低細(xì)胞相互粘合的能力。另一些腫瘤由于連鎖素基因的突變引起分離與基質(zhì)成分粘附：腫瘤細(xì)胞與層粘連蛋白和纖維連接蛋白的連接對浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)；

細(xì)胞外基質(zhì)降解：在瘤細(xì)胞侵襲邊緣蛋白酶和抗蛋白酶之間的平衡被打破，蛋白酶占優(yōu)勢。腫瘤細(xì)胞的游走（移動、遷移）：癌細(xì)胞借助于自身的阿米巴運(yùn)動通過溶解的基底膜的缺損處游出?，F(xiàn)在是82頁\一共有179頁\編輯于星期二2、血管播散進(jìn)入血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞容易遭到宿主免疫防御系統(tǒng)的攻擊和破壞。血小板與腫瘤細(xì)胞的聚集提高了腫瘤細(xì)胞的生存和植入能力。粘附分子CD44高水平表達(dá)的腫瘤易發(fā)生血管外播散。現(xiàn)在是83頁\一共有179頁\編輯于星期二

3、腫瘤細(xì)胞的“回家現(xiàn)象”

腫瘤轉(zhuǎn)移具有器官選擇性。如前列腺癌首先轉(zhuǎn)移到骨，支氣管源性癌易侵犯腎上腺和腦，而神經(jīng)母細(xì)胞瘤則轉(zhuǎn)移到肝和骨。Why?1.

靶器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合的配體；現(xiàn)在是84頁\一共有179頁\編輯于星期二2.某些靶器官可能釋放化學(xué)趨化因子，募集腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官的部位；如胰島素樣生長因子I和II；3.某些情況下，靶器官的組織結(jié)構(gòu)或環(huán)境不適應(yīng)種植的腫瘤細(xì)胞生長；現(xiàn)在是85頁\一共有179頁\編輯于星期二腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)是癌基因、抑癌基因、凋亡基因和DNA修復(fù)基因的改變。目前未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的“轉(zhuǎn)移基因”，對于編碼上皮粘連素基因和組織金屬蛋白酶的抑制劑基因是否應(yīng)作為“轉(zhuǎn)移抑制基因”還有爭論。在鼠的模型中，低轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞株中抑癌基因nm23表達(dá)高，而高轉(zhuǎn)移能力細(xì)胞株則下降了10倍。在一組乳癌中，有三個(gè)或少于三個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的nm23表達(dá)高，而淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的nm23表達(dá)同樣降低?，F(xiàn)在是86頁\一共有179頁\編輯于星期二四、癌變機(jī)制多因素：物理、化學(xué)、生物、遺傳、免疫；多基因：癌基因、抑癌基因、凋亡基因、調(diào)節(jié)DNA修復(fù)和微衛(wèi)星穩(wěn)定基因多步驟：癌前期病變－不典型增生－原位癌-長期過程；現(xiàn)在是87頁\一共有179頁\編輯于星期二一）、多步驟：

1癌前期病變-Precancerouslesions）是指一類具有癌變潛能的良性病變長期治療不愈，可能癌變。常見的癌前病變有家族性大腸腺瘤病、大腸腺瘤(特別是絨毛狀腺瘤)、胃、膀胱、外陰、喉的乳頭狀瘤、慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、口腔及外陰的粘膜白斑、子宮頸糜爛、病毒性肝炎引起的肝硬化、纖維囊性乳腺病、皮膚慢性潰瘍等?，F(xiàn)在是88頁\一共有179頁\編輯于星期二2不典型增生（atypicalhyperplasia）

