5-氯水楊醛縮-2-氨甲基苯并咪唑希夫堿與銅配合物的晶體結(jié)構(gòu)及與DNA和BSA作用

PAGEII化學(xué)(論文)文獻(xiàn)綜述學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院專業(yè)化學(xué)學(xué)生姓名學(xué)號論文題目5-氯水楊醛縮-2-氨甲基苯并咪唑希夫堿與銅配合物的晶體結(jié)構(gòu)及與DNA和BSA作用1.引言癌癥成為二十世紀(jì)以來人類健康的主要殺手，是僅次于心血管病的第二大死因，化療是目前治療癌癥的重要手段。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，2021年的癌癥死亡人數(shù)達(dá)760萬(約占所有死亡人數(shù)的13%)。全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計將繼續(xù)上升，到2030年將超過1310萬。迄今為止，治療癌癥的藥物已達(dá)幾十種，但是由于癌癥發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，能治愈癌癥的藥物還很罕見。因此，繼續(xù)研究抗癌藥物及其作用機(jī)制具有重大的現(xiàn)實意義和理論價值[1]。自1965年，美國化學(xué)家BosenbergADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>BarnettRosenberg</Author><Year>1965</Year><RecNum>24</RecNum><record><rec-number>24</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">24</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">BarnettRosenberg,LorettaVanCamp,ThomasKrigasRosenberg</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">InhibitionofCellDivisioninEscherichiacolibyElectrolysisProductsfromaPlatinumElectrode</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Nature</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">698-699</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">205:</style></volume><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">1965</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]等首次發(fā)現(xiàn)順鉑trans-[Pt(NH3)2Cl2]具有強(qiáng)抗腫瘤活性后，無機(jī)金屬配合物作為抗癌藥物的研究引起化學(xué)工作者的極大重視。Bensichem和FarrelADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>BensichemM.V.</Author><Year>1992</Year><RecNum>2</RecNum><record><rec-number>2</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">2</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">BensichemM.V.,FarrellN.</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Activationofthetransgeometryinplatinumantitumorcomplexes:Synthesis,characterization,andbiologicalactivityofcomplexeswiththeplanarligandspyridine,N-methylimidazole,thiazole,andquinoline.Crystalandmolecularstructureoftrans-dichlorobis(thiazole)platinum(II)</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Inorg.Chem.</style></secondary-title></titles><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">:634-639</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">31</style></volume><number><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">(4)</style></number><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">1992</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]發(fā)現(xiàn)用芳香氮雜環(huán)堿取代簡單的氨(NH3)后，所得配合物trans-[Pt(py)2Cl2]的抗癌活性與順鉑相比進(jìn)一步增強(qiáng)，含氮雜環(huán)的金屬配合物更加受到化學(xué)家的青睞。雖然目前此類抗癌藥物為數(shù)眾多，但真正應(yīng)用于臨床而且效果很好的廣譜抗癌藥物十分有限，并存在不同程度的毒副作用。核酸是生物體中重要的遺傳物質(zhì)，許多預(yù)防和治療癌癥的藥物都是以核酸中的DNA為靶分子而設(shè)計的。其基本原理就是配合物中的金屬離子與DNA螯合，或配體嵌入DNA堿基對，引起癌細(xì)胞DNA損傷，復(fù)制和轉(zhuǎn)錄受到障礙，從而阻止癌細(xì)胞的生長和分裂，并導(dǎo)致其死亡。