對乙氨基酚生產(chǎn)工藝設計物料衡算

/摘要 31合成工藝 41.1原料及產(chǎn)品物性 41.1.1對氨基苯酚 4 冰醋酸 5 活性炭 6 焦亞硫酸鈉 7 對乙酰氨基酚 81.2 反應方程式 81.3 合成工藝 92生產(chǎn)操作過程及工藝條件 102.1工藝流程簡圖 102.2操作過程及工藝條件 112.2.1?；ざ?113工藝流程和區(qū)域劃分 143.1工藝流程簡圖和質控要點 143.2生產(chǎn)環(huán)境干凈區(qū)域劃分 153.3車間布置 154.物料衡算 174.1酰化反應罐的物料衡算 174.2酸洗離心機的物料衡算 184.3水洗離心機的物料衡算 195能量衡算 205.1反應罐能量衡算 205.1.1比熱容的計算 205.1.2能量衡算 226主要工藝設備計算 256.1工藝設備選型原則 256.2工藝設備計算 256.2.1?；磻Y晶罐 257主要設備選型 267.1工藝設備選型原則 267.2工藝設備選型 26設備一覽表 268車間布置 278.1布置說明 278.2布置原則 278.3車間布置 27摘要對乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥中最常用的藥物。本設計探討了對乙酰氨基酚的合成工藝、合成原料、產(chǎn)品物性及生產(chǎn)條件，介紹了對乙酰氨基酚的藥理作用、鑒別和含量測定的方法。并結合GMP認證的標準進行了對乙酰氨基酚車間設計和改造。關鍵詞對乙酰氨基酚，工藝設計，車間設計1合成工藝1.1原料及產(chǎn)品物性1.2反應方程式1.3合成工藝對氨基苯酚和冰醋酸，經(jīng)配料鍋配料后，加入?；；?，得到濕的對乙酰氨基酚粗品。2生產(chǎn)操作過程及工藝條件2.1工藝流程簡圖2.2操作過程及工藝條件2.2.1?；ざ?.?；淞?1)?；磻脑吓浔葘Π被椒?225±30kg(折干)；冰醋酸1150±50kg；稀醋酸1600±50L(2)酸洗離心的原料配比對氨基苯酚1225±30kg(折干)；冰醋酸1150±50kg；稀醋酸2400±50L(3)水洗離心的原料配比外循環(huán)料1980±20kg(濕)；稀醋酸1500±10L(4)總酸度計算公式如下：總酸度=注：V1--代表滴定后滴定液的摩爾體積單位ml；V2--代表滴定前滴定液的摩爾體積單位ml；C--代表NaOH標準液的摩爾濃度單位mol/L；W--樣品質量單位g；40為NaOH的摩爾質量量綱為g/mol。酸母液和冰醋酸或稀醋酸和冰醋酸在反應罐內(nèi)混合勻整后，取樣，用1ml移液管移取樣液至錐形瓶內(nèi)，加少許純化水稀釋，若為母液的混合物，用確定摩爾濃度（1ml/L）得NaOH標準溶液滴定，滴定至變藍色，即為滴定終點；若為稀醋酸的混合物，則須在滴定前滴加酚酞指示劑，用確定摩爾濃度（1ml/L）的NaOH標準溶液滴定，滴定至變紅色，即為滴定終點、以上配料操作必需有復審者，且(1)和(2)項的配料操作，只有在測出總酸度大于或等于65%得狀況下，再投入對氨基苯酚。否則應補加冰醋酸至要求的酸度。配料比例及總酸度為監(jiān)控點，每一批必需復核、檢測。2.?；磻懦鲺；磻迠A層內(nèi)的存水，蒸汽加熱，升溫，至有酸氣冒出，調(diào)整蒸汽壓力，限制蒸酸速度。(1)對于稀酸料和粗品來說，1-3小時，蒸酸速度在40-60L/半小時。溫度不高于117℃；4-6小時，保持反應罐內(nèi)小沸騰，蒸酸速度在60-90L/半小時，溫度不高于112℃；6小時候，慢慢加大蒸汽壓力，加快蒸酸速度，限制在120L/半小時之內(nèi)；反應接近終點時，蒸酸速度≦60L/半小時，溫度快速上升，稀酸投料終點溫度為130-136℃，粗品為135-140℃.