課題-研究途徑研究方法與限制

精品文檔精品文檔放心下載感謝閱讀精品文檔放心下載動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面的優(yōu)化進(jìn)行闡述。全新藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介作一般介紹。謝謝閱讀精品文檔放心下載藥理毒理學(xué)和臨床醫(yī)藥學(xué)多學(xué)科協(xié)作，且是耗資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高精品文檔放心下載的系統(tǒng)工程。新藥的研究開發(fā)大致分三個(gè)階段：第一階段為發(fā)現(xiàn)感謝閱讀（Discovery世紀(jì)末至20世紀(jì)30感謝閱讀植物體中分離、純化得到藥物；第二階段為發(fā)展（Development）階謝謝閱讀段，即20世紀(jì)～70年代，這一階段為新藥發(fā)現(xiàn)的黃金時(shí)期，其特感謝閱讀征是各類合成藥物的大量涌現(xiàn)；第三階段為設(shè)計(jì)（）階段，始精品文檔放心下載于上世紀(jì)年代，其特征是在用傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)新藥日趨困難，對(duì)新精品文檔放心下載藥的安全性要求越來越高的情況下提出了藥物分子設(shè)計(jì)感謝閱讀（Moleculardrugdesign謝謝閱讀的內(nèi)容概括起來主要有兩個(gè)方面：一是開拓（Exploitation）性研究精品文檔放心下載（又稱先導(dǎo)化合物（Leadcompounds精品文檔放心下載效化合物；二是探索（Exploration）性研究（又稱先導(dǎo)化合物的優(yōu)謝謝閱讀化LeadsOptimization，或系列設(shè)計(jì)SeriesDesign精品文檔放心下載導(dǎo)化合物或設(shè)計(jì)新的分子結(jié)構(gòu)。早在100多年前，EmilFischer提出了以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)精品文檔放心下載的概念，他的鎖與鑰匙（即受體與配體）的設(shè)計(jì)思想在現(xiàn)代感謝閱讀1歡迎下載。精品文檔藥物研究中常常被采用。鎖是鑰匙感謝閱讀期的以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)，是通過對(duì)一系列配體（Ligand）的構(gòu)謝謝閱讀效關(guān)系分析，獲得靶點(diǎn)（Target）結(jié)構(gòu)信息，然后利用這些信息指導(dǎo)感謝閱讀配體設(shè)計(jì)而獲得新藥。20世紀(jì)60年代Hansch和藤田等同時(shí)提出了精品文檔放心下載感謝閱讀謝謝閱讀了新的實(shí)驗(yàn)手段。目前，新藥研究仍以先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系（參見精品文檔放心下載感謝閱讀方法進(jìn)行闡述。第一節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)感謝閱讀感謝閱讀現(xiàn)具有生物活性并值得進(jìn)一步研究開發(fā)的化合物，稱之先導(dǎo)化合物謝謝閱讀（LeadCompounds謝謝閱讀謝謝閱讀身具備很高的生理活性。一些新分離，并確定結(jié)構(gòu)的化合物，只要有謝謝閱讀新的結(jié)構(gòu)，在藥物研究上就有極大的價(jià)值。先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生有多種途徑，敘述如下。一、天然生物活性成分我國(guó)歷史悠久，有豐富的醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的寶庫(kù)，精品文檔放心下載民間治療疾病的偏方驗(yàn)方，也是獲得先導(dǎo)化合物的來源。時(shí)至今日，精品文檔放心下載2歡迎下載。精品文檔謝謝閱讀ActiveprinciplesfromNaturalSources精品文檔放心下載的主要來源。（一）植物來源精品文檔放心下載精品文檔放心下載藥理活性，如嗎啡（Morphine托品（Atropine謝謝閱讀（ReserpineVincristineComptothecin）謝謝閱讀Artemisinin,15-1）是我國(guó)學(xué)者20世紀(jì)70年代初精品文檔放心下載從黃花蒿（Artermisiaannula）中分離出的倍半萜類化合物，具有強(qiáng)謝謝閱讀效抗瘧作用。