PVC醫(yī)療器械釋放鄰苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)的安全性評

目錄

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執(zhí)行概要

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1.0介紹

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2.0接觸評估

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2.1腸外接觸DEHP

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2.2口服接觸

第17頁

2.3呼吸接觸

第18頁

2.4皮膚/粘膜接觸

第19頁

2.5多功能醫(yī)療器械的DEHP累積接觸

第20頁

3.0DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值的推算

第21頁

3.1通過臨界值研究選擇適當?shù)臒o毒副反應水平和/或

最低毒副反應水平(第一步)

第21頁

3.2修正因子的推算(第二步)

第30頁

3.3將修正因子用于推算腸外和口服可耐受攝入量數(shù)值(第三步)

第42頁

4.0風險定性

第44頁

4.1根據(jù)可耐受攝入量/劑量比率得出的結論

第44頁

4.2根據(jù)其他考慮得出的結論

第44頁

4.3累積接觸DEHP和MEHP

第48頁

5.0參考文獻

第49頁

附件A：接觸評估

附件B：DEHP腸外毒性研究結果摘要

附件C：同時接觸DEHP和MEHP的累積性安全評估

附件D：非全身影響

第1頁

目錄

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表2-1：已知釋放DEHP的PVC醫(yī)療器械

第10頁

表2-2：接受各種療法治療成年和新生兒患者攝入的DEHP劑量上界估算值

第11頁

表2-3：接受靜脈輸注藥物治療的新生兒攝入的DEHP劑量

第13頁

表2-4：接受置換輸血治療的新生兒攝入的DEHP劑量

第15頁

表2-5：心臟手術期間攝入的DEHP劑量

第16頁

表2-6：接受體外膜肺氧合治療的嬰兒攝入的DEHP劑量

第16頁

表2-7：新生兒重癥監(jiān)護病房環(huán)境中的新生兒接觸的DEHP累積量

第20頁

表3-1：DEHP的臨界毒性研究

第22頁

表3-2：用于可耐受攝入量推算方法的研究適當性確定標準

第23頁

表3-3：對于DEHP臨界毒性研究(腸外途徑)的評價

第29頁

表3-4：用于可耐受攝入量推算的不確定因子

第30頁

表3-5：口服接觸之后鼠類動物和非人靈長類動物

在DEHP效價上的對比(睪丸影響)

第35頁

表3-6：通過腸細胞確定鄰苯二甲酸二酯的體外水解作用

第36頁

表3-7：對比美國先進醫(yī)療技術協(xié)會(2001年)研究使用的實驗條件與新生兒

重癥監(jiān)護病房中的新生兒和接受血液透析治療的成人所處的臨床條件

第39頁

表3-8：用于推算DEHP可耐受攝入量數(shù)值的修正因子

第42頁

表3-9：DEHP的可耐受攝入量數(shù)值

第43頁

表3-10：根據(jù)非腫瘤影響推算出的現(xiàn)有DEHP健康保護接觸限值(口腔接觸)

第43頁表4-1：對比DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值和接受各種醫(yī)學治療

的成人和新生兒患者攝入的DEHP劑量

第47頁

第2頁

執(zhí)行概要

接受靜脈治療、腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)治療、輸血、血液透析與腹膜透析、體外循環(huán)(CPB)、體外膜肺氧合(ECMO)等醫(yī)學治療的患者可能會接觸到鄰苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，該物質是一種在聚氯乙烯(PVC)醫(yī)療器械中被用作增塑劑的化合物。經(jīng)證明，DEHP會對實驗動物產(chǎn)生廣泛的不良影響，顯著的不良影響包括肝毒性和睪丸萎縮。盡管DEHP在實驗動物中的毒性和致癌性已經(jīng)得到了完全確定，但該化合物對人體的不良影響仍然存在爭議。因此，DEHP和其他鄰苯二甲酸酯化合物對人體的不良影響已經(jīng)成為了學術界和法規(guī)部門積極研究和爭論的主題。由于接受醫(yī)學治療的患者可能接觸到DEHP，因此美國食品藥品管理局器械與輻射健康中心(CDRH)已經(jīng)進行了一項安全性評估，旨在向風險管理人員提供關于PVC醫(yī)療器械釋出DEHP安全性方面的法規(guī)決策信息。此項安全性評估應當被視為是此項工作的第一步。DEHP和PVC替代品的可用性和安全性等其他因素也必須在制定風險管理戰(zhàn)略時予以考慮。

此份執(zhí)行概要提供了關于DEHP患者接觸風險評估方法的簡要描述，并介紹了通過對數(shù)據(jù)仔細審查得出的結論。

使用的安全性評價方法

在此份文件中，沒有針對DEHP患者接觸風險采用定量評估方法，而是將接受各種療法的患者DEHP攝入量與DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值進行對比。這種安全性評估方法被用于確定與患者接觸DEHP相關的安全性或風險綜合指數(shù)?？赡褪軘z入量數(shù)值是指在確定時間段內(nèi)接觸化合物之后，預期不會造成不良影響的化合物劑量。DEHP可耐受攝入量數(shù)值的推算方法參見ISO/DIS10993-17標準：可瀝出物質的容許限量確定方法。

美國食品藥品管理局器械與輻射健康中心用于推算DEHP可耐受攝入量數(shù)值的方法依照國際統(tǒng)一標準，基本上與其他法規(guī)部門和咨詢機構用于確定DEHP(以及其他化合物)無害接觸水平的方法相同。此項安全性評估中使用的方法可被定性為無害性或保守性，因為將具有代表性的最差估計劑量與可耐受攝入量數(shù)值進行了對比，以便考慮到敏感體質較強的群體。因此，在多種臨床環(huán)境下對可耐受攝入量與劑量進行了對比，以便較高估計對患者接觸群體造成的風險。

接觸評估與臨界毒性研究方法的選擇

為了提供用于推算接受各種療法患者DEHP攝入量的數(shù)據(jù)，并確定DEHP對實驗室動物的影響臨界值，專門進行了文獻綜合回顧。安全性評估的主體部分中對上述數(shù)據(jù)進行了概述，更詳細的接觸和毒性評估情況參見分別參見附件A和附件B。接觸評估以DEHP接觸患者的直接測量值和各種器械的DEHP估計釋放率為基礎。在DEHP釋放率估算過程中，盡量考慮了可能影響器械使用的現(xiàn)行臨床慣例和患者后續(xù)接觸DEHP的情況。

第3頁

DEHP的可耐受攝入量數(shù)值推算自實驗動物的研究結果，并以DEHP對睪丸的不良影響為基礎。被納入研究范圍的實驗動物中，其某一器官應當對DEHP具有特定敏感性，并且應當至少在鼠類動物中進行檢測。在安全性評估中，對臨界毒性研究的選用或不選用標準給予了理由說明。除了臨界值研究方法的常用選擇標準(例如：樣品規(guī)模充分、使用適當載體)之外，還應當對構成DEHP毒性“不良”反應的情況予以考慮，因為許多由DEHP造成的影響可被視為自適應性或亞臨床性。盡管腸外可耐受攝入量數(shù)值主要以一項研究(美國先進醫(yī)療技術協(xié)會(AdvaMed)，2001年)的結果為基礎，但類似的無毒副反應水平(NOAEL)和最低毒副反應水平(LOAEL)數(shù)值通過其他相關研究確定，因此增強了用于此項評估的鼠類動物無毒副反應水平的可信度。

DEHP可耐受攝入量數(shù)值的推算方法

臨界值研究的無毒副反應水平或最低毒副反應水平應用了不確定因子(UF)，以推算出可耐受攝入量數(shù)值。這些不確定因子旨在包括：1)DEHP效價的種間差異；2）人體對DEHP反應的變異性；以及3)用于推算可耐受攝入量數(shù)值的數(shù)據(jù)存在的不足。與數(shù)據(jù)相關的不確定因子顯式辨識有助于確定每種不確定因子的量值，并可使用于患者接觸DEHP風險評估的方法更加透明。美國高級醫(yī)學技術學會(2001年)的研究無毒副反應水平應用不確定因子之后得出的腸外可耐受攝入量數(shù)值為0.6毫克/千克/天，口服可耐受攝入量數(shù)值為0.04毫克/千克/天?；颊咄ㄟ^腸道或口服途徑攝入上述劑量DEHP預期不會造成不良影響?？诜赡褪軘z入量與美國環(huán)保總署、加拿大健康署、經(jīng)濟合作與發(fā)展組織和歐盟毒性、生態(tài)毒性及環(huán)境科學委員會(CSTEE)確定的DEHP健康接觸限值一致。