夾層蒸汽壓力(2)對于酸處理外循環(huán)料來說，蒸酸速度限制在≤80L/半小時，蒸酸限制在860-940L之間，蒸酸過程約需6-8小時。上述過程中所提到的限制項目均為限制點。反應過程中，隨時調(diào)整至標準要求。3.酰化結晶?；磻蛘羲峤Y束后，依據(jù)套用次數(shù)和反應罐內(nèi)物料液面的凹凸，加入確定數(shù)量的降溫酸降溫。降溫酸數(shù)量如下：稀酸料加降溫酸量為800-880L/罐；粗品加降溫酸量為600-1000L/罐；酸處理外循環(huán)料加降溫酸量280-320L/罐；?；磻Y晶罐內(nèi)加入降溫酸后，當?；磻Y晶罐內(nèi)溫度基本不降時，小開降溫水閥門降溫；當溫度降為75-85℃，全開降溫水，加速降溫；當溫度降溫25-35℃時，降溫結晶結束，整個降溫過程須要4-8小時。此過程中，降溫速度要4.?；x心?；x心前確認降溫結晶結束，確認離心機及料位探測器工作正常，做好準備工作。粗品和稀酸料的離心分別:按規(guī)程開動離心機，放入欲離心料液進行離心。離心分別母液和固體物料后，用稀醋酸沖洗物料，按規(guī)定時間沖洗置換物料中的母液。再用去離子水沖洗，按規(guī)定時間沖洗置換物料中的稀醋酸。然后按規(guī)定時間接著甩濾后停機出料。酸洗后的液體和母液共用回收后套用，水洗的液體為廢液，送往污水處理站處理。每噸濕粗品得酸洗用量為340-584L，水洗用量為523-800L。所得物料在檢測水分和對氨基苯酚含量，水分限制在8.0%以內(nèi)，對氨基苯酚含量不大于50ppm，并進行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范圍為：1300-1500kg(折干)，母液套用粗品為：1480-1760L。母液套用次數(shù)最高為8次。酸處理外循環(huán)料：按規(guī)程開動離心機，離心機內(nèi)放入物料后，離心分別液體和固體，按規(guī)定沖洗量的稀醋酸沖洗固體物料，所得液體回收利用；再用去離子水按規(guī)定沖洗量得去離子水沖洗，按規(guī)定時間接著甩濾1-2分鐘后停機出料。水洗的液體為廢液，送往污水處理站。每噸濕酸處理外循環(huán)了的酸洗用量為475-725L，水洗用量為1125-1625L。所得物料要檢測水分和對氨基苯酚含量，水分限制在10.0%以內(nèi)，對氨基苯酚含量不大于50ppm，并進行物料衡算。酸處理外循環(huán)料每批折干后1300-1500kg(折干)，回收母液1100-1200L。離心過程中，稀醋酸沖洗和去離子水沖洗都要勻整充分、徹底，保證雜志不帶到物料中去。所得物料得水分要限制在范圍以內(nèi)，以保證物料的穩(wěn)定。對乙酰氨基酚的工藝流程?；ざ危?）對于稀酸料和粗品來說，第1～3小時，蒸酸速度在40～60L/半小時，溫度不高于117℃；第：稀酸料為0.32～0.36MPa，母液套用為：0.35～0.40MPa。整個反應過程約為11～13小時，蒸酸總量在640～80按規(guī)程開動離心機，放入欲離心料液進行離心。離心分別母液和固體物料后，用稀醋酸沖洗物料，按規(guī)定時間沖洗置換物料中的母液。再用去離子水沖洗，按規(guī)定時間沖洗置換物料中的稀醋酸。然后按規(guī)定時間接著甩濾后停機出料。酸洗后的液體和母液共用回收后套用，水洗的液體為廢液，送往污水處理站處理。每噸濕粗品得酸洗用量為340-584L，水洗用量為523-800L。