《意美關(guān)鍵臨床研究》

化療引起的惡心和嘔吐(CINV)治療進(jìn)展

及意美關(guān)鍵臨床研究CINV治療進(jìn)展意美關(guān)鍵臨床研究5-HT3=5羥色胺受體類型3;NK1=神經(jīng)激肽1.吩噻嗪類(多巴胺)地塞米松

大劑量胃復(fù)安聯(lián)合療法

預(yù)測變量確定首個5-HT3受體拮抗劑

進(jìn)一步了解延遲性嘔吐

地塞米松和5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合療法首個NK1受體拮抗劑(P物質(zhì)拮抗劑)1960s1970s1980s1990s2000s止吐藥物的研發(fā)歷史CINV治療的進(jìn)展-阿瑞匹坦（意美?）51.HeskethSupportCareCancer20112.DiRenzoSupportCareCancer2010;3.GrallaESMO2009,4.WarrJClinOncol2005,5.WarrEurJCancer2005;6.NCCNAntiemsis2013Version1.0;7.MASCC/ESMOAntiemeticGuideline2013;8.2013年中國腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南

19785-天無嘔吐:1998

無有效止吐藥5-HT3+地塞米松5-HT3+地塞米松+阿瑞匹坦

2008順鉑“AC”化療0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20%在以順鉑為基礎(chǔ)的化療和“AC”(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)中，仍有接近50%的病人經(jīng)受著惡心嘔吐的困擾1,2,3阿瑞匹坦的出現(xiàn)，可使CINV的完全緩解率提高20%4,5國際權(quán)威指南和中國指南一致推薦阿瑞匹坦三藥方案（聯(lián)合5-HT3和糖皮質(zhì)激素）一線預(yù)防CINV6,7,82013年7月16日，SFDA批準(zhǔn)阿瑞匹坦（意美?）與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。阿瑞匹坦的研發(fā)歷程意美10年發(fā)展路20062007200820092010201120052003EMENDPONVApprovedIVEMEND115mgApprovedEmendHECApprovedIVEMENDSDIV150mgApprovedEmendMECApprovedEMENDSDOralApprovedCINV治療進(jìn)展意美關(guān)鍵臨床研究意美注冊研究-052研究口服NK-1拮抗劑阿瑞匹坦預(yù)防急性和遲發(fā)性高劑量順鉑化療所致惡心和嘔吐：隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗PaulJ.Hesketh,StevenM.Grunberg,RichardJ.Gralla,etal.JournalofClinicalOncology,Vol21,No22(November15),2003:pp4112-4119.研究設(shè)計1所有患者接受含順鉑>70mg/m2的化療方案

(平均順鉑劑量=80mg/m2)(N=562)阿瑞匹坦組(n=260)對照治療組(n=261)一項隨機(jī)、平行、多中心、雙盲對照研究。91. HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.隨機(jī)分組（N=530）阿瑞匹坦組阿瑞匹坦

125mgP.O.阿瑞匹坦

80mgP.O.qd地塞米松

12mgP.O.地塞米松

8mgP.O.(AM)昂丹司瓊

32mgI.V.對照治療組安慰劑安慰劑地塞米松

20mgP.O.地塞米松

8mgP.O.bid(AM/PM)昂丹司瓊

32mgI.V.第1天第2天第3天阿瑞匹坦地塞米松昂丹司瓊第4天I.V.=靜脈注射;P.O.=口服;qd=每天1次.Bid=每天2次

阿瑞匹坦和地塞米松的安慰劑被用于維持盲態(tài)。給藥方案1,2101. HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.患者基線11第1–5天阿瑞匹坦組(n=260)對照治療組(n=261)完全緩解:

無嘔吐事件，未使用針對惡心或嘔吐的挽救藥物完全緩解患者比例，%研究1，周期1，各治療組中患者應(yīng)答情況主要終點：完全緩解1P<0.001121. HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.研究1，周期1，各治療組中患者應(yīng)答情況發(fā)生首次嘔吐的時間1*P<0.001研究1和2中Log-rank檢驗，名義p值未進(jìn)行多重調(diào)整

131. HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.研究1，周期1，無嘔吐患者比例—

阿瑞匹坦組(n=260)—

對照治療組(n=261)患者%小時不良事件阿瑞匹坦組，%

(n=261)對照治療組，%

(n=264)乏力/疲勞17.29.5惡心10.78.7呃逆13.86.8便秘8.012.1最常見的臨床不良事件:高度致吐化療1141. HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.不良事件阿瑞匹坦組，%

(n=261)對照治療組，%

(n=264)脫水1.91.1發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少2.31.9中性粒細(xì)胞減少2.70血小板減少1.50最常見的嚴(yán)重不良事件:高度致吐化療1151. HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.在含阿瑞匹坦方案預(yù)防高度致吐化療的Ⅲ期臨床試驗中明顯有更多患者達(dá)到完全緩解(第1–5天)。1明顯有更多患者從第1至第5天持續(xù)無嘔吐。1安全性良好。1總結(jié)161.HeskethPJetal.

JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.意美中國臨床研究——PN169研究一項研究MK-0869/阿瑞匹坦在預(yù)防大劑量順化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐（CINV）中的安全性、受性和有效性的III期、隨機(jī)化、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組的臨床試驗研究中心名單PISiteZHANGLiCancerCenterofSunYat-senUniversityWANGJieBeijingCancerHospitalLIANGHoujieChongQingSouthWestHospitalofNo.3MilitaryMedicalUniversityCHENGYing

JiLinProvinceCancerHospitalSONGXiangqunTumourHospitalofGuangXiMedicalUniversityHUANGChengFuJianProvincialTumorHospitalCHENJiaCancerHospitalofJiangSuProvinceZHANGYipingCancerHospitalofZheJiangProvinceZHOUCaichunShanghaiPulmonaryHospitalCHANGJianhuaShanghaiFuDanUniversityAffiliatedCancerHospitalYUShiyingCancerCenterofTongjiHospitalofTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&TechnologyBAIChunxue

ZhongshanHospitalFudanUniversityHANBAOHUIShanghaiChestHospitalPANHongmingSirRunRunShawHospitalaffiliatedtoCollegeofMedicine,ZheJiangUniversity,LIANGJunTheaffiliatedHospitalofMedicalCollegeQingdaoUniversityZHANGHongyuThefifthAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity18主要研究目的：第一周期根據(jù)考量大劑量順鉑化療開始后120小時內(nèi)獲得完全緩解的患者比例，證明阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案在控制CINV方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案的安全性和耐受性進(jìn)行評估。19次要研究目的：第一周期對阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案組與標(biāo)準(zhǔn)治療方案組中獲得以下指標(biāo)患者的比例進(jìn)行比較：完全緩解0-2425-120小時無嘔吐0-2425-1200-120小時未影響日常生活0-120小時在大劑量順鉑化療開始后的0至120小時時間范圍內(nèi)，對阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案組和標(biāo)準(zhǔn)治療方案組的到首次嘔吐發(fā)作時間進(jìn)行比較。20

研究設(shè)計21隨機(jī)、平行、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗所有患者接受第一周期包含順鉑≥70mg/m2的化療方案(n=421)阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、格拉司瓊和地塞米松)(n=209)標(biāo)準(zhǔn)治療(格拉司瓊和地塞米松)(n=212)1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.

止吐方案

阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦

125mgPO阿瑞匹坦

80mgPOqd格拉司瓊

3mgIV地塞米松

6mgPO地塞米松

3.75mgPOqd標(biāo)準(zhǔn)治療安慰劑格拉司瓊3mgIV地塞米松

10.5mgPO地塞米松

8mgPObid第1天第2天第3天第4天22

使用阿瑞匹坦和皮質(zhì)類固醇的安慰劑，以維持盲態(tài)。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑和誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致地塞米松血漿濃度升高；在使用阿瑞匹坦方案時應(yīng)適當(dāng)降低地塞米松劑量。

PO=口服；IV=靜脈輸注；qd=每天一次；bid=每天兩次。

1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.基線特征阿瑞匹坦方案(n=204)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=208)女性（%）33.335.1平均年齡(歲)18-54歲（%)≥55（%）5393(45.6%)111(54.4%)53.5107(51.4%)101(48.6%)順鉑劑量(mg/m2)<70≥7023(11.4%)178(88.6%)24(11.7%)181(86.3%)原發(fā)癌診斷(%)

呼吸

泌尿生殖消化眼/耳/鼻/喉

142(69.6%)7(3.4%)4(2%)28(13.7%)

145(69.7%)10(4.8%)10(4.8%)19(9.1%)23

療效:第1周期中的完全緩解a24p=0.007A 沒有嘔吐而且沒有使用救援藥物.總體

療效:第1周期中的完全緩解a(FAS)25p<0.001p=0.9急性期和遲發(fā)期A 沒有嘔吐而且沒有使用救援藥物.療效:第1周期中的無嘔吐(FAS)26p=0.003p=0.882p<0.001療效:根據(jù)性別區(qū)分的完全緩解a

(0-120小時)2731.8%2.0%A 沒有嘔吐而且沒有使用救援藥物.療效：CINV在第1周期(6天)中未影響日常生活(FAS)28p<0.05p=0.08嘔吐相關(guān)指標(biāo)p<0.05FLIE=生活功能指標(biāo)–嘔吐臨床不良反應(yīng)匯總(APaT)不良反應(yīng)(AE)阿瑞匹坦方案(n=205)標(biāo)準(zhǔn)治療方案(n=210)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)a(%)24(11.7%)28(13.3%)嚴(yán)重不良反應(yīng)(%)3(1.5%)1(0.5%)嚴(yán)重的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)a(%)00由于不良反應(yīng)的停藥率(%)0029

阿瑞匹坦方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，不良反應(yīng)的區(qū)別表現(xiàn)在以下幾個方面：便秘:12.3%vs18.0%消化不良:8.4%vs4.9%a

不良反應(yīng)由調(diào)查者評定分為：可能，很可能和確切語與研究藥物相關(guān)臨床不良反應(yīng)匯總(APaT)不良反應(yīng)(AE)阿瑞匹坦方案(n=205)標(biāo)準(zhǔn)治療方案(n=210)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)a(%)24(11.7%)28(13.3%)嚴(yán)重不良反應(yīng)(%)3(1.5%)1(0.5%)嚴(yán)重的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)a(%)0