除DEHP以外，患者還可能接觸到DEHP的代謝物-MEHP。這種化合物可通過儲存血漿或血液中的脂肪酶，或儲存和加熱靜脈輸液的水解反應由外源形成。因此，釋入儲存血液、血漿或靜脈輸液的某些DEHP在接觸患者之前將轉化為MEHP。接觸MEHP具有重要臨床意義，因為該化合物被認為是DEHP的毒性代謝物，并且其產(chǎn)生不良影響的效價高于DEHP。專門采用了一種方法，用于估算DEHP和MEHP的累積劑量，并以DEHP等效量為基礎對該劑量進行表達(參見附件C)。然而，由于DEHP:MEHP的相對效價和DEHP等效劑量的估算結果具有不確定性，因此基于患者攝入DEHP等效劑量確定的可耐受攝入量/劑量比率將不被用于支持法規(guī)決策。盡管存在這些不確定性，但仍然應當指出某些患者可能同時接觸DEHP和MEHP。

此項安全性評估得出的結論完全以DEHP對接觸患者可能造成的全身不良影響為基礎。然而，在附件D中，對DEHP產(chǎn)生的各種非全身影響的臨床意義進行了研究。例如：DEHP致使PVC管血液相容性改變或致使藥物被PVC管吸收的情況可能是此項評估風險管理階段中考慮的最重要臨床終點，具體情況視器械而定。

安全性評估的結論

通過將接受各種療法患者攝入的DEHP劑量與口服或腸外可耐受攝入量數(shù)值進行對比，得出了以下結論。在某些情況下，加入了對于接觸人群規(guī)模的描述，因為相關人群的規(guī)模是確定可用風險管理方法的因素之一。

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晶體溶液和藥物的靜脈輸注

根據(jù)安全性評估的結果，器械與輻射健康中心總結認為，晶體溶液(例如：生理鹽水、D5W、林格乳酸鹽溶液)輸注之后，PVC靜脈輸液袋釋放出的DEHP量幾乎不會對接觸患者構成風險。此外，按照標簽說明書使用時，用于儲存和施用藥物(需要藥物載體進行增溶)的PVC輸液袋釋放出的DEHP量只構成極小風險。

全腸外營養(yǎng)(TPN)

接觸全腸外營養(yǎng)外加劑的成人患者攝入的DEHP劑量預期低于可耐受攝入量，這表明不需要擔心DEHP對患者的影響。此外，非PVC袋和管通常被用于全腸外營養(yǎng)給藥，這可進一步減少對DEHP影響的關心。

接受全腸外營養(yǎng)補劑治療的新生兒攝入的DEHP劑量尚未確定。一項研究的結果表明，新生兒可能會攝入極大劑量的DEHP，然而另一項研究表明，新生兒通過全腸外營養(yǎng)攝入的DEHP劑量等同于可耐受攝入量。因此，根據(jù)用于推算可耐受攝入量/劑量比率的數(shù)據(jù)，對于接受全腸外營養(yǎng)外加脂劑治療的新生兒，其DEHP引發(fā)不良影響的風險可能較高。

輸血

短時間內(nèi)接受大量血液和血液制品輸注的患者(例如：接受大量輸血的外傷或手術患者)可能攝入相對較大劑量的DEHP。然而，上述治療得出的可耐受攝入量/劑量比率可能高于對患者構成的實際風險，因為可耐受攝入量被用于提供長期接觸保護，而非急性輸血過程中的相對短期接觸。相比之下，接受常規(guī)選擇性外科手術的患者通常需要輸注兩個單位的濃縮紅細胞。輸注該劑量的血液將生成的DEHP劑量等同于可耐受攝入量數(shù)值，約0.5毫克/千克/天。對貧血患者進行長期輸血將導致DEHP劑量降低約一個數(shù)量級。與此相同，對比輸血治療，在新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)接受置換輸血的嬰兒攝入的DEHP劑量相對較低。按長期平均計算，捐血者接觸的DEHP劑量相對很低。最終，對捐獻血小板或血漿人員造成的DEHP相關不良影響將很小。

輸血之后DEHP接觸風險可能升高的兩個患者亞群分別是：接受交換輸血治療的嬰兒和接受體外膜肺氧合治療的成年人。然而，上述治療方法均不常使用，因此接受體外膜肺氧合治療的成年人進行交換輸血或置換輸血時攝入相對較大劑量DEHP的風險預期較小。

體外循環(huán)和體外膜肺氧合

在某些患者中，接受體外循環(huán)術的成年人攝入的DEHP累積劑量可能等于或超過可耐受攝入量。然而，在大約半數(shù)的“特別”或高風險病例和17%的“常規(guī)”病例中，均使用肝素涂覆管(Mejak等人，2000年)。由于肝素涂覆管的DEHP釋放量很低(Karle等人，1997年)，因此與使用未涂覆的PVC管相比，接受肝素涂覆管體外循環(huán)術的許多患者攝入的DEHP劑量較低。

根據(jù)一項研究得出的估算接觸結果，接受體外膜肺氧合治療的新生兒攝入的DEHP劑量可能超過腸外可耐受攝入量20倍。然而，通過另一項研究的劑量信息，可推算出這種治療方法的可耐受攝入量/劑量比率接近1。因此，體外膜肺氧合治療期間，患者接觸釋放出的DEHP量構成的風險尚未確定。應當指出的是，Karle等人(1997年)最近的研究發(fā)現(xiàn)，接受這種治療方法的新生兒攝入的DEHP量不會造成急性影響。

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然而，還應當指出的是，此項研究中未對睪丸毒性(被認為對人體和其他種群具有最敏感的影響)進行評估。

血液透析與腹膜透析

基于血液透析患者攝入DEHP量的最新數(shù)據(jù)，不必擔心接受這種治療方法的患者接觸DEHP。此外，由于釋入腹膜透析液的DEHP量極低，因此接觸這種低劑量DEHP之后，相應的全身影響風險也較低。

腸內(nèi)營養(yǎng)與哺乳

腸內(nèi)營養(yǎng)液中的脂質可瀝出PVC袋和管中的大量DEHP。因此，如果將PVC袋和管用于輸送腸內(nèi)營養(yǎng)液，則患者受到DEHP影響的風險可能升高。

根據(jù)理論分析，接受血液透析治療的哺乳嬰兒女性有可能攝入極大劑量的DEHP。然而，這些嬰兒攝入的準確劑量尚未確定。由于這種不確定性，因此未推算出此種DEHP接觸的可耐受攝入量/劑量比率。同時，由于接受血液透析治療的通常為不孕女性，因此認為嬰兒以這種方式接觸的機率很小。

使用吸奶器擠出的母乳通常被儲存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龍制成的袋內(nèi)。因此，預期嬰兒不會接觸到吸奶器或儲奶袋釋出的DEHP。

多功能醫(yī)療器械的DEHP累積接觸

DEHP劑量估算通常未將患者接觸多功能PVC器械的情況納入。因此，有必要在多種臨床條件下結合多功能器械釋出的DEHP累積量對患者的潛在風險進行評估。例如：新生兒在新生兒重癥監(jiān)護病房環(huán)境下會接觸到多功能器械釋出的DEHP。根據(jù)靜脈鎮(zhèn)靜劑注射、全腸外營養(yǎng)給藥與置換輸血、新生兒重癥監(jiān)護病房環(huán)境下所有常用方法等治療方法造成新生兒攝入的DEHP劑量，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月的治療，4千克嬰兒的DEHP攝入劑量可能為3毫克/千克/天。在這種情況下，可耐受攝入量/劑量比率結果為0.2。換言之，某些嬰兒從器械相關來源攝取的DEHP劑量可能是可耐受攝入量的5倍。如果新生兒還接受體外膜肺氧合治療，則可耐受攝入量/劑量比率將下降至約0.05，這表明某些嬰兒從器械相關來源攝取的DEHP劑量可能是(靜脈接觸之后)預期不會造成不良影響劑量的20倍。

兒童的DEHP不良影響風險升高是否與成年人有關？

1997年4月27日發(fā)布的行政命令13045指示，相關聯(lián)邦機構應當將可能造成兒童受到不適當影響的環(huán)境健康風險的確定和評估作為最優(yōu)先考慮事宜，并且應當確保其政策、計劃和標準能夠解決因環(huán)境健康風險或安全風險對兒童造成的不適當風險。因此，美國食品藥品管理局器械與輻射健康中心對該問題進行了審查，并總結認為接受特定療法治療的兒童可能受到DEHP影響的風險升高。該決定通過以下三項發(fā)現(xiàn)得到證明：1)與成年人相比，接受某些療法治療的兒童可能攝入更大劑量的DEHP(單位：毫克/千克)；2)兒童與成年人之間的藥代動力差異可能導致兒童的DEHP吸收量更大、DEHP轉化為MEHP(DEHP的毒性代謝物)的轉化率更高，并且與成年人相比，MEHP的排泄量較少；以及3)

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與成年人相比，兒童對于DEHP不良影響的藥效更敏感。該結論與國家毒理學規(guī)劃處人類繁殖風險評估中心(CERHR)近期召集的專家小組得出的結論一致。具體來說，該委員會指出：“可用的生殖與發(fā)育毒性數(shù)據(jù)和有限的提示性人體接觸數(shù)據(jù)表明，人體在這種情況下的接觸劑量接近鼠類動物接觸的毒性劑量，專家小組很擔心這種接觸劑量會對雄性生殖道發(fā)育造成不良影響。”