指上皮的異常增生。增生的細(xì)胞大小不一，形態(tài)不一，核深染，核分裂像增多，排列紊亂，具有異型性。異型增生又可分為輕度(mild)、中度(moderate)和重度(severe)，重度異型增生接近原位癌?，F(xiàn)在是89頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是90頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是91頁\一共有179頁\編輯于星期二3、原位癌是指癌細(xì)胞累及上皮全層，但尚未發(fā)生浸潤，基底膜還完整的癌。這是最早期的癌，是完全可以治愈的。常見的有乳腺小葉原位癌、子宮頸原位癌、食管原位癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌?，F(xiàn)在是92頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是93頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是94頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是95頁\一共有179頁\編輯于星期二二）多基因：1、原癌基因激活（Proto-oncogenes）2、抑癌基因失活（Tumorsuppressorgenes）3、促凋亡和抑凋亡基因的改變4、調(diào)節(jié)DNA修復(fù)和微衛(wèi)星穩(wěn)定基因5、端粒和端粒酶（Telomereandtelomerase）6、DNA甲基化（methylation）現(xiàn)在是96頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是97頁\一共有179頁\編輯于星期二原癌基因（Proto-oncogene）概念：廣泛存在于生物界各物種DNA內(nèi)，對正常細(xì)胞的生長起著正調(diào)控作用的基因。原癌基因被激活，轉(zhuǎn)化為癌基因，細(xì)胞過度增生，形成腫瘤?，F(xiàn)在是98頁\一共有179頁\編輯于星期二原癌基因的激活pointmutation：點(diǎn)突變是指基因改變而導(dǎo)致單氨基酸的置換。geneamplification：原癌基因擴(kuò)增導(dǎo)致表達(dá)蛋白的過量產(chǎn)生。chromosomalrearrangement：染色體易位（translocation)和倒轉(zhuǎn)（inversion)導(dǎo)致基因的重排，使原癌基因移到其它基因的啟動子或增強(qiáng)子附近，造成原癌基因異常表達(dá)。形成融合基因現(xiàn)在是99頁\一共有179頁\編輯于星期二原癌基因活化的結(jié)果：1、Alterationofgenestructure

產(chǎn)生功能異常的蛋白產(chǎn)物2、Alterationsofgeneregulation

促進(jìn)生長的原癌基因（正?；颍┻^表達(dá)或不恰當(dāng)?shù)乇磉_(dá)現(xiàn)在是100頁\一共有179頁\編輯于星期二PointmutationP53pointmutation:(missenseandnonsense)Missensemutation:175,213,245,248,249,273,282(不同功能的丟失).Nonsense:堿基的置換提前產(chǎn)生終止密碼子,形成截?cái)嗟臒o功能蛋白現(xiàn)在是101頁\一共有179頁\編輯于星期二PointmutationRas(12code)GCC(甘）GTC（纈)，inactivationofGTPase,RasisconstitutivelyactivatedBileductcancer90%Pancreaticcancer90%Uteruscancer50%Coloncancer50%Thyroidcancer50%lung-cancer30%現(xiàn)在是102頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是103頁\一共有179頁\編輯于星期二ChromosomaltranslocationBurkittlymphoma:t(8,14)(q24,q32),25%,t(2,8)(p12,q24),9%,t(8,22)(q24,q11),16%.tanslocationofc-myctoIgH,Ig,Igresultinoverexpression.Follicularlymphoma:t(14,18)(q32,q21).Translocationofbcl-2tonearIgHChronicmyelogenousleukemia:t(9,22)translocationofc-abltobcr(PhiladelphiaChromosome).現(xiàn)在是104頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是105頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是106頁\一共有179頁\編輯于星期二GeneamplificationDoubleminuteorhomogeneousstainingregionC-erbB-2(breastcarcinoma)N-myc(neuroblasttumor)PCR現(xiàn)在是107頁\一共有179頁\編輯于星期二PolymeraseChainReaction

ApplicationsDetectgenemutationsanddeletions:p53,rasDetectgenetranslocations:bcl-1,bcl-2,ssxt,bcr-abl,pml/rar-a...Detectgenerearrangements:TCR(T-cellneoplasm)andIgheavychain(B-cellneoplasms)generearrangementsinvitroPCRdiagnosis:blood,feces,andurine現(xiàn)在是108頁\一共有179頁\編輯于星期二In-situHybridization

Technique現(xiàn)在是109頁\一共有179頁\編輯于星期二

In-situHybridizationNMYCDuplication(Doubleminutes)inneuroblastoma

現(xiàn)在是110頁\一共有179頁\編輯于星期二In-situHybridization

Mantlecelllymphomat(11;14):BCL-111q13detectedbyYAC744e7(Red)14q32detectedbyPAC998D24(Green)141114t(11;14)t(11;14)現(xiàn)在是111頁\一共有179頁\編輯于星期二NormalControlDHL-4CellLineIn-situHybridization

Follicularlymphomat(14;18):BCL-2Green:14q32 Red:18q2118181814t(14;18)現(xiàn)在是112頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是113頁\一共有179頁\編輯于星期二已知癌基因發(fā)揮的作用1、生長因子2、生長因子受體3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白4、核調(diào)節(jié)蛋白/轉(zhuǎn)錄因子5、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子

cyclin,cyclin-dependentkinase(CDK)現(xiàn)在是114頁\一共有179頁\編輯于星期二Growthfactor

proteinoncogeneoverexpressionRelevanttumorPDGF-sisoverexpressionAstrocytomaOsteosarcoma,EGFint-2,hstoverexpressionstomach,bladder,Breast,現(xiàn)在是115頁\一共有179頁\編輯于星期二Growthfactorreceptor

