氣道重塑重構(gòu)及目前對(duì)策

氣道重塑重構(gòu)及目前對(duì)策第1頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五兒童哮喘的2個(gè)特點(diǎn)慢性氣道炎癥

由于氣道粘膜損傷，EOS、肥大細(xì)胞及淋巴細(xì)胞活化，導(dǎo)致氣道慢性炎癥；氣道上皮細(xì)胞的損害引起氣道高反應(yīng)氣道重塑

影響哮喘的進(jìn)程，尚不清楚發(fā)生原因、起始時(shí)間及對(duì)抗炎藥物治療的反應(yīng)等第2頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五哮喘特點(diǎn)之一：AHR氣道針對(duì)多種刺激的夸大了的收縮反應(yīng)，是哮喘的基本特點(diǎn)和特征性定義直接與肺部癥狀及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，并與氣道生長(zhǎng)、成熟及肺功能降低有關(guān)AHR遺傳度30%-66%橫斷面研究顯示：父/母的哮喘病史是兒童AHR一個(gè)決定因素CAMP研究發(fā)現(xiàn)父親的遺傳基因與AHR高度相關(guān)，是兒童哮喘嚴(yán)重程度的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在研究觀察期內(nèi)，這種相關(guān)持續(xù)約4年，不受激素應(yīng)用的影響RabyBA,AmJRespirCritCareMed,2005;172:552-558第3頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五哮喘特點(diǎn)之二：氣道重塑（定義）氣道重塑是指氣道壁各種細(xì)胞和分子組分發(fā)生的數(shù)量和/或組織學(xué)的一系列改變氣道管腔側(cè)的改變包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、粘膜下層粘液腺增大和粘液過(guò)量分泌上皮下區(qū)域的改變包括成纖維細(xì)胞/肌纖維細(xì)胞增殖和活化、大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、血管新生和重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞增生肥大以上這些改變最終導(dǎo)致氣道壁增厚，在哮喘的發(fā)生率報(bào)道不一，約16~92%的病例有支氣管管壁增厚，支氣管壁增厚程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)McAnultyRJ.Modelsandapproachestounderstandtheroleofairwayremodellingindisease.PulmPharmacolTher.2011Oct;24(5):478-86.第4頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

氣道重塑的組織學(xué)改變MauadT,etal.Asthmatherapyandairwayremodeling.JAllergyClinImmunol2007;120:997-1009第5頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五哮喘與氣道重塑哮喘患者的氣道重塑是一個(gè)復(fù)雜的多細(xì)胞過(guò)程導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變1這些結(jié)構(gòu)改變被認(rèn)為導(dǎo)致了肺功能降低，包括上皮損傷，皮下組織纖維化，氣道平滑?。ˋSM）增生，杯狀細(xì)胞增生肥大，以及血管新生2這些過(guò)程在個(gè)體患者中因病程和嚴(yán)重程度不同而各異2MauadT,BelEH,SterkPJ.Asthmatherapyandairwayremodeling.JAllergyClinImmunol2007;120:997-1011SheharyarRD,RaviKV,WilliamWB.Whateffectdoesasthmatreatmenthaveonairwayremodeling?Currentperspectives.

JAllergyClinImmunol.2011Sep;128(3):439-48第6頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣道重塑病改變上皮損傷、脫落、脆性增加。損傷程度與氣道反應(yīng)性有關(guān)基底膜增厚（上皮下纖維化）：是氣道重塑的主要變化，嚴(yán)重者厚度可為正常人的2倍細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）糖蛋白沉積杯狀細(xì)胞及粘液腺肥大大、小氣道平滑?。ˋSM）細(xì)胞肥大增生、組織增多，同時(shí)伴有對(duì)非特異刺激的收縮反應(yīng)和收縮力增強(qiáng)，導(dǎo)致AHR氣道神經(jīng)組織變化第7頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣道重塑發(fā)生機(jī)制通常觀點(diǎn)