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1.0介紹

聚氯乙烯(PVC)塑料被用于生產(chǎn)多種醫(yī)療器械，包括靜脈輸液與血液袋和輸液管、腸內(nèi)與腸外供應袋、鼻飼管、腹膜透析袋與管、體外循環(huán)(CPB)管、體外膜肺氧合(ECMO)管和血液透析管。硬質聚氯乙烯在室溫條件下是一種堅硬、脆性材料。因此，需要使用增塑劑使聚合物具有柔韌性。已經(jīng)有多種增塑劑(例如：己二酸、檸檬酸、鄰苯二甲酸酯化合物)被用于PVC，但首選用于PVC醫(yī)療器械的增塑劑是鄰苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)。

DEHP和其他鄰苯二甲酸酯化合物可能對人體造成不良影響，這已經(jīng)成為學術界研究和爭論的主題，并且受到了媒體的關注。盡管DEHP在實驗動物中的毒性和致癌性已經(jīng)得到了完全確定，但該化合物對人體的不良影響仍然存在爭議。

對于DEHP的潛在不良影響已經(jīng)促使一個團體-非傷害醫(yī)療保健組織(HCWH)向美國食品藥品管理局專員提交了一份公民請愿書，請求美國食品藥品管理局采取措施，要求在PVC醫(yī)療器械上附上標簽，警告使用人員這些器械可能使患者接觸DEHP，并請求美國食品藥品管理局加速研發(fā)并使用可釋出鄰苯二甲酸酯化合物的PVC器械的替代器械。此外，近期已經(jīng)召集多個專家小組對DEHP接觸可能對人體造成的不良影響進行審查，包括：由美國科學及健康協(xié)會(ACSH)贊助、由C.EverettKoop博士任主席的專家小組以及由美國國立環(huán)境衛(wèi)生院(NIEHS)人類繁殖風險評估中心(CERHR)召集的專家小組。美國食品藥品管理局生物評價與研究中心(CBER)近期也組成了一個工作組，旨在對與將鄰苯二甲酸酯化合物用作儲血袋的問題進行審查。

上述專家小組被廣泛召集，旨在解決與人體接觸DEHP構成的潛在健康風險相關的系列爭議問題。經(jīng)過對可用數(shù)據(jù)進行審查之后，這些專家小組在DEHP接觸的健康風險方面形成了不同的意見。例如：由Koop博士擔任主席的專家小組(美國科學及健康協(xié)會)總結認為，患者接觸DEHP只會構成極小風險或不會構成風險。生產(chǎn)PVC醫(yī)療器械或鄰苯二甲酸酯化合物的相關商業(yè)集團也達成了相同結論。這些集團包括：健身器材產(chǎn)業(yè)協(xié)會(HIMA)、化學品制造商協(xié)會(CMA)的鄰苯二甲酸酯化合物專家小組、乙烯基學會和美國塑料委員會。相比之下，由人類繁殖風險評估中心召集的專家小組認為，對重癥新生兒接觸DEHP應當予以“嚴重關切”；而非傷害醫(yī)療保健組織總結認為，患者接觸DEHP存在嚴重的潛在風險，需要提出法規(guī)倡議案，包括PVC器械標簽，并轉為使用PVC的替代品。多年以來，許多獨立研究人員也提出建議指出，接觸DEHP可能對患者構成風險；而其他人則建議指出僅存在極小風險或不存在風險，尤其是在DEHP的致癌性方面。

在某種程度上，DEHP安全性方面存在不同意見歸結于在學術數(shù)據(jù)判讀上存在的差異以及在安全性理論上存在的差異。同時，業(yè)界指出，沒有觀察發(fā)現(xiàn)與DEHP接觸患者相關的影響，因此DEHP安全性證據(jù)和相關數(shù)據(jù)表明，DEHP在鼠類動物引發(fā)的特定影響不適用于人體。

相比之下，非傷害醫(yī)療保健組織等團體則支持采取預防性措施，要求針對實驗動物觀察發(fā)現(xiàn)的不良影響，盡量減少患者與DEHP的接觸。

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然而，這些方法都沒有將接受特定療法患者攝入的DEHP劑量與DEHP的可耐受攝入量(TI)數(shù)值進行對比。此項安全性評估中使用了此類方法。此項安全性評價旨在向風險管理人員提供關于PVC醫(yī)療器械釋出DEHP安全性方面的法規(guī)決策信息。

使用的安全性評價方法

在此份文件中，沒有針對DEHP患者接觸風險采用定量評估方法，而是將接受各種療法的患者DEHP攝入量與DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值進行對比。這種安全性評估方法被用于確定與患者接觸DEHP相關的安全性或風險綜合指數(shù)?？赡褪軘z入量數(shù)值是指在確定時間段內(nèi)接觸化合物之后，預期不會造成不良影響的化合物劑量。DEHP可耐受攝入量數(shù)值的推算方法參見ISO/DIS10993-17標準：可釋出物質的容許限量確定方法，并在第3.0部分進行了更加詳細的描述。簡言之，該過程由三個步驟構成：

第一步：確定臨界值研究得出的數(shù)據(jù)，并將其用作無毒副反應水平(NOAEL)和最低毒副反應水平(LOAEL)的選擇依據(jù)。

第二步：推算不確定因子(UF)，包括：1)人體反應的變異性；2）實驗動物與人體之間在DEHP效價上存在的差異；以及3)數(shù)據(jù)庫中存在的其他各種局限性。

第三步：將通過臨界值研究選定的無毒副反應水平和最低毒副反應水平按照不確定因子的生成結果劃分，以推算出可耐受攝入量。

臨界值研究和不確定因子的選擇原因說明參見第3.0部分。用于可耐受攝入量推算的所有研究結果的列表參見附件B。第3.0部分還對其他具有臨床意義的潛在影響(例如：DEHP對儲血管血液相容性的影響，PVC管的藥物吸收情況)進行了簡要論述。

為了確定患者接觸DEHP構成的風險，將接受各種療法治療患者攝入的DEHP劑量(參見第2.0部分)與DEHP的可耐受攝入量數(shù)值(參見第3.0部分)進行對比。通過此項風險定性過程(參見第4.0部分)的結果，器械與輻射健康中心得出了關于患者在各種臨床條件下DEHP接觸風險的結論。

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2.0接觸評估

DEHP釋放自多種PVC醫(yī)療器械。這些器械的部分列表參見表2-1。

表2-1：已知釋放DEHP的PVC醫(yī)療器械

靜脈輸液儲液袋

通氣管

靜脈輸注裝置

氣管導管

靜脈輸液導管

鼻飼管

儲血袋

腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)儲存袋

給血裝置

導尿管

PVC檢查手套

吸痰管

胸管

鼻導管

血液透析管

注射器

體外膜肺氧合(ECMO)管

體外循環(huán)(CPB)管

在該部分中，嘗試對接受各種療法治療患者攝入的DEHP劑量進行定量評估。在大多數(shù)情況下，接觸以給藥劑量(毫克/千克/天)顯示，并以治療療程的平均時間計算。例如：如果某名成人患者在血液透析療程中攝入了60毫克DEHP，每周接受三次血液透析治療，則該患者攝入的時間平均劑量為60毫克/療程x3個療程/周x周/7天x1/70千克=0.37毫克/千克/天。有必要以毫克/千克/天為單位顯示接觸期內(nèi)的時間平均接觸劑量，以便形成通用的劑量度量方法，用于對比患者攝入的DEHP劑量和DEHP的可耐受攝入量數(shù)值。

該部分簡要介紹了第4.0部分風險定義中用于可耐受攝入量/劑量比率確定的劑量選擇原因。關于患者接觸DEHP更完整的評估參見附件A。

2.1腸外接觸DEHP

靜脈輸注晶體溶液(例如：生理鹽水、D5W、林格乳酸鹽溶液)和藥物、腸內(nèi)營養(yǎng)與全腸外營養(yǎng)(TPN)輸送，以及血液或血液制品輸注之后，可能發(fā)生DEHP腸外接觸。此外，接受體外循環(huán)(CPB)、體外膜肺氧合(ECMO)、血液透析或腹膜透析治療的患者也會接觸到DEHP。PVC醫(yī)療器械中釋放出的DEHP大多存在于與器械接觸液體的親油性成分中。血液、血漿、紅血球或血小板濃縮液；靜脈輸注脂肪乳劑或全腸外營養(yǎng)溶液；以及用于靜脈輸注療法增溶的配方助劑(例如：聚山梨酸酯80)等物質將促使DEHP從PVC管路和容器中瀝出。相比之下，不含脂質的液體(如：靜脈輸注晶體溶液、用于體外膜肺氧合和血液透析的鹽水沖洗液，以及腹膜透析液)從器械PVC成分中瀝出DEHP的量相對較小。接受各種療法治療患者攝入的DEHP劑量上界估算值參見表2-2。