1964年美國(guó)北卡羅來納州三角研究所（RTI）的感謝閱讀MonrocWallTaxusbrevifolia）樹皮中提得紫謝謝閱讀杉醇（Taxol,15-2感謝閱讀有獨(dú)特的抗癌機(jī)理，療效顯著。過去，對(duì)高大喬木活性物質(zhì)研究較少。近20多年的研究表明，感謝閱讀感謝閱讀感謝閱讀3歡迎下載。精品文檔如紫杉醇、三尖杉酯堿、喜樹堿、番荔枝內(nèi)酯等都來源于高大喬木。精品文檔放心下載（二）海洋生物來源世界海洋面積占地表面積的71%，海洋礦物資源和生物資源都非謝謝閱讀常豐富，因此有21世紀(jì)為海洋世紀(jì)之稱。由于受樣品采集、提取、感謝閱讀謝謝閱讀20世紀(jì)60感謝閱讀復(fù)雜，常具有較強(qiáng)的生物活性。如海洋海綿Hyrtiosaltum所含的細(xì)感謝閱讀胞毒活性成分AltohyrtinsA,B,C和5-desacetylaltohyrtinA對(duì)KB精品文檔放心下載細(xì)胞的IC50為0.01～0.3ng/ml；顯示了較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。海洋是感謝閱讀生物資源的寶庫(kù)，對(duì)海洋生物進(jìn)行系統(tǒng)的活性成分研究和新藥開發(fā)，精品文檔放心下載有著廣闊前景。謝謝閱讀有我國(guó)新藥研究的特色，符合中國(guó)國(guó)情的來源。（三）微生物來源感謝閱讀謝，改變天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，提高天然產(chǎn)物的活性，降低副作用，達(dá)到臨感謝閱讀床使用的目的。②采用基因工程的手段，改變微生物的代謝途徑，達(dá)感謝閱讀到生產(chǎn)天然藥物的目的。天然活性成分一般在植（動(dòng)）物中含量都較感謝閱讀低，而且成分復(fù)雜，分離困難，生產(chǎn)成本高，很難滿足臨床需要，同感謝閱讀謝謝閱讀謝謝閱讀精品文檔放心下載4歡迎下載。精品文檔得了較大的進(jìn)展。放線菌和細(xì)菌在代謝中可產(chǎn)生抑制其它微生物在其周邊生長(zhǎng)的精品文檔放心下載物質(zhì)，是各種抗生素的來源。從20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)青霉素開始，其精品文檔放心下載精品文檔放心下載生素已有100β感謝閱讀抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等重要的抗感染藥物。感謝閱讀免疫調(diào)節(jié)劑等。如從土曲霉素菌（Aspergillusterreus）發(fā)酵液中分謝謝閱讀離得到洛伐他?。↙ovastatin謝謝閱讀（Sivastatin——羥甲戊精品文檔放心下載二酸輔酶（HMG-CoA）還原酶抑制劑，口服后，很快水解成有活性謝謝閱讀的β羥基酸代謝物，從而抑制膽固醇的合成，為常用的新一代降血精品文檔放心下載脂藥物。臨床用于降膽固醇，治療高脂蛋白血癥。Cholestokinin,CCKDevazepide，感謝閱讀AspergillusAlliaceus精品文檔放心下載發(fā)現(xiàn)的CCK-A和CCK-B受體的特異性非肽類拮抗劑Asperlicin。感謝閱讀以此化合物為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的衍生物Devazepid15-4）精品文檔放心下載的活性比天然的Asperlicin強(qiáng)1萬(wàn)倍。從微生物的發(fā)酵液中，至少感謝閱讀可得到成百上千個(gè)類似Asperlicini精品文檔放心下載藥物的豐富來源。謝謝閱讀高。如從蛇毒中得到的α-Bungrotoxin可與乙酰膽堿結(jié)合；從蜂毒感謝閱讀5歡迎下載。精品文檔中得到的Apamis可阻斷鈣離子通道而激活鉀離子通道等。這些毒素精品文檔放心下載謝謝閱讀重要先導(dǎo)化合物。（15-3）（15-4）此外，以體內(nèi)微量生物活性物質(zhì)（即內(nèi)源性活性物質(zhì)，如腦啡肽謝謝閱讀Enkephalin、血管緊張素Ⅱ、AⅡ、降鈣素Calcitonin、胰泌素感謝閱讀SecretinNeurotensin精品文檔放心下載一新興領(lǐng)域。二、改進(jìn)現(xiàn)有藥物對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和結(jié)構(gòu)修飾是獲得新藥的又一主要途謝謝閱讀徑，這個(gè)途徑的成功率較高。