氣道重塑與炎癥造成氣道的反復(fù)損傷和修復(fù)有關(guān)，伴有持續(xù)性慢性炎癥

關(guān)鍵介質(zhì)：TGF-β:強(qiáng)有力的致纖維細(xì)胞炎癥因子，

以下三方面途徑

-可刺激成纖維細(xì)胞合成和分泌ECM蛋白-減少降解ECM酶的生成（如MMP）-增加ECM酶抑制劑的合成（如金屬蛋白酶抑制劑TIMP-1）第8頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣道炎癥和氣道重塑對(duì)氣道的影響第9頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五哮喘氣道重塑的整體模式圖LazaarAL,PanettieriRAJr.Isairwayremodelingclinicallyrelevantinasthma?AmJMed2003;115:652-9.第10頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五哮喘氣道重塑：病理表現(xiàn)杯狀細(xì)胞及粘液腺增生

痰液分泌增加氣道狹窄氣道壁增厚氣道平滑肌增生肥大炎性產(chǎn)物和纖維化產(chǎn)物增加哮喘加重氣道狹窄氣道高反應(yīng)性血管新生血管壁水腫相關(guān)因子通透性增高上皮下纖維化哮喘加重氣道高反應(yīng)性一定程度對(duì)抗氣道

狹窄？上皮改變氣道高反應(yīng)性削弱氣道屏障作用CBergeron,etal.Airwayremodellinginasthma:Frombenchsidetoclinicalpractice.CanRespirJ2010;17:85-93第11頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五輕、中度哮喘兒童已出現(xiàn)基底膜增厚支氣管活檢標(biāo)本BarbatoA,

AmJRespirCritCareMed.2003Oct1;168(7):798-803.第12頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五輕、中度哮喘兒童：

氣道已伴有基底膜增厚哮喘兒童非哮喘兒童BarbatoA,.AmJRespirCritCareMed.2003Oct1;168(7):798-803.第13頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五中、重度哮喘兒童

氣道伴隨出現(xiàn)平滑肌增生RegameyN,AmJRespirCritCareMed.2008Apr15;177(8):837-43.CF：囊性纖維化BX：非囊性纖維化支擴(kuò)CON：無(wú)下氣道疾病的兒童中重度哮喘兒童氣道平滑肌占上皮下組織的27%，Benayoun研究的中重度哮喘成人氣道平滑肌占上皮下組織的比值接近（輕中度18%，重度40%），第14頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五難治性哮喘兒童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相當(dāng)PayneDN.AmJRespirCritCareMed.2003Jan1;167(1):78-8219名哮喘（6-16歲），使用至少1,600ug/天ICS，支氣管內(nèi)膜活檢檢測(cè)基底膜厚度。10名非哮喘兒童（7–16歲）和三個(gè)成人組作為對(duì)照。三個(gè)成人對(duì)照組分別是8名健康成人(21–42歲)；10名未使用過(guò)激素的輕度哮喘患者(18–41歲)；以及6名致死性哮喘發(fā)作插管的病人，其中3人對(duì)激素抵抗，3人正在使用激素治療，年齡20–64歲.將所有哮喘患者作為一組（n=35）進(jìn)行分析，顯示基底膜增厚和年齡無(wú)，和哮喘病程長(zhǎng)短也無(wú)關(guān)。因此有認(rèn)為，這個(gè)研究說(shuō)明RBM的增厚并不是進(jìn)行性的，很可能在哮喘初期已經(jīng)發(fā)生，且并非為炎癥驅(qū)動(dòng)。哮喘是否應(yīng)用ICS，均有RBM增厚第15頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣道重塑的后果對(duì)氣道炎癥的影響導(dǎo)致炎癥過(guò)程的持續(xù)和發(fā)展對(duì)氣流阻塞的影響氣道彈性降低，順應(yīng)性下降氣道平滑肌增厚易致支氣管痙攣，引起管腔狹窄基底膜下膠原沉積、支氣管粘膜內(nèi)成肌纖維細(xì)胞和彈性纖維增生導(dǎo)致氣道壁增厚、僵硬，這種阻力增加常難以逆轉(zhuǎn)，進(jìn)行性加重對(duì)氣道高反應(yīng)性（AHR）的影響是引起AHR的重要原因曹衛(wèi)軍，李強(qiáng)，劉忠令。支氣管哮喘的氣道重構(gòu)與藥物治療。國(guó)際呼吸雜志。2007，27（19）:1486-1489第16頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣道重塑的臨床危害CBergeron,etal.CanRespirJ2010;17:85-93加速肺功能下降持續(xù)氣道高反應(yīng)性氣道彈性下降日間/夜間癥狀加重哮喘急性發(fā)作增加/加重不可逆性氣流受限第17頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣道重塑的檢測(cè)方法1直接法1肺標(biāo)本檢測(cè)（死后或手術(shù)取得）2支氣管粘膜活檢（EBB）3經(jīng)支氣管鏡直視下氣管支氣管活檢（TBB）2放射影像法1HRCT2支氣管超聲4間接法1支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢測(cè)2誘導(dǎo)痰檢測(cè)3呼出氣冷凝液（EBC