所得物料在檢測水分和對氨基苯酚含量，水分限制在8.0%以內(nèi)，對氨基苯酚含量不大于50ppm，并進行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范圍為：520-600kg(折干)，母液套用粗品為：592-704L(2)對于酸處理外循環(huán)料來說，蒸酸速度限制在≤80L/半小時，蒸酸限制在344-376L之間，蒸酸過程約需3-4按規(guī)程開動離心機，離心機內(nèi)放入物料后，離心分別液體和固體，按規(guī)定沖洗量的稀醋酸沖洗固體物料，所得液體回收利用；再用去離子水按規(guī)定沖洗量得去離子水沖洗，按規(guī)定時間接著甩濾1-2分鐘后停機出料。水洗的液體為廢液，送往污水處理站。每噸濕酸處理外循環(huán)了的酸洗用量為475-725L，水洗用量為1125-1625L。所得物料要檢測水分和對氨基苯酚含量，水分限制在10.0%以內(nèi)，對氨基苯酚含量不大于50ppm，并進行物料衡算。酸處理外循環(huán)料每批折干后520-600kg(折干)，回收母液440-480精制離心后的濕對乙酰氨基酚進入振動流化床干燥機內(nèi)。并調(diào)整振動流化床干燥機的熱氣通風量，使物料被烘干。干燥溫度：80-100℃；進料速度不能超過起上限(50kg/min)。干燥后的物料在經(jīng)過冷風冷卻降溫至50±10℃，振動流化床干燥機出完料后，進行物料收率計算，本工序收率應不低于95%。干燥并降溫的物料經(jīng)測試合格后(按ZL/SOP/ZK/00500取樣，用快速水分測定儀測其水分，水分小于干燥并降溫的物料經(jīng)測試合格后真空輸送到二維混合機內(nèi)混合，達到要求批量并在不超過規(guī)定裝料量800-2160kg的狀況3工藝流程和區(qū)域劃分3.1工藝流程簡圖和質控要點圖1工藝流程圖3.2生產(chǎn)環(huán)境干凈區(qū)域劃分本車間的生產(chǎn)環(huán)境干凈區(qū)域包括精制結晶區(qū)、精制離心區(qū)域、烘干區(qū)域、混合區(qū)域、粉碎區(qū)域、待驗區(qū)、套袋區(qū)、緩沖區(qū)及更衣區(qū)，其均為干凈區(qū)，干凈級別為10萬級。和生產(chǎn)有關的其他區(qū)域為非干凈區(qū)。詳見CAD附圖3.3車間布置車間布置包括生產(chǎn)部分、幫助生產(chǎn)部分和行政生活一部分，對于生產(chǎn)車間平面布置的改進是改進的重點。以下是GMP對干凈區(qū)布置的要求[1]。一般規(guī)范在工藝流程協(xié)調(diào)滿足工藝條件的前提下，為提高凈化效果、節(jié)能，對干凈室（區(qū)）的布置有如下要求：(1)空氣干凈度高的干凈室（區(qū)）宜設置在人員最少達到的地方，并宜靠近空調(diào)機房。(2)不同空氣干凈度的干凈室（區(qū)）宜按空氣干凈度級別凹凸由里及外布置靜壓差為5Pa，干凈室和室外大氣的靜壓差大于10Pa。(3)空氣干凈度等級相同的干凈室(區(qū))宜相對集中。(4)不同干凈度等級的房間相聯(lián)系，應有放置污染的措施。我國GMP（1998年修訂）附錄規(guī)定了藥品生產(chǎn)干凈室（區(qū)）的空氣干凈度劃分四個級別：如表1表1空氣干凈室級別干凈度級別塵粒最大允許度（個/m3）微生物最大允許度≥0.5ūm≥5ūm浮游菌（個/m3）沉降菌（個/m3）100級350005110000級350002001003100000級350000200020010300000級105000006000——15物料存放區(qū)域及生產(chǎn)幫助用室的布置(1).