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表2-2：接受各種療法治療成年和新生兒患者攝入的DEHP劑量上界估算值

治療方法

DEHP劑量

(毫克/千克/天)

成年人(70千克)

新生兒(4千克)

靜脈晶體溶液輸注

0.005

0.03

輸注需要藥物載體增溶的藥物

按照生產(chǎn)商說明書給藥

混合儲存并在室溫條件下儲存24小時

0.04

0.15

0.03

全腸外營養(yǎng)輸送

不添加脂質

添加脂質

經(jīng)EVA袋和PVC管給藥

0.03

0.13

0.06

0.03

2.5

輸血

外傷患者

成人患者輸血/體外膜肺氧合

交換輸血/新生兒

置換輸血/新生兒重癥監(jiān)護病房中的新生兒

進行置換輸血/貧血改善的化療患者和鐮刀型細胞貧血癥患者

置換輸血/手術患者

冠狀動脈搭橋術(CABG)換血/手術患者

冷沉淀治療凝血障礙

8.5

3.0

0.09

0.28

0.03

22.6

0.3

體外循環(huán)

冠狀動脈搭橋術

原位心臟移植

人造心臟移植

1

0.3

2.4

體外膜肺氧合

14

血液分離術

0.03

血液透析

0.36

腹膜透析

<0.01

腸內(nèi)營養(yǎng)

0.14

0.14

第11頁

2.1.1靜脈輸液

在不存在含脂質物質的情況下，從PVC儲存袋釋入靜脈晶體溶液中的DEHP量通常極少。例如：晶體溶液(生理鹽水、D5W)在PVC袋中儲存超過1年后，沒有發(fā)現(xiàn)DEHP，或僅發(fā)現(xiàn)極少量的DEHP(Dine等人，1991年)。

根據(jù)Corley等人(1977年)對非攪動式儲液袋(0.344毫克/天)進行的研究，靜脈輸注晶體溶液中的DEHP濃度上界值被用于確定這種治療方法的成人可耐受攝入量/劑量比率。基于該數(shù)值，每天接受2升靜脈輸液70千克患者的DEHP平均時間劑量應當為0.005毫克/千克/天。

新生兒患者通常情況下不通過重力自流方式進行靜脈輸液，而是使用注射輸液泵進行靜脈輸液。盡管使用的注射器通常由聚丙烯材料制成，但PVC輸注管仍然會釋出少量DEHP。Loff等人(2000年)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PVC管輸注靜脈晶體溶液24小時會生成116微克DEHP，等同于4千克新生兒劑量為0.03毫克/千克/天。

2.1.2靜脈輸注溶于藥劑中的脂質藥物

包裝說明書列出與多種藥物制品使用時，尤其是與抗腫瘤藥(例如：紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫司、替尼泊甙)使用時，應當提示不得使用PVC容器儲存和輸送藥物。如果使用非PVC容器和非PVC輸送裝置給藥，則預期DEHP的接觸機率極低。

其他多種藥物(環(huán)丙沙星、頭孢哌酮、氟康唑、甲硝唑鹽酸、西咪替丁)的標簽信息要求用戶通過只釋出極少量DEHP的PVC袋進行重組藥物輸注和儲存，例如Baxter公司的PL-146塑料袋。這些塑料袋中的DEHP濃度經(jīng)認定不超過5ppm(5微克/毫升)。基于藥物劑量要求，接受上述裝在PL-146袋中藥物治療的患者攝入的DEHP劑量預期不超過3毫克/天(0.04毫克/千克/天)，條件是在向患者給藥之前，將預混溶液在室溫條件下攪拌24小時。由于通常情況下不會對靜脈輸液袋攪動24小時，因此接受這些藥物治療的大多數(shù)患者實際攝入的DEHP劑量很少。

通常情況下，多種藥物將在一次靜脈輸液中同時輸注。例如：將奎寧與多種維生素制備液同時輸注。Faouzi等人(1999年)證明，裝有只含奎寧的PVC儲液袋釋放出的DEHP量很少。然而，加入脂質多種維生素混合劑之后，儲液袋釋放出的DEHP量將大大增加。在45攝氏度條件下將奎寧/多種維生素混合液儲存48小時之后，儲液袋中的DEHP濃度達到21微克/毫升。因此，接受500毫升奎寧與多種維生素混合劑輸注的70千克成人患者將攝入10.8毫克DEHP，或0.15毫克/千克/天。由于不可能在45攝氏度條件下儲存含藥靜脈溶液，因此該數(shù)值代表成人患者在靜脈藥物輸送期間DEHP攝入量的估算值上界。

通常情況下，使用輪渡泵對新生兒患者進行藥物輸注。Loff等人(2000年)對接受靜脈輸注藥物治療的新生兒患者可能攝入的DEHP量進行了測量(參見表2-3)。

第12頁

表2-3：接受靜脈輸注藥物治療的新生兒攝入的DEHP劑量(Loff等人，2000年)

藥物

灌注時間

(小時)

灌注后的DEHP濃度

(微克/毫升)

含量(毫升)

DEHP總量

(微克)

4千克新生兒的DEHP總劑量(毫克/千克/天)

亞胺培南

0.5

0.78

8

6.26

0.0015

咪唑安定

24

1.13

24

26.4

0.007

芬太尼

24

4.59

29

132.5

0.033

異丙酚

24

656

10

6561

1.64

如表2-3所示，接受亞胺培南、咪唑安定或芬太尼等藥物治療的兒童預期攝入的DEHP量相對較少。相比之下，患者接受異丙酚24小時治療之后攝入的DEHP量較大。然而，在美國境內(nèi)異丙酚尚未被批準作為鎮(zhèn)靜劑用于兒科重癥監(jiān)護病房(美國食品藥品管理局，2001年)。因此，根據(jù)此項評估的目的，以芬太尼輸注期間的DEHP攝入劑量為基礎，接受清醒鎮(zhèn)靜劑治療的4千克新生兒攝入的DEHP上界劑量為0.03毫克/千克/天。

2.1.3腸外營養(yǎng)

全腸外營養(yǎng)(TPN)制劑通常被用于需要得到營養(yǎng)支持的重癥患者。腸外給藥涉及直接輸注進入循環(huán)系統(tǒng)。典型的全腸外營養(yǎng)外加劑含有氨基酸、葡萄糖、電解質和脂質。Mazur等人(1989年)證實，當使用PVC塑料袋時，全腸外營養(yǎng)溶液中的脂質會使外加劑中的DEHP濃度升高。在外加劑中不含脂質和含10%脂質濃度的情況下，接受3升全腸外營養(yǎng)外加劑治療的成人患者預期每天攝入的DEHP劑量分別為0.03毫克/千克/天和0.13毫克/千克/天。

盡管PVC儲存袋仍然被用于全腸外營養(yǎng)給藥，但乙烯醋酸乙烯酯(EVA)塑料袋已經(jīng)開始得到更廣泛的應用。然而，EVA塑料袋中也含有PVC成分(Kambia等人，2001年)，會導致部分DEHP被釋入全腸外營養(yǎng)溶液。此外，盡管無增塑劑管可被用于重力輸注脂肪乳劑，但仍然需要針對脂質給藥泵使用PVC管。需要使用給藥泵修正高營養(yǎng)液態(tài)脂質密度差和變化的中心靜脈回壓。因此，即使使用非PVC袋儲存全腸外營養(yǎng)溶液，接受全腸外營養(yǎng)治療的患者可能也會攝入大量的DEHP。全腸外營養(yǎng)溶液儲存在EVA塑料袋24小時之后，釋入全腸外營養(yǎng)溶液的DEHP量為0.2至0.7毫克(Kambia等人，2001年)；經(jīng)給藥管輸注乳液11小時之后，EVA塑料袋和PVC給藥裝置釋放的DEHP量為0.8至2毫克。假設管口釋放的最大DEHP量來自于含最高濃度DEHP的乳液，則按照每天給藥11小時計算，給藥管釋放出的DEHP量為0.6至1.3毫克/天?；谏鲜鰯?shù)值，經(jīng)24小時輸注之后，給藥管釋放出的DEHP量可能高達2.8毫克；經(jīng)過24小時之后，DEHP的總攝入量(EVA塑料袋+給藥管)可能高達4.4毫克(等同于70千克成人0.06毫克/千克/天)。

與成人或較大兒童不同的是，新生兒通常經(jīng)注射灌注器接受全腸外營養(yǎng)治療。Loff等人(2000年)報告指出，如果PVC管被用于全腸外營養(yǎng)給藥，則經(jīng)過24小時之后，嬰兒可能攝入的DEHP量超過10毫克(等同于4千克新生兒2.5毫克/千克/天)。

第13頁

然而，可通過Kambia等人(2001年)報告的數(shù)據(jù)推算出新生兒的DEHP攝入劑量上界：1600納克/毫升(PVC管出口最大DEHP測量濃度)x150毫升/千克/天(新生兒全腸外營養(yǎng)給藥劑量上界)=0.24毫克/千克/天。