EGFRfamilyerbB1erbB2erbB3overexpressionAmplificationoverexpressionSquamouscellcarcinomaoflungBreast,ovary,stomach.breastCSFR-1PDGFRNGFRHGFRFmsKisTrkmetPointmutationleukemia現(xiàn)在是116頁\一共有179頁\編輯于星期二

tyrosinekinaseactivity

RTKRas,EGFR,PDGFR,FGFR,CSF-1R.TGF-RPointmutationLung,colon,pancreasNon-RTKAbl-bcr,fes/fps,scr,yes,fgrtranslocationCMLALL現(xiàn)在是117頁\一共有179頁\編輯于星期二Transactivator

C-myctranslocationBurkittslymphomaN-mycamplificationNeuroblastomaL-mycamplificationSCLCJun,fos,myb,hif現(xiàn)在是118頁\一共有179頁\編輯于星期二癌基因蛋白發(fā)揮的作用生長因子與細(xì)胞膜上特異受體的結(jié)合；生長因子受體的暫時(shí)核有限性活化，激活胞漿內(nèi)側(cè)幾個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；第二信使將信號從胞漿轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核；核調(diào)節(jié)因子的誘導(dǎo)核活化，啟動DNA轉(zhuǎn)錄；細(xì)胞進(jìn)入周期，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂；現(xiàn)在是119頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是120頁\一共有179頁\編輯于星期二ProteinsEncodedbyCancer-relatedGenes現(xiàn)在是121頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是122頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是123頁\一共有179頁\編輯于星期二ReceptorTypes

G-proteinCoupledReceptors(GPCR)ReceptorswithTyrosineKinase(RTK)-ReceptorswithSer/Thrkinase:TGFb-RCytokineReceptorsCellAdhesionReceptors:integrinsAntigenReceptors現(xiàn)在是124頁\一共有179頁\編輯于星期二TheGProteinActivation/InactivationCycle現(xiàn)在是125頁\一共有179頁\編輯于星期二SignalingPathwayofGPCR現(xiàn)在是126頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是127頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是128頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是129頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是130頁\一共有179頁\編輯于星期二PolypeptideGrowthFactor

ShcGrb2

PreceptortyrosinekinaseSOSRasRafcytoplasmMEKERKCellmembrane現(xiàn)在是131頁\一共有179頁\編輯于星期二Non-receptorPTKfamily現(xiàn)在是132頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是133頁\一共有179頁\編輯于星期二RasRho:Rho,Rac,cdc42

controlofcytoskeletal,JNK,p38Rab:30members

secretory,endocyticpathwayRan:protein/RNAin/outnucleusARF(ADPribosylationfactor)

vesiculartrafficking

RassuperfamilyofGTPase現(xiàn)在是134頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是135頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是136頁\一共有179頁\編輯于星期二ComplexityofsignalingeventsincellsMultiplereceptorsconvergeonasingleG-proteinonereceptorcouplestomorethanoneG-proteinoneG-proteinlinkstomorethanonepathway現(xiàn)在是137頁\一共有179頁\編輯于星期二MeasuredcellfunctionsComplexityofSignalingCascadesReceptorinputs1.RNAi2.Expressionofsuppressingandactivatingsignalingconstructs3.Monitoringofinternalsignalingsteps4.Monitoringofcellfunctions現(xiàn)在是138頁\一共有179頁\編輯于星期二腫瘤抑制基因抗癌基因(antioncogene)，是一類對細(xì)胞生長起負(fù)調(diào)節(jié)作用的基因。主要作用是抑制細(xì)胞的過度增殖。丟失、滅活或突變時(shí)，往往會使細(xì)胞呈惡性生長?，F(xiàn)在是139頁\一共有179頁\編輯于星期二常見腫瘤抑制基因生長抑制因子：BRCA-1家族性乳腺癌細(xì)胞粘合調(diào)節(jié)蛋白：

DDC大腸癌

APC家族性息肉病信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子：NF1神經(jīng)纖維瘤病細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞

Rb視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤周期調(diào)節(jié)因子：

WT-1Wilms瘤

P53Li-Fraumeni綜合征現(xiàn)在是140頁\一共有179頁\編輯于星期二1.Rb基因

Rb基因是首先從Retinoblastoma(Rb)中發(fā)現(xiàn)的。

Rb基因定位于13q14，編碼分子量為105KD的核蛋白。調(diào)節(jié)細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期。 其突變可導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生，并與骨肉瘤、乳腺癌及肺小細(xì)胞癌的發(fā)生關(guān)系密切。現(xiàn)在是141頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是142頁\一共有179頁\編輯于星期二