干凈廠房內(nèi)應設置和生產(chǎn)規(guī)模相適應的幫助原料、半成品、成品存放區(qū)域，宜盡可能靠近和其相聯(lián)系的生產(chǎn)區(qū)域，以削減過程中的混雜和污染；存放區(qū)域內(nèi)宜設置待驗區(qū)合格品區(qū)，或實行能夠有效限制物料待驗、合格狀態(tài)的措施，不合格品必需設置專用存放。(2).取樣室宜設置在倉儲區(qū)，取樣環(huán)境的空氣干凈度等級同初次運用該物料的干凈室（區(qū)）。(3).稱量室應放置在干凈室（區(qū)），空氣干凈度等級同初次運用該物料的干凈室（區(qū)）。(4).備料室宜靠近稱量室，其空氣干凈度等級同初次運用該物料的干凈室（區(qū)）。(5).干凈工具洗滌、存放室，宜設置在干凈區(qū)域外；如需設在干凈室（區(qū)）內(nèi)，其空氣干凈等級英語本區(qū)域相同，并有防水污染的措施。(6).修理保養(yǎng)室可設在干凈室（區(qū)）外。平安出口及平安措施的布置國家標準GBJ16-87《建筑設計防火規(guī)范》規(guī)定廠房平安出口的數(shù)目不應少于兩個。對制藥企業(yè)來說，干凈廠房每一生產(chǎn)層或每一干凈區(qū)平安出口數(shù)目除了符合國家標準GBJ16-87的規(guī)定外，平安出口的設置應滿足疏散距離的要求。人員進入空氣干凈度100級、10000級生產(chǎn)區(qū)的凈化路途不得作為平安出口運用。平安疏散門應向疏散方向開啟，且不得接受吊門、轉門、推拉門及電控自動門；在防爆要求的干凈室依靠外墻布置，當不能靠外墻時，應考慮向屋外泄爆，并應有足夠的泄壓面積。4.物料衡算計算依據(jù)：年產(chǎn)量：4000噸年工作日：300天日產(chǎn)量：13.33噸收率：85.97%對乙酰氨基酚分子量/對氨基苯酚分子量=151.16/109.10=1.3855對乙酰氨基酚收率=對乙酰氨基酚產(chǎn)量/（對氨基苯酚/1.3855）×100%物料計算以日產(chǎn)量為基準。4.1酰化反應罐的物料衡算年產(chǎn)量為5000噸，一年按300個工作日計算，可得出日產(chǎn)量為：5000噸/300天=16666.67㎏/天因為此物料衡算時以魯安藥業(yè)為模型，在此基礎上進行擴建和改造，所以改造后產(chǎn)品的收率仍為改造前的收率，即85.97%。又因為?：產(chǎn)品收率=對乙酰氨基酚產(chǎn)量?/對氨基苯酚/1.3855=85.97%則對氨基苯酚投料量=16666.67㎏/（0.8597×1.3855）=13992.5㎏依據(jù)對乙酰氨基酚生產(chǎn)設計的閱歷公式：對氨基苯酚投料量=（冰醋酸×含量）/0.89～0.91=13992.5㎏此物料衡算中運用閱歷常熟0.90；并且冰醋酸含量為98%；則投入冰醋酸量=13992.5㎏×0.90/0.98=12850.255㎏依據(jù)山東魯安藥業(yè)的參考公式，可得：總投料量：母液量=1:1因為總投料量=對氨基苯酚+冰醋酸=13992.5㎏+12850.255㎏=26842.755㎏由此的投入反應罐母液量為26842.755㎏/1=26842.755㎏綜合以上計算，得：進料①：對氨基苯酚投料量=16666.67㎏/（0.8597×1.3855）=13992.5㎏冰醋酸投料量=13992.5㎏×0.90/0.98=12850.255㎏進料②：進入反應罐的母液量26842.755㎏/1=26842.755㎏出料③：此工藝過程可近似不考慮損耗，即完全出料：即出料③=對氨基苯酚投料量+冰醋酸投料量+投入反應罐的母液量=