2.1.4血液和血液制品輸注

由于這些生物體液和細胞的脂質性質，因此DEHP會從PVC儲存袋中釋出，并進入血液和血液制品(血小板、血漿、濃縮紅細胞)。為了推算出適當?shù)目赡褪軘z入量/劑量安全比率，將DEHP上界濃度用于推算給藥劑量估算值。

在給藥劑量估算值的推算過程中，對輸血醫(yī)學的現(xiàn)行臨床慣例給予了考慮。例如：極少在臨床情況下輸注全血。一般給患者輸注紅細胞、血小板、新鮮冰凍血漿(FFP)或這些制品的混合液。在估算接受血液或血液制品輸注患者的DEHP攝入劑量時，有必要對以下兩種情況加以區(qū)分：1)在短時間內(nèi)輸注大量血液或血液制品；和2)在較長時間內(nèi)緩慢輸注少量血液。在治療外傷患者、手術患者、胃腸急性出血患者和交換輸血新生兒過程中出現(xiàn)急性失血情況時，需要進行急性、大量血液輸注。在治療化療貧血、白血病和再生障礙性貧血等血液紊亂癥和凝血障礙等患者過程中，一般需要少量緩慢輸注血液或血液制品。

根據(jù)其他研究人員報告的結果，Sjoberg等人(1985年)估計，接受2.5升血液(經(jīng)21天儲存)輸注的成年人將攝入1.3至2.6毫克/千克的DEHP。當大量失血并輸注大量血液時，患者接觸到的DEHP可能大大增多。例如：Jaeger和Rubin(1972年)估算發(fā)現(xiàn)，1名接受63個單位血液輸注的槍傷患者攝入了約8.5毫克/千克的DEHP。此項數(shù)值代表短時間內(nèi)輸血情況下DEHP攝入劑量的上界估算值。有必要認識到，接受輸血治療的重傷患者攝入的實際DEHP量遠低于上界值。

接受體外膜肺氧合治療的患者需要輸注紅細胞，以改善貧血癥狀。為了治療凝血障礙癥，這些患者還需要輸注血小板濃縮液、新鮮冰凍血漿和冷沉淀液。在體外膜肺氧合治療和住院期間，成人患者可能接受超過600個單位的血液制品的輸注?；谘汉脱褐破分械腄EHP濃度，對于接受體外膜肺氧合治療的患者，僅通過改善貧血癥和凝血障礙輸注的血液，就可能攝入3毫克/千克/天或更大劑量的DEHP。

根據(jù)Plonait等人(1993年)的研究，接受交換輸血治療的嬰兒可能攝入高達22.6毫克/千克的DEHP。然而，在Sjoberg等人(1985年)的研究中，嬰兒攝入的DEHP劑量被確定為0.84至4.22毫克/千克。應當注意的是，交換輸血療法曾經(jīng)被普遍用于治療高膽紅素血癥，但目前極少使用。

重癥新生兒需要重復進行靜脈切開術，從而可能導致血量減少。同時，嬰兒還容易患上早熟性貧血癥。因此，重癥新生兒通常需要接受輸血治療。Levy等人(1993年)報告指出，新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)中的新生兒在治療第一個14天之內(nèi)平均輸注33.6毫升紅細胞和2.4毫升新鮮冰凍血漿。在此項研究中，嬰兒體重約為1千克。接受濃縮紅細胞置換輸血治療的新生兒攝入的DEHP劑量參見表2-4。表2-4：接受置換輸血治療的新生兒攝入的DEHP劑量

血液制品

量1

(毫升)

DEHP的估算濃度2

(微克/毫升)

DEHP劑量3

(毫克/千克/天)

紅細胞

33.6

123.1

0.3

新鮮冰凍血漿

2.4

26.7

0.004

1兩個新生兒重癥監(jiān)護病房中的一個在14天中輸注的平均量

2Plonait等人(1993年)針對濃縮細胞報告的上界濃度；Shintani(1985年)針對新鮮冰凍血漿報告的上界濃度

3Ringer等人(1998年)確定的平均體重為1.073千克

由于用于置換輸血治療的血液通常用注射器從儲存袋中提取，并被注射入患者體內(nèi)，因此DEHP不會由輸注裝置釋放。然而，如果血液制品經(jīng)輸液泵輸送，則兒科患者的DEHP攝入量將大大增加。例如：Loff等人(2000年)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PVC輸液管灌注新鮮冰凍血漿1小時之后，輸液管釋出的DEHP高達8.1毫克。這將造成4千克兒童的DEHP攝入劑量約為2毫克/千克/天。

某些慢性病患者和接受抗腫瘤化療的患者通常會患上貧血癥，需要進行輸血治療。Jacobson等人(1977年)的研究確定，按照平均時間劑量計算，接受紅細胞、全血和血小板輸注的白色病和再生障礙性貧血患者攝入的DEHP劑量為0.006至0.08毫克/千克/天。鐮刀型細胞貧血癥患者通常每隔2-4周就需要輸注1-2個單位的濃縮細胞。如果將Plonait等人(1993年)的研究數(shù)據(jù)用作濃縮紅細胞中DEHP濃度(174微克/毫升)的上界值，則鐮刀型細胞貧血癥患者攝入的DEHP劑量約為0.09毫克/千克/天。

貧血癥是接受腫瘤化療患者的常見癥狀之一。如Barrett-Lee等人(2000年)所述，33%的化療患者在治療期間需要接受輸血治療。Estrin等人(1999年)報告指出，每名化療患者平均輸注的紅細胞為5.1個單位。在這種情況下，DEHP接觸上界估算值為約0.03毫克/千克/天。

對凝血障礙患者一般需要輸送含凝血因子的冷沉淀液。Marcel(1973年)發(fā)現(xiàn)，冷沉淀液含有0.8至1.9毫克的DEHP。由于凝血障礙患者可能在一年之內(nèi)需要輸注400袋冷沉淀液，因此這些患者每天攝入的DEHP劑量為0.03毫克/千克/天。

接受常規(guī)選擇性外科手術的患者通常會輸注約2個單位的血液或血液制品(Mallett等人，2000年)。假設濃縮細胞的平均DEHP濃度為44.8微克/毫升(Plonait等人，1993年)，且濃縮細胞量為350毫升，則典型外科手術中輸血將導致攝入的DEHP劑量為0.5毫克/千克/天。

2.1.5體外循環(huán)與體外膜肺氧合

體外循環(huán)術在多種心臟外科手術(例如：心瓣膜置換術、冠狀動脈搭橋術、心臟移植術、先天缺陷矯正術)中被使用，并且還被作為心力衰竭或肺功能衰竭的血液氧合方法。將體外循環(huán)術用作血液氧合的補充方法被定義為體外膜肺氧合(ECMO)。由于大量PVC管被用于心肺分流管路(即：將600厘米PVC管用于體外膜肺氧合管路)，因此接受這些療法治療的患者可能接觸到DEHP。

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Barry等人(1989年)證明，DEHP和MEHP的水平在心臟手術期間接受體外循環(huán)術的患者體內(nèi)會大大增加。盡管未對上述患者通過體外循環(huán)器械和PVC塑料管攝入的DEHP或MEHP劑量進行計算，但估算出了從所有來源(即：管路、輸液裝置)攝取的鄰苯二甲酸酯化合物總劑量(參見表2-5)。

表2-5：心臟手術期間攝入的DEHP劑量(Barry等人，1989年)

手術

DEHP劑量

(毫克/天)1

MEHP劑量

(毫克/天)1

冠狀動脈搭橋術(CABG)

原位心臟移植術

心臟移植術

15.4至72.9

2.3至21

3.8至167.9

2.2至8.0

0.45至2.5

0.25至18.8

1術后24小時之內(nèi)

兩組研究人員Shneider等人(1989年)和Karle等人(1997年)分別對接受體外膜肺氧合治療的嬰兒攝入的DEHP劑量進行了估算(參見表2-6)。

表2-6：接受體外膜肺氧合治療的嬰兒攝入的DEHP劑量

DEHP劑量范圍

(毫克/千克)

體外膜肺氧合治療期間血液中的DEHP濃度(微克/毫升)

研究

4.7至34.9

0至34.91

Karle等人(1997年)

42至1402

26.83

33.54

Shneider等人(1989年)

1視所用管路而定，嬰兒體重為4千克

2治療療程3至10天

3體外膜肺氧合治療14天后

4體外膜肺氧合治療24天后

由于接觸期為時間范圍(3至10天)，因此無法以毫克/千克/天為單位對上述患者攝入的DEHP劑量進行準確估算。然而，如何我們假設患者接受為期10天的上述療法治療，并攝入了較大劑量的DEHP，則可推算出這些新生兒攝入的DEHP平均時間劑量為3.5至14毫克/千克/天。

