藥理學(xué)第四章課件

抗精神失常藥

DrugsUsedforTreatmentofPsychiatricDisorders

根據(jù)其臨床用途分為抗精神病藥物（antipsychoticdrugs）抗躁狂癥藥物（antimanicdrugs）抗抑郁癥藥物（antidepressants）抗焦慮癥藥物（anxiolytics）藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為四類：吩噻嗪類（phenothiazines）硫雜蒽類（thioxanthenes）丁酰苯類（butyrophenones）其他這些藥物大多具有相似的藥理作用及其作用機制。作用機制目前認為chlorpromazine等吩噻嗪類藥物主要是通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮療效的。但是，由于chlorpromazine對這兩個通路和黑質(zhì)-紋狀體通路的D2樣受體的親和力幾無差異，因此，在長期應(yīng)用chlorpromazine的患者中，錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率較高。治療藥物→阻斷中腦邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的D２受體→抗精神病腦內(nèi)DA能神經(jīng)1．中腦邊緣系統(tǒng)DA通路主要功能：與覺醒、記憶、情緒、動機行為有關(guān)阻斷：緩解精神癥狀2．中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA通路主要功能：與認知、交往、應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)阻斷：緩解精神癥狀過度阻斷：可能產(chǎn)生靜坐不能3．黑質(zhì)——紋狀體DA通路主要功能：主管錐體外系運動功能過度阻斷：帕金森綜合征等錐體外系癥狀4．結(jié)節(jié)——漏斗DA通路

主要功能：調(diào)節(jié)某些激素的釋放阻斷：催乳素分泌↑、促性腺激素、糖皮質(zhì)激素、生長激素分泌↓DA受體分型D1型：激活D1型受體→經(jīng)Gs蛋白激活A(yù)C酶+AMP→cAMP↑ 激動外周D1受體：心肌收縮↑、血管舒張 激動中樞D1受體：作用復(fù)雜，也可能與精神病發(fā)病有關(guān)D2型：激活D2型受體→經(jīng)Gi蛋白抑制AC酶-cAMP生成↓開放鉀通道 激動中樞D2受體→精神失常氯丙嗪與DA能神經(jīng)元DA能神經(jīng)元并不只存在于邊緣系統(tǒng)，如多巴胺D2樣受體也分布在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)（錐體外系）以及其他區(qū)域（如下丘腦控制激素釋放因子處）。因此DA受體拮抗劑chlorpromazine雖可改善精神分裂癥，但長期應(yīng)用也可導(dǎo)致錐體外系運動障礙和內(nèi)分泌改變（如催乳素的釋放）。同時，chlorpromazine也可以阻斷與治療作用有關(guān)的5-HT受體。盡管chlorpromazine選擇性較低，但作為第一個精神安定藥，目前在臨床治療中發(fā)揮著巨大的作用。藥理作用（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用1.抗精神病作用chlorpromazine對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，也稱神經(jīng)安定作用（neurolepticeffect）。精神分裂癥患者服用chlorpromazine后則顯現(xiàn)良好的抗精神病作用，能迅速控制興奮躁動狀態(tài)，大劑量連續(xù)用藥能消除患者的幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙，使患者恢復(fù)理智，情緒安定生活自理。對抑郁無效，甚至可以使之加劇。

2.鎮(zhèn)吐作用Chlorpromazine有較強的鎮(zhèn)吐作用。小劑量時即可對抗DA受體激動劑去水嗎啡(apomorphine)引起的嘔吐反應(yīng)，這是其阻斷了延腦第四腦室底部的催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體的結(jié)果。大劑量的chlorpromazine直接抑制嘔吐中樞。但是，chlorpromazine不能對抗前庭刺激引起的嘔吐。chlorpromazine也可治療頑固性呃逆，其機制是chlorpromazine抑制位于延腦與催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆的中樞調(diào)節(jié)部位。2．鎮(zhèn)吐作用強大，對各種嘔吐有效（對暈動病嘔吐無效），對頑固呃逆有效。機制：小量抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)大量抑制嘔吐中樞3.對體溫調(diào)節(jié)的作用

Chlorpromazine對下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞有很強的抑制作用，與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，chlorpromazine不但降低發(fā)熱機體的體溫，也能降低正常體溫。