13992.5㎏+12850.255㎏+26842.755㎏=53685.51㎏完全進入離心機中的進料①4.2酸洗離心機的物料衡算依據(jù)稀醋酸的濃度、滲濾槽中剩余母液的粘度和質量，確定酸洗工藝過程中加入醋酸的質量，因為本設計接受的醋酸濃度為40%，又依據(jù)閱歷公式：HAC/對乙酰氨基酚溶液=1：7.67所以確定投入稀醋酸量=對乙酰氨基酚溶液/7.67=53685.51㎏/7.67=6999.415㎏依據(jù)酸洗離心機的酸洗實力和物品的粘度得出閱歷離心率為66.98%，所以離心出來的母液=總投料量×66.98%=（6999.415㎏+53685.51㎏）×66.98%=40646.763㎏，進入回收工藝。以此計算出:濕品對乙酰氨基酚=總投料量-離心出來的母液=（6999.415㎏+53685.51㎏）-40646.763㎏=20038.162㎏綜合以上計算，得：進料①：來自于酰化反應罐的出料③對乙酰氨基酚溶液=53685.51㎏進料②：投入稀醋酸量=對乙酰氨基酚溶液/7.67=53685.51㎏/7.67=6999.415㎏出料③：濕品對乙酰氨基酚=總投料量-離心出來的母液=（6999.415㎏+53685.51㎏）-40646.763㎏=20038.162㎏進入水洗離心工藝進料①，并且要保證濕品中HAC含量≤2.5%，本設計計算時取2.5%。出料④：離心出來的母液=總投料量×66.98%=（6999.415㎏+53685.51㎏）×66.98%=40646.763㎏4.3水洗離心機的物料衡算依據(jù)濕品中含醋酸量和濕品對乙酰氨基酚的純凈度，投入洗劑水和ASP的比例=7：10，所以洗劑水量=濕品對乙酰氨基酚×7/10=20038.162㎏×7/10=14026.7134㎏又依據(jù)離心機的脫水實力，閱歷值為42%，所以脫水量=總投料量×42%=（20038.162㎏+14026.7134㎏）×42%=14307.248㎏并且要保證濕品中含水量應≤3%，本次設計計算中接受3%。由于設備的緣由造成洗滌過程中有損耗，一般為0.65%～0.70%，本次設計取值為：0.685%，所以可確定：損耗量=（20038.162㎏+14026.7134㎏）×0.685%=233.344㎏以此得出粗品對乙酰氨基酚=總投料量-損耗-量脫水量=（20038.162㎏+14026.7134㎏）-233.344㎏-14307.248㎏=19524.2834㎏,進入精制脫色工藝進料①綜合以上計算，得：進料①：來自于酸洗離心出料③，濕品對乙酰氨基酚=20038.162㎏進料②：洗劑水量=濕品對乙酰氨基酚×7/10=20038.162㎏×7/10=14026.7134㎏出料③：出粗品對乙酰氨基酚=總投料量-損耗-量脫水量=（20038.162㎏+14026.7134㎏）-233.344㎏-14307.248㎏=19524.2834㎏出料④：脫水量=總投料量×42%=（20038.162㎏+14026.7134㎏）×42%=14307.248㎏5能量衡算5.1反應罐能量衡算圖8反應罐能量衡算可表示如下：Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1對氨基苯酚和冰醋酸帶入設備的熱量KJ;Q2加熱劑水蒸汽傳給物料的熱量KJ;Q3過程反應熱KJ;Q4生成對乙酰氨基酚帶走的熱量KJ;Q5加熱劑水蒸汽帶走的熱量KJ;Q6設備向環(huán)境散失的熱量KJ;t1對氨基苯酚和冰醋酸帶入設備的溫度℃,t1=20℃t2加熱劑水蒸汽的進入溫度℃,t2=140℃t3最終反應罐中溫度℃,t3=130℃t4物料流出時的溫度℃,t4=130℃t5加熱劑水蒸汽流出時的溫度℃,t5=130℃5.1.1比熱容的計算（一）經(jīng)《化學基礎數(shù)據(jù)手冊》可查得乙酸和醋酐的比熱容，見下表。