Karle等人(1997年)推算出的DEHP估算劑量是基于從體外循環(huán)血液的體外膜肺氧合管路中瀝出的DEHP數(shù)值。應當注意的是，Karle等人(1997年)證實，PVC肝素抗凝管釋出的DEHP極少或不釋出DEHP。盡管沒有關于接受體外膜肺氧合(使用肝素涂覆管路)治療患者的DEHP攝入量數(shù)據(jù)，但根據(jù)Karle等人(1997年)的研究結果，可預期目前接受這種方法治療的許多患者不會攝入從體外膜肺氧合管路中釋出的DEHP，或僅會攝入極少量的DEHP。盡管肝素涂覆管已經(jīng)在美國境內(nèi)上市銷售，但美國食品藥品管理局尚未批準將其用作體外膜肺氧合肝素抗凝管。

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根據(jù)Roy等人(2000年)獲得的數(shù)據(jù)認定，每年在美國境內(nèi)接受這種方法治療的嬰兒數(shù)量不超過1000人。

2.1.6血液透析

血液透析是一種可能造成患者大量接觸DEHP的醫(yī)療方法。例如：Faouzi等人(1999年)報告指出，單個透析療程瀝出的DEHP平均劑量為75.2毫克(44.3至197.1毫克)。然而，F(xiàn)aouzi等人(1999年)指出并不是所有輸注的DEHP都會被患者攝入。這些研究人員估計，單個透析療程的DEHP攝入量為3.6至59.6毫克。假設每周進行三次透析，則70千克患者的平均時間攝入劑量等同于0.02至0.36毫克/千克/天。

2.1.7腹膜透析

由于腹膜透析液屬于晶體溶液，因此在這種治療方法中只會釋出極少量的DEHP。Nassburger等人(1987年)在腹膜透析溶液中測出的DEHP水平為4至11微克/升。與此類似，Sugimura等人(2001年)在腹膜透析液中測出的DEHP濃度為1.1至3.7微克/升。然而，Mettang等人(1996年)發(fā)現(xiàn)，透析液中的DEHP水平為21至130微克/升。假設接受持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者每天進行8升溶液透析，則每天輸入腹膜的DEHP上界估算劑量為1毫克/天(0.13微克/毫升x8000毫升/天x0.001毫克/微克)。由于大部分腹腔內(nèi)注射的DEHP劑量不會被吸收(Rhodes等人，1983年)，因此1毫克/天的估算攝入劑量高于被吸收的劑量。此外，對灌流液進行腹膜引流期間，大量輸注的DEHP將被導出。

盡管與其他治療方法相比，接受持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者經(jīng)腹膜吸收的DEHP或MEHP劑量較低，但對于因接受持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療造成DEHP和MEHP接觸的患者來說，關注終點可能是“局部”病變-腹膜硬化。該終點不受全身吸收劑量的影響。該問題將在第3.0部分中予以更詳細論述。

2.1.8血液分離術

目前，尚無關于接受血液分離術捐血者攝入DEHP劑量方面的數(shù)據(jù)。然而，Doull等人(1999年)使用兩種假設推算出了這些人員攝入DEHP的估算劑量：1)將血液透析期間釋出的DEHP估算數(shù)值作為這種方法的DEHP上界估算劑量；和2)PVC血液分離管瀝出的DEHP具有時間線性特點。如果5小時血液透析期間釋放出的DEHP為74毫克(該數(shù)值與Fauozi等人1999年的報告一致)，則Doull等人(1999年)認為，持續(xù)1小時的單次血液分離術期間可能釋放出14.8毫克DEHP。如果進一步假設每月進行一次血小板/血漿捐獻，則捐血者攝入的DEHP平均時間劑量約為0.5毫克/天。美國食品藥品管理局法規(guī)規(guī)定，患者每月捐獻血小板的次數(shù)不得超過兩次。同時，2小時是血液分離術的實際持續(xù)時間。因此，接受血液分離術的捐血人假設攝入的DEHP劑量可能超過1.97毫克/天。該劑量等同于70千克捐血者0.03毫克/千克/天。然而，應當指出的是，此項估算值存在很大不確定性。

2.2口服接觸

在醫(yī)療器械使用條件下，腸內(nèi)營養(yǎng)輸液袋和管路或(用于吸出胃含物和胃減壓)鼻飼管釋放出鄰苯二甲酸酯化合物之后，可能發(fā)生口服接觸DEHP?？诜佑|鄰苯二甲酸酯化合物的另一個來源是牙科材料。盡管在牙科復合材料的瀝出物中檢出了DEHP(Lee等人，1998年)，但這種情況下，通常是將鄰苯二甲酸酯化合物用作增塑劑，而非DEHP。

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2.2.1腸內(nèi)營養(yǎng)輸注

與腸外營養(yǎng)相比，首選將腸內(nèi)營養(yǎng)用于向重癥患者提供營養(yǎng)(Sigurdsson，1997年)。對于某些患者，尤其是在家中或護理機構中接受治療的患者，將提供腸內(nèi)營養(yǎng)支持(經(jīng)胃腸道)，而非腸外營養(yǎng)。如果使用PVC塑料袋儲存腸內(nèi)營養(yǎng)溶液，或使用鼻飼管輸送營養(yǎng)溶液，則可能接觸到DEHP。

目前，尚無關于腸內(nèi)營養(yǎng)儲存袋DEHP釋放水平的數(shù)據(jù)。然而，可假設這種儲存袋的DEHP釋放率與用于全腸外營養(yǎng)外加劑的儲存袋相同。接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療的患者攝入的DEHP總量可通過儲存袋和輸送管路的釋出劑量總和進行估算。根據(jù)Mazur等人(1989年)的研究數(shù)據(jù)，并假設腸內(nèi)營養(yǎng)外加劑與腸外外加劑含有同量脂質，則劑量上界估算值為9.47毫克/天，或0.14毫克/千克/天。更典型的腸內(nèi)營養(yǎng)每日劑量為0.04毫克/千克/天。相比之下，一般人群經(jīng)食物攝入的DEHP估算量為：典型人群約0.3毫克/天；高接觸人群約2毫克/天。

2.2.2哺乳

哺乳女性向受乳嬰兒提供母乳是一種被廣泛忽視的DEHP和MEHP接觸途徑。一些鼠類動物研究(例如：Parmar等人(1985年)；Dabholkar(1988年)；Cimini等人(1994年))對幼仔從接觸DEHP母體攝入母乳之后的不良影響進行了評估，結果表明攝入足量的DEHP或MEHP之后會引發(fā)不良反應。

目前，已有部分關于健康母體分泌母乳中DEHP水平的數(shù)據(jù)，并且KEMI(2000年)估算出經(jīng)哺乳導致的DEHP每日平均攝入量對于0-3個月的嬰兒為0.021毫克/千克/天；對于3-12個月的嬰兒為0.008毫克/千克/天。然而，目前還沒有關于已接受或正在接受醫(yī)學治療(例如：血液透析)母體分泌母乳中DEHP水平的實驗數(shù)據(jù)。在不考慮這些患者數(shù)據(jù)的情況下，通過Dostal等人(1987年)報告確定的血漿中或接受血液透析治療患者體內(nèi)的DEHP水平和針對大鼠實驗推算出的奶:血漿分配系數(shù)，或通過Begg和Atkinson(1993年)確定的理論分配模型，可初步推算出母乳中的DEHP和MEHP濃度。通過上述方法，可估算出接受血液透析治療的哺乳嬰兒女性(接觸了DEHP)攝入的DEHP劑量為90毫克/千克/天(詳情參見附件A)。然而，該數(shù)值具有很大不確定性。由于該估算數(shù)值的不確定性，不能針對這種DEHP接觸情況推算出可耐受攝入量/劑量比率。

使用吸奶器擠出的母乳通常被儲存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龍制成的袋內(nèi)。此外，上述母乳預期不會與吸奶器的柔韌PVC組件發(fā)生接觸。因此，預期嬰兒不會接觸到吸奶器或儲奶袋釋出的DEHP。

2.3呼吸接觸

由于PVC管路被用于呼吸器，因此從理論上講，部分增塑劑會從管路釋放進入呼吸氣流，從而導致與患者發(fā)生接觸。根據(jù)Hill(1997年)對經(jīng)過PVC呼吸管路氣流中的DEHP濃度進行的測量，估算出接受呼吸治療的患者每天攝入的DEHP劑量為28.4至94.6微克，等同于70千克成人攝入劑量為0.0004至0.001毫克/千克/天。

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2.4皮膚/粘膜接觸

皮膚表面或粘膜接觸尿路導管、藥物傳輸補片、密封包帶、氧氣面罩和氣管插管等PVC器械可能造成與DEHP發(fā)生接觸。然而，目前還沒有充足數(shù)據(jù)可用于準確確定這些器械的DEHP釋放量和人體攝入量。盡管鼻飼管接觸食管粘膜，但據(jù)認為這些器械釋放出的大部分DEHP均從管路內(nèi)部瀝出，并且隨后被胃腸道吸收。