血清白蛋白是血漿中含量最豐富的一種蛋白質(zhì)，能與人體中許多內(nèi)源性、外源性化合物結(jié)合而起到貯備和運輸作用，藥物藥效的發(fā)揮在一定程度上還取決于其與血清白蛋白的結(jié)合強(qiáng)弱。因此，從分子水平研究金屬配合物與DNA或蛋白質(zhì)之間的相互作用對于設(shè)計、合成新型的抗菌抗癌藥物具有重要的指導(dǎo)意義。Schiff堿是一類由活潑羰基化合物與伯胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成的具有R1R2C=NR3R4結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物，結(jié)構(gòu)的靈活多樣和C=N自身的特性，賦予其許多重要的化學(xué)和生物功能。通常席夫堿是由胺和活性羰基縮合而成。席夫堿類化合物及其金屬配合物主要在藥學(xué)、催化、分析化學(xué)、腐蝕以及光致變色領(lǐng)域的重要應(yīng)用。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，席夫堿具有抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒的生物活性[3];在催化領(lǐng)域，席夫堿的鈷、鎳和鈀的配合物已經(jīng)作為催化劑使用[4];在分析化學(xué)領(lǐng)域，席夫堿作為良好配體，可以用來鑒別、鑒定金屬離子和定量分析金屬離子的含量[5];在腐蝕領(lǐng)域，某些芳香族的席夫堿經(jīng)常作為銅的緩蝕劑[6];在光致變色領(lǐng)域，某些含有特性基團(tuán)的席夫堿也具有獨特的應(yīng)用[7]。苯并咪唑是維生素B12的主要組成部分，具有廣泛的藥理活性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wright</Author><Year>1951</Year><RecNum>103</RecNum><record><rec-number>103</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">103</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>JohnB.Wright</author></authors></contributors><titles><title>TheChemistryoftheBenzimidazoles</title><secondary-title>Chem.Rev.</secondary-title></titles><periodical><full-title>Chem.Rev.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="default"size="100%">397</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">-541</style></pages><volume>48</volume><number>3</number><dates><year>1951</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[8]。含苯并咪唑的小分子能與DNA雙螺旋中富含AT堿基系列特異性地結(jié)合ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Parkinson</Author><Year>1990</Year><RecNum>4</RecNum><record><rec-number>4</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">4</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Parkinson,J.A.;Barber,J.;Douglas,K.T.;Rosamond,J.;Sharples,D</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Minor-grooverecognitionoftheself-complementaryduplexd(CGCGAATTCGCG)2byHoechst33258:ahigh-fieldNMRstudy</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Biochemistry</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>Biochemistry</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">10181-10190</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">29</style></volume><number><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">44</style></number><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">1990</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[9]；含苯并咪唑的金屬配合物能很快水解磷酸二酯鍵，并能水解切割pBR322DNAADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Vaidyanathan</Author><Year>2021</Year><RecNum>5</RecNum><record><rec-number>5</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">5</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Vaidyanathan,V.G.;Nair,B.U.J</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Synthesis,characterizationandDNAbindingstudiesofaruthenium(II)complex</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Inorg.Biochem.