（二）ASP和SA比熱容的計算大多數(shù)液體的比熱容在1.7～2.5KJ/（㎏·℃）之間，少數(shù)液體例外，如液氨和水的比熱容比較大，在4左右；而汞和液體金屬的比熱容較小。液體比熱容一般和壓強無關，隨溫度上升而稍有增大。作為水溶液比熱容的近似計算，可先求出固體的比熱容，再按下式計算C=Cs×n+(1-n)式中C水溶液中的比熱容KJ/（㎏·℃）。Cs固體的比熱容KJ/（㎏·℃）。n水溶液中固體的質量分數(shù)。對于絕大多數(shù)有機化合物，其比熱容可利用下表求得。先依據(jù)化合物的分子結構，將各種集團結構的摩爾熱容數(shù)值加和，求出摩爾熱容，再由化合物的分子量換成比熱容。表1基團結構摩爾熱容[J/(mol·℃)]基團溫度C6H5--NH2-NH--CO-OH-CH320116.3661.6951.1043.3441.9041.36130143.6647.3282.5851.62所以ASP的比熱容=[(C6H5-)+(-NH2)+(-NH-)+(-CO)+(-OH)+(-CH3)]/151.16AS的比熱容=[(C6H5-)+(-NH2)+(-OH)]/109.10經(jīng)以上式子可求得所需比熱容KJ/（㎏·℃）。對氨基酚比熱容20℃=（116.36+61.69+41.90）/130℃對乙酰氨基酚比熱容20℃=（116.36+51.10+43.34+41.36+41.90）/1130℃=(143.66+47.32+82.58+51.62)/151.16=2.冰醋酸比熱容20℃130℃表2所需比熱容溫度名稱20130冰醋酸對乙酰氨基酚對氨基酚2.111.952.023.032.152.075.1.2能量衡算1.Q1和Q4Q1和Q4均可用下式計算Q1（Q4）=∑mctKJ;式中m輸入（輸出）設備的物料質量㎏；c物料的平均比熱容KJ/（㎏·℃）；t物料的溫度℃；利用（1）Q1=∑mct=[12850.255㎏×2.11KJ/㎏·℃+13992.5㎏×2.02KJ/㎏·℃]×20=1.11×KJQ4=16666.673㎏×2.15KJ/㎏·℃×130=4.66×KJ2.Q2和Q5Q2和Q5均可用下式計算Q2(Q5)=∑mctKJ;式中m水的重量㎏；c水蒸汽比熱容KJ/㎏·℃；t溫度℃；Q2=1000×15586.875㎏/300天×4.2KJ/㎏·℃×140=30.55×KJQ5=10000×15586.875㎏/300天×4.2KJ/㎏·℃×130=28.368×KJ3.Q3Q3===100054.4KJ/mol×151.6g/mol=8.23×KJ由Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6所以Q6=Q1+Q2+Q3-Q4-Q5=1.11×KJ+30.55×105KJ+8.23×105KJ-4.66×105KJ-28.368×105KJ=6.862×105KJ6主要工藝設備計算6.1工藝設備選型原則1.為提高產(chǎn)品質量，節(jié)約投資，降低能耗，并滿足GMP要求，工藝設備選用國內(nèi)先進、成熟、牢靠的設備，使建成后的生產(chǎn)裝備達到國內(nèi)先進水平。2.凡接觸物料精、干、包崗位的容量和管件均選用不銹鋼材料。3.設備選型為將來的阿司匹林擴產(chǎn)留有余地。6.2工藝設備計算6.2.1?；磻Y晶罐依據(jù)物料計算，醋化反應總量為53685.51千克，物料比重為1.2