患者將與保健工作人員佩戴的PVC手套發(fā)生相同的接觸。由于此項安全性評估只涉及對患者構成的潛在健康風險，但并未對保健工作人員的DEHP皮膚接觸存在的潛在風險進行評估。然而，應當注意的是，KEMI(2000年)估算得出，如果保健工作人員每天佩戴手套2小時，則其可能攝入的DEHP劑量為0.007毫克/千克/天。

第19頁

2.5多功能醫(yī)療器械的DEHP累積接觸

除了依照每種方法估計DEHP的接觸情況，有必要在接觸多功能PVC器械之后，對患者攝入的DEHP總劑量或累積劑量進行估算。

2.5.1新生兒重癥監(jiān)護病房中的新生兒

新生兒重癥監(jiān)護病房環(huán)境中的新生兒會接觸到多功能器械釋放出的DEHP。根據(jù)靜脈鎮(zhèn)靜劑注射、全腸外營養(yǎng)給藥與置換輸血、新生兒重癥監(jiān)護病房環(huán)境下所有常用方法等治療方法造成新生兒攝入的DEHP劑量，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月的治療，4千克嬰兒的DEHP攝入劑量可能為3毫克/千克/天(參見表2-7)。

表2-7：新生兒重癥監(jiān)護病房環(huán)境中的新生兒接觸的DEHP累積量。

治療方法

DEHP劑量(毫克/千克/天)1

靜脈鎮(zhèn)靜劑注射

0.03

全腸外營養(yǎng)給藥

2.5

置換輸血

0.3

總計2

2.83

14千克嬰兒

2不包括氣管插管、鼻飼管或體外膜肺氧合管路釋出的DEHP劑量

2.5.2接受體外膜肺氧合治療的成人患者

如果只對器械中PVC管路釋出的DEHP量進行估算，則接受體外膜肺氧合治療的患者攝入的DEHP總劑量可能被大大低估。由于在體外膜肺氧合治療和住院期間，這些患者將接受多次輸血治療，并可能接受超過600個單位(紅細胞、血小板濃縮液、新鮮冰凍血漿、冷沉淀液)的輸注，因此也可能從輸注的血液制品和體外膜肺氧合器械中使用的PVC材料中攝入大量DEHP。接受體外膜肺氧合治療的患者也會接受多次輸血治療，并且可能接受溶于藥物表面作用劑的藥物(例如：抗生素、維生素)治療，從而會促使PVC塑料袋中的DEHP釋放。例如：如果考慮到多功能器械釋出的DEHP累積量，則接受體外膜肺氧合治療的成人可能攝入的DEHP劑量≥4毫克/千克/天。這些患者攝入DEHP總劑量的估算原則取決于這些患者需要進行的多次輸血，而非體外膜肺氧合器械中使用的PVC管路。

2.5.3接受手術治療的成人患者

接受冠狀動脈搭橋術的成人患者可能攝入多種醫(yī)療器械釋出的DEHP，包括：氣管插管、靜脈輸液袋和管路(尤其是在輸注了多種維生素溶液的情況下)、胸管、血流動力學監(jiān)測導管、鼻管、鼻飼管、儲血袋與給藥裝置。根據(jù)Barry等人(1989年)的估算，這些患者攝入的DEHP劑量取決于血液中的DEHP濃度，因此應當考慮到累積接觸量。

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3.0可耐受攝入量(TI)數(shù)值的推算

用于推算DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值的過程參見ISO/DIS10993-17：可瀝出物質的容許限量確定方法，并參見圖3-1。

圖3-1：可耐受攝入量(TI)數(shù)值的推算過程(參照ISO/DIS10993-17)

第一步

從臨界值研究中選擇無毒副反應水平和/或最低毒副反應水平

第二步

推算修正因子

第三步

將無毒副反應水平或最低毒副反應除以修正因子，推算出可耐受攝入量

簡言之，這種方法涉及以下步驟。在對文獻進行綜合回顧之后，對臨界值研究的數(shù)據(jù)進行確定，并被作為無毒副反應水平(NOAEL)和最低毒副反應水平(LOAEL)的選擇依據(jù)(第一步)。用于安全性評估的完整研究數(shù)據(jù)庫參見附件B。然而，在該部分中，將對研究(對實驗動物腸外輸注DEHP之后，記錄最高NOAEL水平和最低LOAEL水平)的優(yōu)點和缺點進行更加詳細的描述，以顯示臨界值的選擇方法。選擇最適當?shù)臒o毒副反應水平和最低毒副反應水平之后，即可推算出不確定因子(UF)，包括：1)人體反應的變異性；2）實驗動物與人體之間在DEHP效價上存在的差異；以及3)數(shù)據(jù)庫中存在的其他各種局限性(第二步)。隨后，將通過臨界值研究選定的無毒副反應水平和最低毒副反應水平除以不確定因子的生成結果(也被稱為修正因子)，以推算出可耐受攝入量(第三步)：

可耐受攝入量(毫克/千克/天)=

無毒副反應水平或最低毒副反應水平(毫克/千克/天)

修正因子

由于DEHP效價在接觸方式上存在差異，因此針對化合物的口服和腸外接觸分別進行可耐受攝入量推算。

盡管ISO/DIS10993-17向用戶說明了如何推算適當?shù)哪[瘤可耐受攝入量，但人體中存在與DEHP潛在致癌性相關的許多不確定因子。此外，目前還沒有充分數(shù)據(jù)可用于推算腸外接觸的腫瘤DEHP可耐受攝入量。因此，目前還不能針對DEHP推算出關于致癌性的可耐受攝入量。同時，ISO/DIS10993-17中所述的方法還可被用于通過可耐受攝入量數(shù)值推算出容許限量值(AL)。然而，容許限量值的推算還應當考慮到一些其他因素，包括不在此項安全性評估范圍之內(nèi)的技術和經(jīng)濟可行性。

3.1通過臨界值研究選擇適當?shù)臒o毒副反應水平和/或最低毒副反應水平(第一步)

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表3-1列出了學術文獻中報告的研究結果(DEHP的最低腸外LOAEL值)。腸外研究按照最低毒副反應水平的升序排列。讀者應當注意，此項安全評估中審查的許多研究未在表3-1中列出。這些研究結果對于DEHP可耐受攝入量數(shù)值推算適用性的確定標準參見表3-2。

表3-1：DEHP的臨界毒性研究

研究

途徑

無毒副反應水平

(毫克/千克/天)

最低毒副反應水平

(毫克/千克/天)

最低毒副反應水平上的影響

Jacobson等人(1977年)

靜脈注射

0.021

肝臟組織病理學變化，磺溴酞鈉(BSP)清除動力學改變

Fracasso等人(1999年)

腹腔注射(IP)

0.05

腹膜炎

Nair等人(1998年)

腹腔注射

0.75

肝臟中維生素E水平降低

Miripol等人(1975年)

靜脈注射

0.33

1.1

膠態(tài)碳攝入量減少

Komitowski等人(1986年)

腹腔注射

4.3

通過影像分析觀察發(fā)現(xiàn)的肝細胞形態(tài)變化

Petersen等人(1975年)

靜脈注射

5.0

生育力降低

Rubin和Chang(1978年)

靜脈注射

7.7至13

肺部影響

Rutter(1973年)

靜脈注射

21.4

肝腫大、肝酶水平升高、肺重量增加

Rubin和Chang(1976年)

靜脈注射

40

血壓降低

Curto和Thomas(1982年)

腹腔注射

50

睪丸鋅含量降低

Petersen(1975年)

靜脈注射

50

治愈雄性與未治愈雌性的初產(chǎn)幼仔數(shù)量減少

Greener等人(1987年)

靜脈注射

92

165

體重增加減少、肝腫大、轉氨酶(SGOT)水平升高

Sjoberg等人(1985年)

靜脈注射

25

250

支持細胞改變、初級精母細胞變性

Baxter公司(2000年)

靜脈注射

60

無不良影響

美國先進醫(yī)療技術協(xié)會(2001年)

靜脈注射

60

300

睪丸萎縮、曲細精管直徑縮小、睪丸生殖細胞耗盡、肝腫大

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表3-2：用于可耐受攝入量推算方法的研究適當性確定標準

標準

解釋

影響與人體的相關性

經(jīng)證明，小鼠在口服(和腸外)給藥之后生成的肝腫大和肝臟影響可通過該物種中的PPARα介導(Ward等人，1998年)。由于人體被認為對肝臟影響的PPARα介導效果具有相對抗性(Cattley等人,1998年；Roberts，1999年)，因此研究未將該終點用作可耐受攝入量的推算依據(jù)。相比之下，不存在可信的生物力學原因能夠證明，在接觸DEHP鼠類動物上觀察發(fā)現(xiàn)的生殖影響與人體無關。

使用DEHP劑量形式

純(未經(jīng)稀釋的)DEHP在室溫條件下呈現(xiàn)粘稠特征。因此，當靜脈注射純DEHP之后，它通過堵塞毛細管滲流，可對肝肺等“過濾”器官造成影響。這種影響并非由該化合物的內(nèi)在毒性所致。因此，如果注射了純DEHP，則相關研究將不被用作該化合物的可耐受攝入量數(shù)值的確定依據(jù)。