通常以改善藥物的吸收，減少藥物的毒感謝閱讀副作用，減少耐受性，以達(dá)到藥物長(zhǎng)效、速效、高效的目的。謝謝閱讀（一）改進(jìn)藥效減少副作用精品文檔放心下載謝謝閱讀精品文檔放心下載（Terfenadine,15-5Astemizole,15-6）等藥物，這感謝閱讀6歡迎下載。精品文檔些藥物引起的催眠作用非常小。G的謝謝閱讀精品文檔放心下載謝謝閱讀類的強(qiáng)力霉素（DoxycyclineMinocycline感謝閱讀和米諾環(huán)素的抗菌活性和穩(wěn)定性都比四環(huán)素強(qiáng)，臨床上已廣泛應(yīng)用。感謝閱讀（二）基于毒副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物1942年磺胺異丙噻二唑（15-7）被專門用于治療傷寒病，但卻感謝閱讀謝謝閱讀感謝閱讀作用研究口服降血糖藥的注意。直到1955年，臨床上發(fā)現(xiàn)氨磺丁脲感謝閱讀（Carbutamide,15-8）的降血糖作用強(qiáng)于（精品文檔放心下載尿病。以后以磺酰脲為先導(dǎo)物合成大約1萬(wàn)個(gè)化合物。如甲苯磺丁脲精品文檔放心下載7歡迎下載。精品文檔（TolbutamideChlorpropamide，感謝閱讀Glibomuride,15-10Gliclazide,15-11）精品文檔放心下載感謝閱讀視網(wǎng)膜病的發(fā)展。（三）利用活性代謝物發(fā)現(xiàn)新藥Mevastatin,15-12（）謝謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀感謝閱讀的十氫萘部分結(jié)合，導(dǎo)致這種結(jié)合非常牢固，成為強(qiáng)效抑制劑。感謝閱讀此外，活性代謝物普伐他?。≒ravastatin,15-13）的活性強(qiáng)于感謝閱讀精品文檔放心下載伐他?。‵luvastatin，8歡迎下載。精品文檔三、藥理模型篩選與偶然發(fā)現(xiàn)精品文檔放心下載篩選，是獲得新藥的重要途徑之一。感謝閱讀作用。如化學(xué)治療藥物的先驅(qū)和奠基人鮑爾艾利希研究抗梅毒藥物精品文檔放心下載感謝閱讀謝謝閱讀Treponema謝謝閱讀的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物胂凡納明精品文檔放心下載（Arsphenamine在第二次世界大戰(zhàn)期間，由國(guó)家、制藥公司和科研機(jī)構(gòu)聯(lián)合，尋謝謝閱讀找代替奎寧的抗瘧藥的研究是一個(gè)典型例子。當(dāng)時(shí)有17個(gè)大學(xué)及商感謝閱讀15000精品文檔放心下載～120精品文檔放心下載抗瘧藥——氯喹（Chloroquini）和伯胺喹（Primaquine精品文檔放心下載應(yīng)用在非抗感染藥物如鎮(zhèn)痛藥（Analgesics抗炎藥精品文檔放心下載（AntiinflammatoryDrugsAntihypertensiveAgents）感謝閱讀等的研究上也有很多成功的例子。9歡迎下載。精品文檔藥理模型篩選需消耗大量的人力物力，盲目性大，命中率低，耗精品文檔放心下載感謝閱讀需～12年時(shí)間。盡管如此，目前這種方法仍有一定意義，并且是感謝閱讀先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要途徑，其理由有兩個(gè):一是對(duì)化合物的作用機(jī)精品文檔放心下載精品文檔放心下載控制化合物的生物活性。感謝閱讀稱幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)Serendipity）的，在這個(gè)過程中，適時(shí)地捕獲機(jī)遇和仔謝謝閱讀感謝閱讀Fleming感謝閱讀Fleming謝謝閱讀感謝閱讀精品文檔放心下載精品文檔放心下載感謝閱讀確結(jié)論。由青霉素和頭孢菌素等構(gòu)成的內(nèi)酰胺類藥物的發(fā)展和應(yīng)謝謝閱讀用，是以Fleming的機(jī)遇、智慧和勤奮工作而作為開端的。精品文檔放心下載第一個(gè)作為安定藥的氯氮卓（Librium15-15）的發(fā)現(xiàn)純屬是偶精品文檔放心下載Sternbach在從事新型安定藥物研究中，原計(jì)劃合成苯并庚謝謝閱讀為CH2NHCH3R2謝謝閱讀而得到喹唑啉氧化物（15-17感謝閱讀研究項(xiàng)目，兩年后，在清洗儀器時(shí)發(fā)現(xiàn)瓶中存在的以為是喹唑啉N-精品文檔放心下載10歡迎下載。