</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>Inorg.Biochem.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">405-412</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">91</style></volume><number><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">2</style></number><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">2021</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[10]。2.苯并咪唑類Schiff堿及其配合物的研究現(xiàn)狀Schif堿長期受到重視,因它的基本結(jié)構(gòu)中含C=N結(jié)構(gòu),其雜化軌道上的N原子具有孤對電子[11],所以賦予它重要的化學(xué)與生物學(xué)上的意義。Schiff堿合成相對容易,且具有良好的絡(luò)和作用,容易與大部分金屬離子形成配合物,形成的配合物有許多獨特的性能，如氧化還原、催化發(fā)光[12]，以及它們與生命現(xiàn)象相關(guān)聯(lián)的化學(xué)模擬[13]，某些席夫堿及其金屬元素配合物具有抗菌[14]、抗病毒、抗癌[15]等生理活性。苯并咪唑是一個使人們十分感興趣的雜環(huán)化合物，這主要是它存在于多種天然藥物如氰鈷胺素(B12)和各種不同的藥物中如奧美拉唑等[16]。苯并咪唑環(huán)中，可在咪唑環(huán)的1-位和2-位取代。研究表明，如在2-位取代時，可提高其生理活性[17]。如在苯環(huán)上的5(6)-位取代，如引入羧基或羧酸衍生物如酯基或酰胺基，可使其成為一種新的潛在的抗腫瘤和抗絲蟲病藥。如上所述，Schiff堿和苯并咪唑都具有很好的生物活性及許多其他性能，設(shè)想在Schiff堿配體引入苯并咪唑基，有可能表現(xiàn)更典型的生物活性及其他性能。國內(nèi)開展Schiff堿配合物的研究比較好的小組比較多，但所合成的主要是含吡啶環(huán)和喹啉環(huán)的剛性或半柔性的配體，然后與過渡金屬或稀土金屬進(jìn)行分子組裝。而對在Schiff堿配體中引入苯并咪唑基的研究則相對比較少。國外對含苯并咪唑基Schiff堿配體及配合物的研究比國內(nèi)相對要多一些。埃及的G.G.Mohamed小組[18]、印度的M.Kandaswamy小組[19]、美國的MichaelK.Chan小組[20]都曾發(fā)表過這方面的研究成果。3.Schiff堿的合成方法Schiff堿配合物的合成方法主要有直接合成法和分步合成法，分步合成法得到的產(chǎn)品無論是在產(chǎn)品產(chǎn)率上，還是在產(chǎn)品純度上都較直接合成法理想。當(dāng)反應(yīng)活性低或選擇性不好，用前述兩種方法合成的產(chǎn)物不穩(wěn)定或者產(chǎn)率低時，可選用模板合成法。所謂模板合成法就是將金屬離子作為模板試劑加入到羰基化合物中與胺類化合物反應(yīng)的一類合成方法。如在合成二羰基化合物和多胺的Schiff堿配體及其配合物時多采用此方法。當(dāng)合成的Schiff堿在反應(yīng)溶劑中溶解度很小，上述三種合成方法均不適用時，一般采用逐滴反應(yīng)法，即向胺類化合物與金屬離子的混合溶液中逐滴活潑碳基化合物溶液的一種方法[21]。這些合成方法適用于不同類型的Schiff堿金屬配合物，它們各有優(yōu)缺點。4.DNA的組成及結(jié)構(gòu)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22-26]核酸是生物體中重要的大分子，它不僅是遺傳信息的攜帶者，還是基因表達(dá)的物質(zhì)基礎(chǔ)。生物的生長、發(fā)育、繁殖、變異等生命活動都與核酸密切相關(guān)。因此，核酸是分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中的重要分子。核酸的基本結(jié)構(gòu)單元是核苷酸(nucleotide)，核苷酸由核苷(包括堿基、戊糖)和磷酸組成。根據(jù)戊糖是D-核糖或D-2-脫氧核糖，將核酸分為核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)兩類。DNA的堿基包括腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)(圖1.1)。圖1.1DNA堿基的結(jié)構(gòu)脫氧核苷酸之間由3′,5′-磷酸二酯鍵連接起來形成單鏈，稱為DNA的一級結(jié)構(gòu)?；虻谋磉_(dá)取決于DNA的一級結(jié)構(gòu)。1953年，Watson和Crick在前人研究工作的基礎(chǔ)上，根據(jù)DNA結(jié)晶的X-衍射圖譜和分子模型，提出了著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型(見圖1.2)。雙螺旋結(jié)構(gòu)是DNA二級結(jié)構(gòu)的最基本形式。其穩(wěn)定因素有：(1)互補堿基的氫鍵。這是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的重要特征之一，DNA的許多性質(zhì)都與此有關(guān)。(2)堿基堆積力。同一條鏈中的相鄰堿基之間的非特異性作用力，即疏水作用力和VanderWaal力。(3)帶負(fù)電荷的磷酸殘基與介質(zhì)中正離子(如Na+)間形成的離子鍵。圖1.2DNA的分子結(jié)構(gòu)5.小分子與DNA作用的基本方式DNA分子中平行堆積的堿基、聚合的陰離子磷酸骨架和兩條核酸鏈螺旋形成的大溝、小溝均為小分子的識別位點。5.1非共價結(jié)合非共價結(jié)合主要指的是氫鍵、離子鍵、范德華力和疏水作用等。