相關接觸途徑

由于DEHP會通過胃腸道中的脂肪酶轉化為MEHP，因此與腸外接觸途徑相比，口服接觸的影響更大。因此，對于口服給藥進行的研究將不被用作腸外可耐受攝入量數(shù)值的確定依據(jù)。

應當被視為不良影響的影響

表3-1中所述的許多影響(例如：酶或抗氧化劑水平發(fā)生的變化)通常情況下未被風險評估確定為“不良”影響，而是被當作“亞臨床”或“先導”影響。只有對廣泛認可的不良影響(組織病理學或機能變化)進行的研究才將被用作可耐受攝入量數(shù)值的推算依據(jù)。

發(fā)布形式

僅以摘要形式報告的研究結果不能提供充足信息，因此不能用以評價其對于可耐受攝入量推算的適用性。

第23頁

用于確定表3-1中各項研究是否可用作可耐受攝入量數(shù)值推算依據(jù)的原理論述如下。

Jacobson等人(1977年)

Jacobson等人(1977年)報告指出，使用在PVC儲血袋中經(jīng)48小時儲存的富血小板血漿(PRP)對實驗猴進行重復輸注(每周一次，為期一年)之后發(fā)現(xiàn)，實驗猴的肝功能受到損害，并且肝組織病理異常。接受富血小板血漿(在4攝氏度條件下儲存一年)輸注的兩只實驗猴的DEHP平均攝入劑量為0.021毫克/千克/天；接受富血小板血漿(在22攝氏度條件下儲存)輸注的三只實驗猴的DEHP平均攝入劑量為0.073毫克/千克/天。有以下幾項因素表明，該研究具有相關意義，適用于確定可耐受攝入量的推算數(shù)值，包括：

?使用了具有臨床相關意義的接觸途徑和接觸時間；

?在靈長類動物模型中對上述影響予以了表現(xiàn)，而不是在鼠類動物中進行實驗；

?通過臨床方法使DEHP進入富血小板血漿(從PVC塑料袋中瀝出，而非溶于清洗劑中)；

?發(fā)現(xiàn)多種臨床肝臟終點(例如：磺溴酞鈉清除、組織病理)受到影響，以及

?由于研究使用了血漿而非血液，因此不需要考慮由儲存血液溶血對肝臟造成的不良影響

盡管存在上述因素，但Jacobson等人(1977年)的研究發(fā)現(xiàn)受到其他研究專家的質疑，包括Baxter公司(1999年)、健身器材產(chǎn)業(yè)協(xié)會(1999年)和Koop報告(Koop等人，1999年)的編者。例如：Baxter公司(1999年)的科學家指出：

?編者(Jacobson及其同事)承認，觀察發(fā)現(xiàn)的影響程度輕微，并可能是因背景影響所致。

?研究表明標準肝功能未發(fā)生變化。

?由于研究中使用的實驗動物較少，因此未對結果進行有效的統(tǒng)計分析。

?肝臟組織病理分析未發(fā)現(xiàn)實驗動物肝臟中的DEHP處于最高水平。

?與DEHP發(fā)生接觸的其他因素，尤其是實驗猴感染結核病，以及實驗猴可能與輸注血液成分的外來蛋白發(fā)生反應，都有可能導致發(fā)生觀察到的影響。

盡管在Jacobson等人(1977年)的研究中，在實驗猴肝臟中觀察發(fā)現(xiàn)的DEHP劑量很低，但對于這些發(fā)現(xiàn)的意義仍然存在很大爭議。因此，Jacobson等人(1977年)的研究結果將不被用于推算DEHP的可耐受攝入量數(shù)值。該決定與其他法規(guī)部門(例如：CalEPA/OEHHA)和咨詢專家組(CERHR，2000年)做出的決定一致。

Fracasso等人(1999年)

一項近期研究(Fracasso等人，1999年)證明，向大鼠腹腔內(nèi)注射(為期7天)0.05毫克/千克/天的DEHP之后，出現(xiàn)了腹膜硬化情況。然而，腹膜硬化只代表“局部”影響，而非全身性影響。因此，F(xiàn)racasso等人(1999年)的研究結果將不被用于推算關于全身性影響的可耐受攝入量。此外，在Fracasso等人(1999年)的研究中，注射了純DEHP，因此存在研究結果是否具有臨床意義的問題。

第24頁

Miripol等人(1975年)

Miripol等人(1975年)發(fā)現(xiàn)，將大鼠血液中的碳粒子清除，并輸注含DEHP的PVC萃取液26天之后，未發(fā)現(xiàn)變化。然而，以1.1毫克/千克/天的劑量輸注含DEHP的PVC萃取液63天之后，觀察發(fā)現(xiàn)清除率降低(19次注射含3.7毫克DEHP/千克體重的血漿)。這種細微影響不屬于可耐受攝入量推算要求的典型“不良”影響。

Komitowski等人(1986年)

以30毫克/千克的劑量進行DEHP單次腹腔注射7天之后，對尸體進行影像分析發(fā)現(xiàn)肝細胞發(fā)生細微的形態(tài)變化(Komitowski等人，1986年)。在此項研究中，DEHP的平均時間劑量等同于4.3毫克/千克/天。通過影像分析發(fā)現(xiàn)的形態(tài)變化屬于細微改變，通常不被認定為不良影響。由于采取更傳統(tǒng)的組織病理學方法對組織進行檢查之后未發(fā)現(xiàn)任何影響，因此此項研究的結果將不被用作可耐受攝入量推算的依據(jù)。

Petersen等人(1975年)

盡管Petersen等人(1975年)報告指出，對實驗鼠靜脈注射DEHP之后發(fā)現(xiàn)生育力降低，但該項研究中使用的實際劑量仍然存在某些不確定性。例如：Petersen等人(1975年)指出：“每100cc血清使用了5毫克、25毫克和50毫克三個水平?！比绻麧舛日_，則需要向實驗鼠輸注約30毫升的血清，以實現(xiàn)上述劑量，而這明顯不可能。

Rubin和Chang(1976年和1978年)

對實驗鼠靜脈注射40毫克/千克劑量的DEHP之后，Rubin和Chang(1976年)測量發(fā)現(xiàn)動脈血壓下降45毫米汞柱。然而，DEHP被溶于Tween80，因此載體存在導致影響增強的問題。此外，結果僅以摘要形式公布。因此，研究結果將被用于DEHP的可耐受攝入量推算。

Rubin和Chang(1978年)報告指出，對實驗鼠(因低血容量接受了重新輸血)靜脈注射DEHP之后，針對肺部不良影響確定的最低毒副反應水平為7.7至13毫克/千克。這些結果表明，與健康肺部相比，靜脈注射DEHP將使受損肺部更易受到不良影響。盡管在此項研究中，通過使用了溶于血漿的DEHP，以盡量減少DEHP的生理影響問題，但不能完全消除此類影響。同時，由于研究數(shù)據(jù)僅以摘要形式公布，因此研究結果將不被用作可耐受攝入量推算的依據(jù)。然而，針對低血容量進行重新輸血是否可能增加靜脈注射DEHP的肺毒性，這是一個復雜問題，需要進一步研究。

Rutter(1973年)

對實驗狗進行DEHP靜脈注射4周之后，觀察發(fā)現(xiàn)肝重量和肝酶水平發(fā)生變化。以下因素支持將該劑量用作最低毒副反應水平，以推算出可耐受攝入量數(shù)值：

?在非鼠類動物中發(fā)現(xiàn)了上述影響，盡量減少了這些發(fā)現(xiàn)與人類相關性的問題。

?研究使用了臨床相關的接觸途徑。靜脈給藥途徑還盡量減少了輸注劑量被吸收的問題。

?觀察發(fā)現(xiàn)的這些終點(肝腫大、肝酶水平變化)與其他研究(實驗對象為：接觸DEHP的實驗動物和正在接受血液透析治療的患者)獲得的結果一致。

?與只存在上述一種影響相比，同時存在形態(tài)和生化改變進一步對結論給予了證實，即：發(fā)生了肝部不良反應。

?觀察到的肝重量和堿性磷酸酶水平變化取決于使用的劑量。

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然而，與將這些結果用于確定DEHP可耐受攝入量數(shù)值存在的問題還包括：輸注的為純DEHP，各個實驗組中使用的實驗狗數(shù)量較少，并且此項研究未對外公布。

Curto和Thomas(1982年)

每隔一天對實驗鼠腹腔內(nèi)注射100毫克/千克DEHP，持續(xù)20天(50毫克/千克/天)之后，Curto和Thomas(1982年)觀察發(fā)現(xiàn)，前列腺鋅和睪丸鋅的水平降低。在持續(xù)20天接觸相同劑量DEHP的實驗鼠中，或在腹腔內(nèi)連續(xù)5年注射50或100毫克/千克/天DEHP的實驗鼠中，未發(fā)現(xiàn)相同影響。在此項研究中，明