）檢測(cè)4血液檢測(cè)5尿液檢測(cè)3

生理學(xué)方法

肺功能檢測(cè)BergeronC,TulicMK,HamidQ.Toolsusedtomeasureairwayremodellinginresearch.EurRespirJ.2007Mar;29(3):596-604.MMPs/TIMPs平衡是氣道修復(fù)和重構(gòu)的主要標(biāo)志第18頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五哮喘TH2炎癥和氣道重塑對(duì)激素的反應(yīng)HolgateandDaviesD.E.Davies,J.Wicks,R.M.Powell,S.M.PuddicombeandS.T.Holgate.Airwayremodelinginasthma:newinsights,J.AllergyClin.Immunol.2003;111:215-225.第19頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ICS對(duì)基底膜厚度的影響SheharyarRD,etal.JAllergyClinImmunol,2011;128(3):439-48第20頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五HD-FP對(duì)基底膜厚度的影響雙盲RCT、HD-FP（1500μg/d）治療FP治療12m之后基底膜增厚有所改善，而2/3AHR的改善與氣道重塑的改善有關(guān)，提示氣道重塑對(duì)AHR的影響大于氣道炎癥WardC,etal.Thorax,2002;57:309-16第21頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五HD-ICS對(duì)血管重構(gòu)的影響ICS可通過(guò)數(shù)種機(jī)制影響哮喘患者的血管重構(gòu)，如抑制血管收縮反應(yīng)、抑制促血管生長(zhǎng)細(xì)胞因子/趨化因子（IL-8、GM-CSF、TNF-α）、抑制表達(dá)促血管生長(zhǎng)分子的免疫細(xì)胞（嗜堿、嗜酸、肥大細(xì)胞等）的功能HD-ICS可降低VEGF表達(dá)，減少上皮下血管數(shù)量ChettaA,etal.AmJRespirCritCareMed,2003;167:751-7第22頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ICS對(duì)杯狀細(xì)胞化生和

粘液高分泌的影響DeKluijver等發(fā)現(xiàn)，吸入BUD400μg/d，連續(xù)2周后，氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量減少大鼠模型發(fā)現(xiàn)ICS可抑制氣道杯狀細(xì)胞化生第23頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五糖皮質(zhì)激素與氣道平滑肌增殖DysfunctionalinteractionofC/EBPalphaandtheglucocorticoidreceptorinasthmaticbronchialsmooth-musclecellsNEnglJMed.2004Aug5;351(6):560-74.20名哮喘患者，8名肺氣腫患者，26名健康人的氣管平滑肌細(xì)胞，觀察糖皮質(zhì)激素對(duì)于平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用。圖C示，對(duì)于非哮喘人群，激素可以抑制上氣道平滑肌細(xì)胞的增生，而對(duì)于哮喘人群，激素的抗增生表現(xiàn)明顯較弱第24頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ICS/LABA較ICS有更強(qiáng)的抗炎及抗重塑作用Kelly等對(duì)14名哮喘患者抗原激發(fā)后24h行支氣管活檢，發(fā)現(xiàn)BUD400μg可減少ASM面積，但不能減輕抗原激發(fā)的成肌纖維細(xì)胞增生該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，布地奈德/福莫特羅（400/12）能顯著減少ASM面積，同時(shí)也能減少成纖維細(xì)胞數(shù)量KellyMM,etal.JAllergyClinImmunol,2010;125:349-56第25頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠ASM增生HendersonWRJr,TangLO,ChuSJetal.Aroleforcysteinylleukotrienesinairwayremodelinginamouseasthmamodel.AmJRespirCritCareMed.2002Jan1;165(1):108-16.小鼠模型試驗(yàn)氣道平滑肌厚度