Kundson二次突變說一個(gè)細(xì)胞要發(fā)生兩次突變才能變成腫瘤細(xì)胞。遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，體細(xì)胞只要再有一次突變，即可轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側(cè)性。散發(fā)性腫瘤，二次突變均需發(fā)生在同一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)，因而發(fā)病率低，常單發(fā)，發(fā)病較晚?，F(xiàn)在是143頁\一共有179頁\編輯于星期二2.NF1基因NF1基因定位于17q11.2基因產(chǎn)物直接抑制P21蛋白（ras）的活性其變異導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤??；3.APC基因APC基因定位于5q21-22編碼分子量為300KD的APC蛋白該蛋白參與細(xì)胞連接和信號傳遞其變異可導(dǎo)致家族性結(jié)腸腺瘤性息肉病現(xiàn)在是144頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是145頁\一共有179頁\編輯于星期二4.p53基因p53基因定位于17q13.1p53蛋白抑制ras、c-myc等癌基因的轉(zhuǎn)化作用，調(diào)節(jié)DNA合成的啟始很多人類的實(shí)體癌均有p53基因的突變，約70-80%的大腸癌有p53基因的突變現(xiàn)在是146頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是147頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是148頁\一共有179頁\編輯于星期二DNArepairgenes1、Mismatchrepairsystem錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)hereditarynonpolyposiscoloncancer（HNPCC）congenitalgeneticdefectinoneallele不能修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤2、Excisionrepairsystem切除修復(fù)系統(tǒng)著色性干皮?。╔erodermapigmentosum)皮膚癌發(fā)病增加不能修復(fù)紫外線引起的胸腺嘧啶二聚體（T-T）現(xiàn)在是149頁\一共有179頁\編輯于星期二DNA甲基化（methylation）癌基因的低甲基化腫瘤抑制基因的高甲基化現(xiàn)在是150頁\一共有179頁\編輯于星期二一、物理致癌因素1.電離輻射，包括x線、γ射線和亞原子微粒(α粒子、β粒子、質(zhì)子和中子)等均能誘發(fā)染色體斷裂、移位、基因突變而增加腫瘤發(fā)病率。2.紫外線作用于DNA，引起嘧啶二聚體形成，長期過度照射與皮膚鱗癌、基底細(xì)胞癌、黑色素瘤有關(guān)。3.長期吸入石棉纖維粉塵，可引起肺癌、胸膜間皮瘤?，F(xiàn)在是151頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是152頁\一共有179頁\編輯于星期二二、化學(xué)致癌因素

已知的致癌性化學(xué)物質(zhì)1000多種?？煞譃閮深悾褐苯又掳┪锖烷g接致癌物。間接致癌物經(jīng)代謝產(chǎn)生最終致癌物，通過親電子基團(tuán)與DNA共價(jià)結(jié)合，引起基因突變?，F(xiàn)在是153頁\一共有179頁\編輯于星期二化學(xué)致癌的多步驟過程部分間接致癌物需要不致癌的化學(xué)物質(zhì)協(xié)同作用。大體上分為激發(fā)和促進(jìn)兩個(gè)階段?，F(xiàn)在是154頁\一共有179頁\編輯于星期二1.激發(fā)

(

Initiation)

即激發(fā)劑（致癌物）引起的不可逆的過程，細(xì)胞DNA受到損傷，成為潛在癌細(xì)胞。這些細(xì)胞在促進(jìn)劑的進(jìn)一步作用下，逐漸發(fā)展為癌細(xì)胞。現(xiàn)在是155頁\一共有179頁\編輯于星期二2．促進(jìn)（Promotion

)

促進(jìn)劑，如巴豆油、酚、激素、藥物，本身無致癌性，并不損傷DNA，可能在細(xì)胞增殖分化的調(diào)控水平上發(fā)揮作用，改變了基因的表達(dá)方式。促癌是一種緩慢的(10-20年)、非特異的、可逆的過程，因而減少環(huán)境中的促進(jìn)劑，在癌的防預(yù)中很有意義?，F(xiàn)在是156頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是157頁\一共有179頁\編輯于星期二現(xiàn)在是158頁\一共有179頁\編輯于星期二三、生物致癌因素1.DNA腫瘤病毒多瘤病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、皰疹病毒等可使動物發(fā)生腫瘤。目前與人類惡性腫瘤關(guān)系密切的主要有人類乳頭瘤病、EB病毒、乙型肝炎病毒?，F(xiàn)在是159頁\一共有179頁\編輯于星期二HPV

子宮頸和外陰鱗癌E6滅活p53蛋白