氨基糖苷類四環(huán)素類和氯霉素

氨基糖苷類四環(huán)素類和氯霉素1第1頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五復(fù)習(xí)1.軍團(tuán)菌肺炎，首選：2.金葡菌感染慢性骨髓炎，首選：3.支原體尿道炎：4.偽膜性腸炎：A青霉素B萬(wàn)古霉素C克林霉素D紅霉素E頭孢氨芐2第2頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第36章氨基糖苷類抗生素3第3頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

氨基糖苷類天然半合成：阿米卡星、奈替米星由鏈霉菌提取：由小單孢菌提?。烘溍顾乜敲顾赝撞济顾匦旅顾卮笥^霉素慶大霉素小諾霉素4第4頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五化學(xué)結(jié)構(gòu)體內(nèi)過(guò)程抗菌機(jī)理抗菌譜耐藥機(jī)制不良反應(yīng)共同特性第一節(jié)氨基糖苷類抗生素的共性5第5頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)

基本結(jié)構(gòu)氨基糖氨基環(huán)醇6第6頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.吸收：有機(jī)強(qiáng)堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒；全身感染需注射給藥。2.分布：穿透力弱，主要分布于細(xì)胞外液；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高；可透過(guò)胎盤(pán)屏障，不易透過(guò)血腦屏障。3.消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過(guò)排泄。

尿藥濃度高，有利于治療尿路感染。（二）體內(nèi)過(guò)程

7第7頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程（起始、延伸、終止）——靜止期殺菌藥1.起始階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，抑制70S亞基始動(dòng)復(fù)合物的形成；2.延伸階段：造成核蛋白體A位歪曲，mRNA錯(cuò)譯，合成無(wú)功能蛋白質(zhì)，阻止移位；

3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S亞基的解離。增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性（三）抗菌機(jī)理

8第8頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五9第9頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有協(xié)同作用。與殺菌速率和殺菌持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)。僅對(duì)需氧桿菌有效，對(duì)厭氧菌無(wú)效?？股睾笮?yīng)長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間與濃度成正比。有初次接觸效應(yīng)。堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。殺菌特點(diǎn)10第10頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（四）抗菌譜1.G-菌：對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；對(duì)G-球菌效差2、G+球菌：耐藥金葡菌：有效肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌高度耐藥3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星4、厭氧菌：無(wú)效11第11頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.產(chǎn)生鈍化酶

磷酸化酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰化酶2.細(xì)胞膜通透性改變外膜孔蛋白的表達(dá)或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，降低了細(xì)胞外膜對(duì)氨基糖苷類的通透性3.靶位改變細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)構(gòu)改變，形成一個(gè)不能結(jié)合氨基糖苷類（鏈霉素特有）的靶蛋白（五）細(xì)菌的耐藥機(jī)制

12第12頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五基本結(jié)構(gòu)乙?；塑栈⒘姿峄?3第13頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.耳毒性：最嚴(yán)重原因：藥物阻礙毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細(xì)胞受損表現(xiàn)：損害第8對(duì)腦神經(jīng)，包括：前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽(tīng)力降低、甚至永久性耳聾

（六）毒性反應(yīng)

14第14頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五15第15頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五耳毒性藥物有很多：氨基糖苷類抗生素，萬(wàn)古霉素、高效利尿劑、化療藥、抗瘧藥等等。通常耳毒性藥物難以通過(guò)完整的皮膚和黏膜吸收，因此中毒途徑多經(jīng)由注射給藥引起，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)內(nèi)耳，導(dǎo)致耳聾和/或眩暈。其中對(duì)聽(tīng)力損害最嚴(yán)重的要以氨基糖苷類抗生素為首，據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，占聾啞患者總數(shù)的59.5%。其中，主要的人群是兒童。現(xiàn)代研究還證明，對(duì)耳毒性藥物敏感的人群是有家族遺傳傾向的，因此，這類患者的子女使用耳毒性藥物也應(yīng)引起足夠的重視。

藥源性耳聾16第16頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五防治：詢問(wèn)早期癥狀（眩暈、耳鳴），監(jiān)測(cè)聽(tīng)力；有一定的家族易感傾向，有家族史者慎用。

老人和兒童用藥要特別謹(jǐn)慎，孕婦避免使用。

避免與有耳毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇；H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。

17第17頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

2、腎毒性

機(jī)制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害腎小管、尤其是近曲小管上皮細(xì)胞。

表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；預(yù)防：避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素等；定期檢查腎功，尿量<240ml/8h停藥；監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整給藥方案。

18第18頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

3.神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用：麻木反應(yīng)與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)可能機(jī)制：阻滯Ca2+引發(fā)的乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞。表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭防治：靜脈給藥不宜劑量過(guò)大和速度過(guò)快；避免與肌松藥、全麻藥合用；腎功能減退、血鈣過(guò)低、重癥肌無(wú)力患者慎用；一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。19第19頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