精品文檔氧化物的結(jié)晶，經(jīng)藥理試驗(yàn)，竟意外地發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作用，最后謝謝閱讀確證該結(jié)晶是苯并二氮卓的結(jié)構(gòu)。感謝閱讀組合化學(xué)（CombinatorialChemistry）方法、三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜索和全新感謝閱讀藥物設(shè)計(jì)（后述）等產(chǎn)生。限于篇幅，不以敘述。總之，隨著生命科謝謝閱讀精品文檔放心下載向和合理化，將不斷縮短新藥研究時(shí)間，提高發(fā)現(xiàn)新藥的命中率。謝謝閱讀第二節(jié)先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法謝謝閱讀謝謝閱讀質(zhì)，往往由于在藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)的缺點(diǎn)或不足，存在不感謝閱讀謝謝閱讀優(yōu)化上述性質(zhì)。優(yōu)化的目的是：揚(yáng)棄不利性質(zhì)，提高和改善所希望的感謝閱讀性質(zhì)。藥物的體內(nèi)過程可分為三個(gè)重要時(shí)相，如表15-1所示。精品文檔放心下載表15-1藥物作用過程的三個(gè)時(shí)相過程分藥物動(dòng)力

藥劑相藥效相

類相11歡迎下載。精品文檔吸收、分發(fā)生的布和消除藥物-受體在靶組織

藥物的釋放過程（代謝及的相互作用排泄）研究目?jī)?yōu)化處方和優(yōu)化生物優(yōu)化所需的生物效應(yīng)的給藥途徑利用度LeadOptimization精品文檔放心下載和藥效相方面的優(yōu)化。一、藥動(dòng)學(xué)方面的優(yōu)化謝謝閱讀化合物在體內(nèi)的代謝途徑，可能增進(jìn)化合物的生物利用度和效用。感謝閱讀（一）改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)藥物代謝感謝閱讀感謝閱讀感謝閱讀感謝閱讀易變部分結(jié)構(gòu)，可使化合物易被代謝分解，生物半衰期縮短；如果將謝謝閱讀精品文檔放心下載半衰期。1.謝謝閱讀感謝閱讀中迅速吸收、分布，因而存在麻醉恢復(fù)期較長(zhǎng)的缺點(diǎn)。為了獲得超短精品文檔放心下載12歡迎下載。精品文檔時(shí)作用的靜脈麻醉劑，應(yīng)用代謝降解的理論，也取得一定成效。例如精品文檔放心下載Estil15-18）為一短時(shí)靜脈麻醉藥，它的側(cè)鏈含有雙鍵，在體內(nèi)感謝閱讀能較快地被氧化而失效，故具短效的性質(zhì)，為了獲得短效藥物，將該感謝閱讀Estil被感謝閱讀氧化的速度要快得多，在體內(nèi)迅速水解，游離出羧基而失活，這樣獲精品文檔放心下載得了超短時(shí)靜脈麻醉藥普魯派尼?。≒ropanidid，15-19感謝閱讀也可將易變基團(tuán)換以穩(wěn)定基團(tuán)以獲得長(zhǎng)效藥物，如氯磺丙脲感謝閱讀（Chlorpropamide，15-20）的生物半衰期為33h，而甲苯磺丁脲謝謝閱讀（Tolbutamide，15-21謝謝閱讀活，生物半衰期為5.7h。2.精品文檔放心下載感謝閱讀水解。例如，為了防止前列腺素（15-22）在體內(nèi)很快失活，將精品文檔放心下載其C15的氫以甲基取代，使易受到15-羥基前列腺素脫氫酶進(jìn)攻的同謝謝閱讀一碳原子上的羥基穩(wěn)定，酯化后的PG15（S）甲基E2甲酯（15-23）謝謝閱讀與其異構(gòu)體PG15（E215-24感謝閱讀為長(zhǎng)效口服藥。13歡迎下載。精品文檔3.精品文檔放心下載謝謝閱讀的產(chǎn)物。由于器官和物種不同，它們所含酶的類型和量也有所差異，精品文檔放心下載精品文檔放心下載感謝閱讀感謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀謝謝閱讀精品文檔放心下載如馬拉硫磷（15-25）就是在馬拉氧磷（15-26）基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)修感謝閱讀飾而獲得的高效有機(jī)磷殺蟲藥。感謝閱讀14歡迎下載。精品文檔精品文檔放心下載性之故。