雖然這些作用比較弱，但在分子水平的生命現(xiàn)象中卻是一種決定性的因素，包括靜電、溝面和插入三種模式ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>C.V.Kumar</Author><Year>1993</Year><RecNum>31</RecNum><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">31</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">C.V.Kumar,EmmaH.Asuncion</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">DNABindingStudiesandSiteSelectiveFluorescenceSensitizationofanAnthrylProbe</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">J.Am.Chem.SOC.</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>J.Am.Chem.Soc.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">8541-8553</style></pages><volume><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">115</style></volume><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">1993</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[27]。5.2共價結(jié)合共價結(jié)合是指金屬配合物中的金屬離子與DNA分子中的各種堿基以共價鍵結(jié)合形成加合物。與非共價結(jié)合比較，靶向分子與DNA共價結(jié)合的序列特異性識別能力要強(qiáng)的多。例如順鉑中的Pt(=2\*ROMANII)原子能夠與DNA小溝中同一條鏈上相鄰鳥嘌呤d(GpG)的N7共價結(jié)合形成鏈內(nèi)加合物，使DNA雙鏈解旋并產(chǎn)生彎曲[28]。5.3切割作用核酸切割就是通過化學(xué)反應(yīng)將長鏈的核酸分子斷裂成較短的碎片。過渡金屬配合物對DNA的切割反應(yīng)根據(jù)機(jī)理可分為兩類ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>PalanisamyUmaMaheswari</Author><Year>2021</Year><RecNum>48</RecNum><record><rec-number>48</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">48</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">PalanisamyUmaMaheswari,SudeshnaRoy,HansdenDulk,ShariefBarends,GillesvanWezel,BojanKozlevcˇar,PatrickGamez,JanReedijk</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="bold"font="TimesNewRoman"size="100%">Thesquare-slanarsytotoxic[CuII(pyrimol)Cl]complexactsasanefficientDNAcleaverwithoutreductant</style></title><secondary-title><styleface="bold"font="TimesNewRoman"size="100%">J.AM.CHEM.SOC.</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>J.Am.Chem.Soc.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">710-711</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">128</style></volume><dates><year><styleface="bold"font="TimesNewRoman"size="100%">2021</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[29]。6.DNA與配合物的作用及其研究方法由于DNA具有大小溝槽、帶負(fù)電的磷酸骨架和堆積的堿基對的特殊結(jié)構(gòu)，決定了金屬配合物與DNA鍵合位點及其起作用模式。金屬與DNA的作用方式主要有三種：非共價結(jié)合、共價結(jié)合、切割作用。非共價結(jié)合屬于弱作用鍵，主要包括氫鍵、離子鍵、范德華力和疏水作用л-л堆積等。這些作用雖然較弱，但在分子水平的生命現(xiàn)象之中卻是一種決定因素，形成了核酸生物功能所需要的空間機(jī)構(gòu)。金屬配合物利用其平面或接近平面的芳香環(huán)（如鄰菲羅啉、二吡啶吩嗪、菲醌二亞胺）插入DNA分子雙螺旋平行堆積的堿基對之間與DNA相互結(jié)合，其作用力主要來自芳環(huán)的離域л體系而形成的л-л相互作用、范德華力及疏水作用。配合物與DNA的插入作用是一種比較重要的結(jié)合方式[30]。6.1紫外光譜法：紫外光譜法是研究配合物與DNA作用的應(yīng)用最廣泛、操作簡單且有效的方法，同時還可以利用吸收光譜的減色效應(yīng)計算出配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)[31,32]。金屬配合物與DNA結(jié)合后其配體所處環(huán)境發(fā)生改變，導(dǎo)致其電子結(jié)構(gòu)會受到DNA的影響，表現(xiàn)在紫外吸收光譜的波長和強(qiáng)度發(fā)生變化。對于金屬配合物等小分子的特征吸收譜帶，加入DNA后，若配合物的吸收強(qiáng)度減小，波長紅移，可認(rèn)為是配合物插入DNA的證據(jù)之一。