生物化學(xué)教學(xué)課件：非營養(yǎng)物質(zhì)代謝

第十一章

非營養(yǎng)物質(zhì)代謝第一節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver一、生物轉(zhuǎn)化的概念*＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。＊生物轉(zhuǎn)化的對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的生理意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活，尤其是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能?！蔚纳镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)后，可使極性增大，親水性增強，可以順利排出體外。*有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與葡糖醛酸、硫酸或氨基酸等極性更強的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才能最終排出。（一）氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)*加單氧酶系（也稱為單加氧酶系）其中最重要的是微粒體依賴CytP450的加單氧酶

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O加單氧酶系基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：線粒體

催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O23.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛類氧化成酸。（二）還原反應(yīng)＊硝基還原酶類

(nitroreductase)＊偶氮還原酶類

(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類例：抗菌藥百浪多息還原成氨苯磺胺（三）水解反應(yīng)＊多種水解酶類底物：酯類、酰胺類和糖苷類化合物例：抗炎藥阿司匹林（乙酰水楊酸）水解代謝結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸或?；?、甲基供體等物質(zhì)（四）結(jié)合反應(yīng)*葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)*

—最多見的結(jié)合反應(yīng)*葡糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶*催化酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyl

transferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.?；磻?yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺

N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)用藥三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素*第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽管系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類（包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶和磷酸酶等）等一、膽汁*膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，常以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽

(bilesalts)。（一）膽汁酸的分類*按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸的代謝*游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸還有脫氧膽酸和石膽酸等等結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH

按來源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸

7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝*1.初級膽汁酸的生成﹡部位：肝細胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程2.次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌脫羥基膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程脫羥膽汁酸腸肝循環(huán)（>95%）膽汁酸腸肝循環(huán)概念*膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義

1.使有限的膽汁酸可以最大限度的反復(fù)利用。

2.彌補膽汁酸的合成不足，滿足人體對膽汁酸的生理需要。

3.使膽汁酸/膽固醇的比例恒定，不易形成膽石。

人體每天合成膽汁酸的量為0.4-0.6g，肝膽的膽汁酸代謝池共約3-5g，不足以滿足生理需要，因而人體每天要進行6-12次腸肝循環(huán)，重吸收12-32g膽汁酸。第三節(jié)血紅素的生物合成*合成的組織和亞細胞定位參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。合成原料甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+⑴合成過程①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的生成：由ALA合酶*(ALAsynthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶+HSCoA+CO2

ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應(yīng)部位：線粒體*膽色素原的生成ALA生成后從線粒體進入胞液*ALA脫水酶2H2O反應(yīng)部位：胞液*③尿卟啉原與糞卟啉原的生成4x膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應(yīng)部位：胞液*④血紅素的生成胞液中的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體*

糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶反應(yīng)部位：線粒體①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成；②合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。血紅素合成的特點*膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第四節(jié)膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素的概念*＊膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運生成過程*

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用膽紅素的生成過程CO胞內(nèi)信號分子，調(diào)節(jié)血管舒張和神經(jīng)遞質(zhì)作用。膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖形成脊瓦狀的剛性折疊極性基團非極性基團二、膽紅素的轉(zhuǎn)運*

生理意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變*＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞＊轉(zhuǎn)運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合＊轉(zhuǎn)化*部位：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPGAUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDPGA膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成

膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)

項目

游離膽紅素

結(jié)合膽紅素

別名間接膽紅素，血膽紅素直接膽紅素，肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合

結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速直接反應(yīng)水中溶解度小大經(jīng)腎隨尿排出不能能通透細胞膜對腦的毒性作用大無

兩種膽紅素的區(qū)別＊排泄結(jié)合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。三、膽紅素在腸道中的變化和

膽色素的腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：d-尿膽素原，中膽素原，糞膽素原﹡膽素：d-尿膽素，i-尿膽素，糞膽素游離膽紅素黃褐色膽素原與膽素的生成反應(yīng)膽素原的腸肝循環(huán)*(10-20%)膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen

enterohepaticcirculation)。膽素原腸肝循環(huán)的過程四、血清膽紅素與黃疸＊正常血清膽紅素濃度1～16mol/L(0.1～1mg/dL)4/5為游離膽紅素(直接膽紅素)，其余為結(jié)合膽紅素(間接膽紅素)黃疸(jaundice)概念高膽紅素血癥黃疸種類(按血清膽紅素的來源)*溶血性黃疸(hemolyticjaundice)肝細胞性黃疸(hepatocellularjaundice)阻