（二）改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)精品文檔放心下載感謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀1.感謝閱讀精品文檔放心下載謝謝閱讀中。經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)很易從腎中濾過排泄，常不在腎小管中再吸收，所以這類感謝閱讀精品文檔放心下載精品文檔放心下載速排泄的系統(tǒng)，所以，含有高度離子化的基團(tuán)的化合物，一般來說是謝謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀藥，經(jīng)季銨化形成高度離子化的季銨鹽后，并不失去其原來的藥效，精品文檔放心下載但可局限于周圍器官而不能通過血腦屏障進(jìn)入中樞。2.引入限制轉(zhuǎn)運(yùn)部分結(jié)構(gòu)以獲得局部作用的藥物對(duì)腸道用磺胺感謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀單酰胺，使有一個(gè)羧酸保持為游離羧酸，由于它呈酸性，離子化程度精品文檔放心下載15歡迎下載。精品文檔感謝閱讀原來的磺胺藥物而發(fā)揮抗菌作用。例如琥珀磺胺噻唑精品文檔放心下載（Succinylsulfathiazole，SST.15-27）、酞磺胺噻唑感謝閱讀（phthalylsulfathiazole，PST.15-28）等。感謝閱讀3.引入限制轉(zhuǎn)運(yùn)的部分結(jié)構(gòu)獲得選擇性局部作用的藥物內(nèi)臟器謝謝閱讀官的造影，如腎盂、膽囊、支氣管等造影劑常用有機(jī)碘化合物。謝謝閱讀排泄快，溶解度大，可在分子中引入強(qiáng)電離性基團(tuán)實(shí)現(xiàn)，常見的謝謝閱讀感謝閱讀腎盂的濃度就可提高。對(duì)膽囊造影來講，希望藥物能通過膽道排泄，感謝閱讀可調(diào)節(jié)造影劑的脂溶性的大小來實(shí)現(xiàn)。例如，X線造影劑二碘吡啶類感謝閱讀的Diodone的衍生物（15-29）和碘代苯類化合物（15-30）結(jié)構(gòu)中，感謝閱讀隨著限制基團(tuán)烴基R精品文檔放心下載謝謝閱讀為膽囊造影劑。4.精品文檔放心下載進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)部分結(jié)構(gòu)，使具有適宜的lgP值，則能增進(jìn)吸收和分布。例如謝謝閱讀精品文檔放心下載16歡迎下載。精品文檔pivampicillin，謝謝閱讀15-31Ampicillin感謝閱讀PH和腸中PH不精品文檔放心下載感謝閱讀的青霉素原型。（三）前藥和軟藥pro-drug感謝閱讀謝謝閱讀系列的代謝轉(zhuǎn)化后排出體外。前藥是生物可逆性（Bioreversible）精品文檔放心下載衍生物。其目的在于提高生物利用度；增加藥物穩(wěn)定性；減少毒副作謝謝閱讀用；或促進(jìn)藥物長(zhǎng)效化；或掩蔽不適臭味等。例如腎上腺皮質(zhì)激素制感謝閱讀劑的口服吸收差，若將其羥基酯化，做成乙酸酯形成的前藥，其謝謝閱讀精品文檔放心下載吸收代謝快，藥效只能維持一天。將氟奮乃靜的羥基經(jīng)酰化反應(yīng)，生精品文檔放心下載成酯類前藥，肌內(nèi)注射給藥后，慢慢吸收，并分解為氟奮乃靜而發(fā)揮精品文檔放心下載感謝閱讀周和四周。精品文檔放心下載丙酸酯后，其苦味消除。一些藥物注射給藥時(shí)，療效顯著，但口服給感謝閱讀藥則效果不好。原因之一是這些藥物對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被分解失效。謝謝閱讀17歡迎下載。精品文檔感謝閱讀茚西林（Carindacillin，15-33謝謝閱讀收性也得到改善。軟藥（SoftDrug）是近年來提出的一種新的藥物設(shè)計(jì)方法。它以感謝閱讀謝謝閱讀謝謝閱讀藥理作用后，可按預(yù)知的方式（如酶水解）和可控制的速率（如通過精品文檔放心下載改變分子結(jié)構(gòu)上的基團(tuán)）代謝成無毒的產(chǎn)物，從而達(dá)到安全的目的。精品文檔放心下載感謝閱讀感謝閱讀內(nèi)過程，因而使活性與毒性得以分開，提高了治療指數(shù)。這種新型的精品文檔放心下載-精品文檔放心下載精品文檔放心下載（AdrenocorticoideHormones）類藥物氫化可的松，局部用藥時(shí)，若濃度高于體內(nèi)正精品文檔放心下載精品文檔放心下載酮基作為靶基設(shè)計(jì)了3-15-34感謝閱讀15-34）的活性是氫化可感謝閱讀的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性與毒性較好地分開，大部謝謝閱讀18歡迎下載。