抑制體溫調(diào)節(jié)中樞→體溫調(diào)節(jié)失靈→體溫隨環(huán)境溫度變化而升降

氯丙嗪解熱止痛藥 解熱+ + 降低正常體溫+-臨床應(yīng)用1.精神分裂癥

主要用于治療具有精神病性癥狀如幻覺、妄想、思維、行為障礙（如緊張癥、刻板癥等）的各種精神病，特別是急性發(fā)作和具有明顯陽性癥狀的精神分裂癥患者。2.嘔吐和頑固性呃逆。

3.低溫麻醉與人工冬眠人工冬眠多用于嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療。不良反應(yīng)1.常見不良反應(yīng)中樞抑制癥狀2.錐體外系反應(yīng)①帕金森綜合征（parkinsonism）②靜坐不能（akathisia)③急性肌張力障礙(acutedystonia)遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia,TD）3.藥源性精神異常4.驚厥與癲癇5.過敏反應(yīng)6.心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)7.急性中毒表18-1

Table18-1ComparisonofCharacteristicsinVariousPhenothiazinesdrugsdoses（mg/d）

sideeffects

sedationextrapyramidalhypotensionchlorpromazine300~800++++++++（i.m）++（po）fluphenazine2.5~20+++++trifluoperazine6~20+++++perphenazine8~32++++++thioridazine200~300++++++第二節(jié)抗躁狂癥藥物

（antimanicdrugs）本類藥主要用于治療躁狂癥，上述抗精神病藥物也經(jīng)常用來治療躁狂癥，此外一些抗癲藥如卡馬西平(carbamazepine)和丙戊酸鈉(sodiumvalproate)抗躁狂也有效。目前臨床最常用的是碳酸鋰，也有枸櫞酸鹽。躁狂抑郁癥躁狂抑郁癥是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病。表現(xiàn)：躁狂或抑郁反復(fù)發(fā)作，躁狂抑郁交替發(fā)作發(fā)病機制：均有腦組織5-HT↓，腦NA↑：躁狂——情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多腦NA↓：抑郁碳酸鋰（LithiumCarbonate）正常人：對精神運動幾無影響躁狂癥者：能控制患者情緒高漲、煩躁不安、活動過度、思維、語言不能自制的躁狂表現(xiàn)鋰鹽對躁狂癥患者有顯著療效，特別是對急性躁狂和輕度躁狂療效顯著，有效率為80％。用于治療躁狂抑郁癥(manic-depressivepsychosis)，該病的特點是躁狂和抑郁的雙相循環(huán)發(fā)生。Lithiumcarbonate主要用于抗躁狂，但有時對抑郁癥也有效，故有情緒穩(wěn)定藥（mood－stabilizier）之稱。長期重復(fù)使用lithiumcarbonate不僅可以減少躁狂復(fù)發(fā)，對預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)也有效，但對抑郁的作用不如躁狂明顯。lithiumcarbonate口服吸收快且安全，血藥濃度高峰出現(xiàn)于服藥后2-4h。Li先分布于細胞外液，然后逐漸蓄積于細胞內(nèi)。不與血漿蛋白結(jié)合，t1/2約為18一36h。鋰鹽顯效較慢。lithiumcarbonate主要自腎排泄，約80%由腎小球濾過的鋰在近曲小管與Na競爭重吸收，故增加鈉攝入可促進其排泄。鋰鹽不良反應(yīng)較多，安全范圍較窄，最適濃度為0.8-1.5mmol/L之間，超過2mmol/L，即出現(xiàn)中毒癥狀。由于該藥治療指數(shù)很低，測定血藥濃度至關(guān)重要。當(dāng)血藥濃度升至1.6mmol/L時，應(yīng)立即停藥。不良反應(yīng)：胃腸癥狀、乏力、肌震顫、口干，連用1～2周后，上述癥狀減輕或消失抗甲狀腺作用：甲狀腺功能低下、甲狀腺腫急性中毒：昏迷、震顫、癲發(fā)作等常用抗抑郁藥為三環(huán)類：米帕明（imipramiene，丙米嗪）、地昔帕明（Desipramine）、阿米替林（Amitriptyline）、多塞平（Doxepin，多慮平）等米帕明藥理作用與應(yīng)用：正常人：安靜、思睡、頭暈、BP稍↓、口干、視力模糊抑郁者：情緒高漲、精神振奮、連用2