(μm)05101520253035生理鹽水卵清蛋白孟魯司特/卵清蛋白p<0.001p<0.001p<0.001第26頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑HendersonWRJr,ChiangGK,TienYT,ChiEY.Reversalofallergen-inducedairwayremodelingbyCysLT1receptorblockade.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.第27頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑AW=airway;EP=epithelialcell;arrowheadsindicatecollagendeposition;arrowsindicateairwaymucus小鼠模型試驗(yàn)A–生理鹽水B–卵清蛋白C–卵清蛋白+孟魯司特D–卵清蛋白+地塞米松E–卵清蛋白+孟魯司特+地塞米松ABCDE50μM50μM50μM50μM50μMLTRA對(duì)平滑肌細(xì)胞和膠原沉積的干預(yù)作用HendersonWRJr,ChiangGK,TienYT,ChiEY.Reversalofallergen-inducedairwayremodelingbyCysLT1receptorblockade.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.第28頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LTRA可抑制對(duì)激素抵抗的小鼠氣道結(jié)構(gòu)改變孟魯司特地塞米松氣道平滑肌層厚度減少不能減少半胱氨酰白三烯受體表達(dá)減少不能減少上皮下膠原沉積/纖維化減少不能減少嗜酸性粒細(xì)胞趨化抑制抑制氣道杯狀細(xì)胞化生抑制抑制HendersonWRJr,ChiangGK,TienYT,ChiEY.Reversalofallergen-inducedairwayremodelingbyCysLT1receptorblockade.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.第29頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖Kelly,MontelukastTreatmentAttenuatestheIncreaseinMyofibroblastsFollowingLow-DoseAllergenChallenge,Chest，200620名輕度哮喘患者分別分入安慰劑組，孟魯司特組，進(jìn)行8周的治療，對(duì)比治療前后患者在LDAC（低劑量變應(yīng)原激發(fā)）后氣道肌成纖維細(xì)胞的減少情況，如圖所示，孟組（實(shí)線）相對(duì)安慰劑組（虛線）顯著的減少了氣道成纖維細(xì)胞的增殖。第30頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五半胱氨酰白三烯經(jīng)典作用收縮氣道平滑肌促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道的聚集和粘附增加粘液分泌，降低纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加血管通透性引起氣道高反應(yīng)性引起氣道重塑林江濤、殷凱生，哮喘防治新進(jìn)展專題筆談，人民衛(wèi)生出版社，第1版，2008；134-41第31頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五白三烯調(diào)節(jié)劑的藥理作用抗炎作用

-降低氣道組織EOS水平,縮短EOS壽命

-抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放（主要抑制TH2類）

-誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡（EOS,淋巴細(xì)胞）【泊比司特】降低氣道高反應(yīng)擴(kuò)張支氣管，改善肺功能抑制氣道重塑林江濤、殷凱生，哮喘防治新進(jìn)展專題筆談，人民衛(wèi)生出版社，第1版，2008；134-41MullolJ,JBiolRegulHomeostAgents.2010;24(4):403-11.第32頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LTRA抑制氣道重塑的機(jī)制抑制氣道內(nèi)EOS浸潤(rùn)和脫顆粒，阻斷產(chǎn)生CysLTs的主要細(xì)胞—EOS的作用抑制LTD4對(duì)ASM的分裂刺激抑制氣道上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EFGR）表達(dá)，從而減少杯狀細(xì)胞化生抑制LTD4刺激肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原沉積第33頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五LAMA對(duì)氣道重塑的影響在急性哮喘模型，噻托溴銨無(wú)抗炎活性在慢性哮喘模型，噻托溴銨能顯著減輕平滑肌增厚和氣道周圍膠原沉積、抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和Th2類細(xì)胞因子產(chǎn)生噻托溴銨尚可抑制M3受體表達(dá)、上調(diào)M2受體表達(dá)JiYoungKang,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol,2012;109:29-35第34頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五噻托溴銨在急、慢性哮喘模型中BALF細(xì)胞總數(shù)及分類的影響JiYoungKang,et