精品文檔分結(jié)合在局部的炎癥皮膚里，持續(xù)釋放出活性成分。二、藥效學(xué)方面的優(yōu)化精品文檔放心下載謝謝閱讀學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。（一）已知藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化精品文檔放心下載感謝閱讀結(jié)構(gòu)剖裂（Dissection）為若干碎片，從這些碎片的結(jié)構(gòu)擬定合成結(jié)謝謝閱讀謝謝閱讀謝謝閱讀例如，對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡（15-35）進(jìn)行優(yōu)化中，累計(jì)合成了1000多個(gè)化謝謝閱讀精品文檔放心下載是由五環(huán)系的嗎啡，簡(jiǎn)化成四環(huán)系嗎啡喃（15-36謝謝閱讀謝謝閱讀精品文檔放心下載19歡迎下載。精品文檔對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)功能的結(jié)構(gòu)改造，有時(shí)采用拼合（Association）的感謝閱讀謝謝閱讀謝謝閱讀價(jià)鍵連接起來，綴合成新的分子（稱為攣藥：twindrugs感謝閱讀精品文檔放心下載精品文檔放心下載廣泛應(yīng)用。例如鈣通道拮抗劑尼群地平（Nitrendipine,15-39）經(jīng)間精品文檔放心下載隔基丁二醇連接得到BDHP（15-40倍。謝謝閱讀（15-39）（）Paracetarnol,15-41謝謝閱讀用阿斯匹林?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯（Benorilate,15-42感謝閱讀感謝閱讀20歡迎下載。精品文檔阿斯匹林對(duì)胃腸道的刺激性。（15-41）（15-42）（二）生物功能部分修飾精品文檔放心下載謝謝閱讀精品文檔放心下載謝謝閱讀化合物，環(huán)狀分子開環(huán)成鏈狀物，基團(tuán)的位置或方向的變換，柔性-謝謝閱讀感謝閱讀容。1.精品文檔放心下載精品文檔放心下載謝謝閱讀感謝閱讀謝謝閱讀在增大體積后只和其中一個(gè)受體相互作用，從而提高選擇性。α-腎謝謝閱讀上腺能激動(dòng)劑去甲腎上腺素（Norepinephrine，15-43）分子中引入精品文檔放心下載Moxisylyte15-44）謝謝閱讀β腎上腺能激動(dòng)劑異丙腎上腺素謝謝閱讀（Isoprenaline，15-45）的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再作適當(dāng)?shù)男揎?，謝謝閱讀21歡迎下載。精品文檔則為受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol，15-46感謝閱讀謝謝閱讀謝謝閱讀位苯環(huán)鄰位或間位以NO2、感謝閱讀CNCF3和精品文檔放心下載甚至消失。2.感謝閱讀開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面發(fā)生了變化，會(huì)影響與受體的結(jié)合，謝謝閱讀感謝閱讀固定于某謝謝閱讀個(gè)特定的構(gòu)象，這對(duì)于提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。感謝閱讀Pefloxacin,15-478OPC-7241謝謝閱讀（15-48Ofloxacin,15-49感謝閱讀后者的抗菌作用比培氟沙星強(qiáng)。22歡迎下載。精品文檔（15-47）（15-48）（15-49）對(duì)含芳香環(huán)的化合物將在不同位置含各種雜原子的芳雜環(huán)取代精品文檔放心下載感謝閱讀效果。其典型例子是選擇性β-受體阻斷劑，用萘環(huán)取代腎上腺素謝謝閱讀（Adrenaline15-50Pronethalol,15-51感謝閱讀腎上腺素可同時(shí)作用于兩種性質(zhì)十分相似的腎上腺素能受體α和β-精品文檔放心下載受體，而萘心安只作用于β受體。這種選擇性可能是β受體與苯環(huán)感謝閱讀以范德華力相互作用比α受體要求有更大的區(qū)域。因此，與萘心安謝謝閱讀的結(jié)合強(qiáng)于腎上腺素。