4、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見(jiàn)）表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞↑、皮疹、藥疹、發(fā)熱；偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。注意：過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高防治：（1）皮試（2）葡萄糖酸鈣（首選）+腎上腺素20第20頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5.其他表現(xiàn)：注射后出現(xiàn)口周、面部、指端麻木感防治：一般不須停藥，也不須處理可自行消失21第21頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鏈霉素streptomycin慶大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin阿米卡星amikacin第二節(jié)常用氨基糖苷類抗生素22第22頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗生素之父23第23頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，第一個(gè)抗結(jié)核藥?，F(xiàn)已少用！1.臨床應(yīng)用：（1）兔熱病、鼠疫（2）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+青霉素（3）布魯菌?。?四環(huán)素（4）結(jié)核病：+其他抗結(jié)核藥鏈霉素

首選24第24頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床最常用的氨基糖苷類抗生素1、抗菌譜：廣，對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有高效，結(jié)核桿菌療效差或無(wú)效；2、臨床用于（1）G-桿菌感染——首選（2）綠膿桿菌感染：+羧芐西林（3）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染，口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備（4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染慶大霉素25第25頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.抗G-菌活性不如慶大霉素，但抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強(qiáng)2-5倍，且對(duì)慶大霉素耐藥菌有效。2.主要用于銅綠假單胞菌感染或需較長(zhǎng)時(shí)間用藥者；也用于各種嚴(yán)重G-桿菌感染，一般不作為首選藥。3.耳毒性較慶大霉素低。妥布霉素26第26頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.抗菌譜：抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均有效與頭孢菌素合用有協(xié)同作用。2.對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。3.用于對(duì)常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染——首選。4.耳毒性、腎毒性發(fā)生率低。阿米卡星（丁胺卡那霉素）27第27頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五應(yīng)用氨基糖苷類抗生素的注意事項(xiàng)毒性大，嚴(yán)格控制劑量與療程1.老年人、兒童、孕婦和乳婦均慎用；2.密切注意腎和聽(tīng)功能損害；3.注意藥物相互作用。28第28頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類抗生素的評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：①殺菌藥。②抗菌譜較廣，比青霉素類抗G-桿菌活性強(qiáng)。缺點(diǎn)：①對(duì)厭氧菌無(wú)效。②胃腸道吸收很少，口服僅用于腸道殺菌。③不良反應(yīng)多且嚴(yán)重。29第29頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多粘菌素類多粘菌素B（polymyxinB）

多粘菌素E（polymyxinE）30第30頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【抗菌譜】

對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)大，尤其綠膿桿菌，窄譜。不易耐藥。

【抗菌機(jī)制】

與胞膜磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合，使胞漿膜通透性增加，重要物質(zhì)外漏。屬于繁殖期殺菌劑?！九R床應(yīng)用】

主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染，次選藥；局部用藥；腸道手術(shù)前消毒。【不良反應(yīng)】

明顯，常規(guī)劑量下引起毒性大：腎毒性：如蛋白尿、管型尿神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱其他：如肝毒性31第31頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五課堂討論患兒，男，2歲。因發(fā)熱、頻繁腹瀉在鄉(xiāng)村醫(yī)院診治，醫(yī)生給予慶大霉素80mg，肌注，一天2次。用藥2天后，患兒仍高熱、腹瀉，第3日，患兒尿液呈醬油色，尿量減少。急診轉(zhuǎn)入市級(jí)醫(yī)院。請(qǐng)問(wèn)：1.患兒出現(xiàn)了什么情況？為什么？

2.慶大霉素使用期間應(yīng)注意什么？

32第32頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第37章四環(huán)素類和氯霉素類抗生素33第33頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五廣譜抗生素

抗菌譜：G+，G-球菌和桿菌，支原體，衣原體，立克次體，螺旋體應(yīng)用現(xiàn)狀

四環(huán)素類：不良反應(yīng)多，耐藥——少用氯霉素類：造血系統(tǒng)毒性——慎用34第34頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多環(huán)并四苯羧基酰胺第一節(jié)四環(huán)素類35第35頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五分類天然：四環(huán)素——耐藥，少用土霉素——基本不用金霉素——外用半合成：多西環(huán)素（常用）米諾環(huán)素美他環(huán)素36第36頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四環(huán)素37第37頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.吸收:口服吸收不規(guī)則，易受食物、藥物、金屬離子等影響。半合成四環(huán)素吸收好。2.分布:廣，沉積于骨、牙齒及釉質(zhì)

易滲入胸腔，腹腔，胎兒循環(huán)及乳汁不易透過(guò)血腦屏障3.消除:肝臟代謝。原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，尿液藥濃較高——尿路感染

存在肝腸循環(huán)，膽汁藥物濃度較高——膽道感染【體內(nèi)過(guò)程】38第38頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【抗菌作用】廣譜抗生素大多數(shù)G+、G-菌，厭氧菌四體（立克次體、衣原體、支原體、螺旋體)某些原蟲(chóng)（阿米巴）對(duì)銅綠假單胞菌，真菌及病毒無(wú)作用三菌四體一蟲(chóng)靈39第39頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌機(jī)制——快速抑菌，高濃度殺菌抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成:

與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻止始動(dòng)復(fù)合物形成及氨基酰-tRNA進(jìn)入→抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性：使胞內(nèi)核酸和其他重要物質(zhì)外漏→抑制DNA復(fù)制40第40頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五41第41頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.耐藥嚴(yán)重2.耐藥機(jī)制：與抑制因子結(jié)合，促進(jìn)藥物排出細(xì)胞外四環(huán)素類與核蛋白體保護(hù)因子（TetM和TetO）結(jié)合后阻礙四環(huán)素類與核糖體結(jié)合細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶【耐藥性】42第42頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【臨床應(yīng)用】

曾廣泛應(yīng)用，“中國(guó)黃”之美譽(yù)。現(xiàn)因耐藥性與不良反應(yīng)臨床已明顯少用。多西環(huán)素取代四環(huán)素。首選用于支原體、衣原體、立克次體和某些螺旋體的感染。“四體”感染43第43頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.四體感染立克次體：斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱首選44第44頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.細(xì)菌性感染：次選藥腹股溝肉芽腫、布魯菌病、霍亂痢疾桿菌、百日咳桿菌、肺炎桿菌性尿道、呼吸道和膽道感染幽門螺桿菌所致消化道感染3.腸內(nèi)阿米巴?。ㄍ撩顾兀止采?，對(duì)腸外阿米巴病無(wú)效45第45頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)2.二重感染定義：正常人的口腔、鼻咽、腸道等處有多種微生物寄生，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)，長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，造成二重感染，又稱菌群交替癥。46第46頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五表現(xiàn)：（1）真菌病：白色念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等。（2）偽膜性腸炎（難辨梭菌）：劇烈腹瀉，脫水、腸壁壞死、休克等，可致死。47第47頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（1）立即停藥（2）抗菌真菌：抗真菌藥偽膜性腸炎：萬(wàn)古霉素、甲硝唑治療：48第48頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3.對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合變黃發(fā)育不全牙：畸形、齲齒骨：發(fā)育障礙禁用于孕婦、哺乳期婦女8歲以內(nèi)的兒童四環(huán)素牙49第49頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五50第50頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4.肝、腎毒性為長(zhǎng)期口服或大劑量給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦。5.過(guò)敏反應(yīng)藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.腦假瘤

頭痛，視力減退等，停藥后恢復(fù)。51第51頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五7.維生素缺乏制造維生素B、K細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血8.過(guò)期變質(zhì)的藥物毒性更強(qiáng)52第52頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）口服吸收快而完全，少受食物影響，t1/2長(zhǎng)抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用強(qiáng)。不良反應(yīng)較四環(huán)素小，對(duì)腸道菌群影響小，二重感染少見(jiàn)。四環(huán)素類藥物中的首選藥。對(duì)腎功能影響小，腎功能不全者仍可使用。治療腎功能不全患者腎外敏感細(xì)菌感染最為安全的一種四環(huán)素類。53第53頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五米諾環(huán)素1.口服吸收完全，不受牛奶和食物影響

2.抗菌活性最強(qiáng)

3.獨(dú)特的前庭反應(yīng)，可迅速出現(xiàn)而停藥，不作首選

4.極易透過(guò)皮膚，主要用于治療酒糟鼻、痤瘡及對(duì)四環(huán)素或青霉素耐藥的G+感染。54第54頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)氯霉素類氯霉素甲砜霉素55第55頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【體內(nèi)過(guò)程】1.吸收：口服后吸收完全。2.分布：分布廣泛。易透過(guò)血腦屏障，腦脊液中濃度高。易透入胎兒循環(huán)及乳汁中。對(duì)眼組織通透性好。3.代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合滅活。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒。4.排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。氯霉素56第56頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【抗菌譜】（廣譜，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：大多腸桿菌科高度敏感，但不首選。傷寒、副傷寒桿菌——特效四體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效。對(duì)各種病毒、真菌及原蟲(chóng)無(wú)效

57第57頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成與細(xì)菌70S核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶活性，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用抗菌機(jī)制58第58頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五59第59頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.抑制骨髓造血系統(tǒng)功能

可逆性減少血細(xì)胞：與劑量療程有關(guān)，停藥可恢復(fù)

不可逆性再生障礙性貧血：發(fā)生率低，死亡率高防治：

病史：藥物過(guò)敏史及藥源性造血系統(tǒng)毒性史

適應(yīng)證：嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，療程和劑量，避免濫用

監(jiān)測(cè)：及時(shí)停藥，勤查血象【不良反應(yīng)】60第60頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.灰嬰綜合征

定義：新生兒或早產(chǎn)兒用量過(guò)大，于用藥后2-9天發(fā)生循環(huán)衰竭，出現(xiàn)腹脹、嘔吐、呼吸急促及進(jìn)行性皮膚蒼白至全身灰色紫紺等。2天內(nèi)死亡率40%。

機(jī)制：肝臟發(fā)育不全，缺乏葡萄糖醛酸酶，對(duì)氯霉素代謝、解毒