有時(shí)合環(huán)-開環(huán)的變換也會(huì)引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如麻黃素感謝閱讀（Ephedrine，15-52）為平喘藥，而其相應(yīng)環(huán)狀化合物芬美曲秦精品文檔放心下載（phenmetrazine,15-53）卻無平喘作用，而為食欲抑制劑。謝謝閱讀3.結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展新藥研究常從植物或真菌得到一些產(chǎn)物在人身上謝謝閱讀23歡迎下載。精品文檔感謝閱讀精品文檔放心下載謝謝閱讀感謝閱讀佳的結(jié)合點(diǎn)，而嗎啡只有三個(gè)（圖15-1感謝閱讀感謝閱讀的氮原子上通過范德華力與苯環(huán)相連，該衍生物鎮(zhèn)痛活性比嗎啡強(qiáng)精品文檔放心下載14倍。這種擴(kuò)展研究還有可能使優(yōu)化的化合物增加新的結(jié)合位點(diǎn)，感謝閱讀精品文檔放心下載往會(huì)成為拮抗劑。圖15-1擴(kuò)展嗎啡結(jié)構(gòu)增加新結(jié)合點(diǎn)4.感謝閱讀謝謝閱讀互作用（副作用）也會(huì)減小。這種優(yōu)化可增加活性，因?yàn)樗幬锓肿渔i精品文檔放心下載成活性構(gòu)象后容易與受體匹配，具較高的親和力，圖15-2顯示的是謝謝閱讀24歡迎下載。精品文檔苯乙胺類被鎖成固定構(gòu)象的情況，鎮(zhèn)靜藥埃托啡（15-54）就是通過精品文檔放心下載這種優(yōu)化途徑進(jìn)行設(shè)計(jì)的。圖15-2神經(jīng)遞質(zhì)的構(gòu)象限制這里需要強(qiáng)調(diào)的是化合物的生物活性不僅只依賴于藥物與受體感謝閱讀的相互作用，也依賴于化合物的物理特征如堿性、親脂性、電性以及感謝閱讀感謝閱讀活性一方面起作用而對(duì)另一方無影響的情況。5.生物電子等排生物電子等排（Bioisosterism）是指一組可產(chǎn)謝謝閱讀感謝閱讀泛用于藥物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化研究中。Burger將生物電子等排總結(jié)為經(jīng)典精品文檔放心下載的和非經(jīng)典兩大類。經(jīng)典的生物電子等排體，主要指價(jià)鍵的等效性：①如鹵素和XHn基團(tuán)，X=COS如ROR—NH—R、感謝閱讀++

R——R′、R—Si—R′；③如CH=、—N=；④如、=N=、

=P=；感謝閱讀⑤環(huán)等價(jià)體。非經(jīng)典的生物電子等排體：①可替代性基團(tuán)，如CH=CH—、感謝閱讀—SONHCH2；②環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，如多巴精品文檔放心下載謝謝閱讀25歡迎下載。精品文檔留了多巴胺激動(dòng)活性。組胺H2受體拮抗劑中環(huán)內(nèi)等謝謝閱讀替丁和硫替丁（Tiotidine受體拮抗作用均比西咪替丁感謝閱讀強(qiáng)。在半合成抗生素中，環(huán)等價(jià)電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮感謝閱讀唑環(huán)）也應(yīng)用較多。感謝閱讀謝藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥中都有比較成功的例子。第三節(jié)全新藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介感謝閱讀—感謝閱讀分子結(jié)構(gòu)、X-謝謝閱讀20世紀(jì)70年精品文檔放心下載代以來，已先后產(chǎn)生了新藥設(shè)計(jì)（DrugDesign感謝閱讀（QuantitativeDrugDesignprodrugDesign謝謝閱讀計(jì)（SoftDragDesign）、藥物設(shè)計(jì)的理性途徑謝謝閱讀（RationalApproachofDrugDesign計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)精品文檔放心下載（Computer-AidedDrugDesignCombinationChemistry）感謝閱讀和高通量篩選（HighThroughputScreen）等方法，取得了許多可喜成謝謝閱讀20世紀(jì)80年代初期出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)謝謝閱讀26歡迎下載。精品文