6.2熒光光譜法：藥物分子與DNA結(jié)合后會因其配體所處的環(huán)境改變而導(dǎo)致其發(fā)射光譜和激發(fā)態(tài)壽命發(fā)生變化，因此若藥物與DNA結(jié)合后，熒光光譜發(fā)生變化，說明藥物與DNA之間發(fā)生了某種方式的結(jié)合[33,34]。熒光光譜變化幅度的大小也能反映藥物與DNA作用的強(qiáng)弱。7.晶體培養(yǎng)方法晶體是內(nèi)部指點有規(guī)律地在三維空間內(nèi)呈周期性重復(fù)排列而形成具有規(guī)則幾何外形的固體，具有固定的熔沸點、對稱性、自限性和各向異性。晶體是在物相轉(zhuǎn)變的情況下形成的。物相有三種，即氣相、液相和固相。由氣相、液相轉(zhuǎn)變成固相時形成晶體，固相之間也可以直接產(chǎn)生轉(zhuǎn)變。從理論上說要使晶體從溶液中析出可采用三種方法：(1)保持濃度不變，降低溫度；(2)保持溫度不變，提高濃度；(3)通過化學(xué)反應(yīng)。晶體生成的一般過程是先生成晶核，而后再逐漸長大。一般認(rèn)為晶體從液相或氣相中的生長有三個階段：(1)介質(zhì)達(dá)到過飽和、過冷卻階段；(2)成核階段；(3)生長階段。在某種介質(zhì)體系中，過飽和、過冷卻狀態(tài)的出現(xiàn)，并不意味著整個體系的同時結(jié)晶。體系內(nèi)各處首先出現(xiàn)瞬時的微細(xì)結(jié)晶粒子。這時由于溫度或濃度的局部變化，外部撞擊，或一些雜質(zhì)粒子的影響，都會導(dǎo)致體系中出現(xiàn)局部過飽和度、過冷卻度較高的區(qū)域，使結(jié)晶粒子的大小達(dá)到臨界值以上。這種形成結(jié)晶微粒子的作用稱之為成核作用。介質(zhì)體系內(nèi)的質(zhì)點同時進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)形成新相，稱為均勻成核作用；在體系內(nèi)的某些局部小區(qū)首先形成新相的核，稱為不均勻成核作用。晶體生長的形態(tài)，主要由晶體本身的性質(zhì)決定，但外界環(huán)境的影響也很大。影響晶體生長的外部環(huán)境主要有以下幾種：(1)渦流；(2)溫度；(3)雜質(zhì)；(4)粘度；(5)結(jié)晶速率。因此在結(jié)晶的過程中要十分注意保持周圍環(huán)境的相對穩(wěn)定。8.抗癌藥物的作用機(jī)制目前發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的作用機(jī)制[35,36]為：8.1抗腫瘤作用其抗癌機(jī)制主要通過以下幾方面：①減少癌細(xì)胞DNA、RNA的前體物攝入，抑制核酸的代謝。②減少癌細(xì)胞對氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)的合成。③影響線粒體膜的通透性，增強(qiáng)氧化磷酸化的偶聯(lián)過程，從而影響癌細(xì)胞的能量代謝平衡，控制和緩解癌變發(fā)展。8.2免疫調(diào)節(jié)作用通過提高機(jī)體本身防御能力，使機(jī)體的抗腫瘤免疫功能得以加強(qiáng)。8.3升高白細(xì)胞作用刺激骨髓，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞成熟、分化及邊緣池粒細(xì)胞的釋放，從而導(dǎo)致白細(xì)胞升高。9.小結(jié)金屬配合物與DNA的相互作用研究是近年來生命科學(xué)領(lǐng)域的熱門課題，其被廣泛用于DNA結(jié)構(gòu)探針和抗癌藥物的篩選合成。在這些配合物中，Schiff堿過渡金屬配合物因具有抗菌、抗癌活性引起生物無機(jī)學(xué)家的廣泛關(guān)注。苯并咪唑是天然維生素B12的主要組成部分，也是多種藥物的藥效團(tuán)。含苯并咪唑基的Schiff堿及其配合物可能具有更高的生物活性。因此，我將結(jié)合以上的文獻(xiàn)內(nèi)容合成5-氯水楊醛縮2-氨甲基苯并咪唑Schiff堿的過渡金屬配合物并研究其DNA性質(zhì)。參考文獻(xiàn)：[1]王曉勇,郭子建.金屬抗癌藥物設(shè)計的新策略和新趨勢[J].化學(xué)進(jìn)展,2021,21(5):845-855.[2]RosenbergB.,VancampL.,KrigasT.InhibitionofcelldivisioninEscherichiacolibyelectrolysisproductsfromaplatinumelectrode[J].Nature,1965,205:698–699.[3]DESAISB,DESAIPB,DESAIKR,SynthesisofsomeSchiffbasesthiazolidinonesandazetidinonesfrom2,6-diaminobonzol[1,2-d:4,5-d']bisthiazoleandtheiranticanceractivities[J].HetercyclCommum,2021,7(1):83～90.[4]ISSEAA,GENNARO,VIANELLOE.ElectrochemicalreductionofSchiffbasesligandsH2salophen[J].ElechtrochimicalActa,2021,42(13-14):2065～2071.[5]BASTOSMBR,MOREIRAJC,FARIASPAM.AdsorptivestrippingvoltammetricbehaviourofUO2(Ⅱ)complexedwiththeSchiffbaseN,N-prime-ehtyenebis(salicylidenimine)inaqueous4-(2-tydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacidmedium[J].AnalyticaChimicaActa,2021,408:83～88.[6]MAH,CHENSH,NIUL,etal.StudiesonelectrochemicalbehaviorofcopperinaeratedNaBrsolutionswithSchiffbases[J].JournalElectrochemicalSociety,2021,148(5):208～216.[7]趙建章,趙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咖啡店創(chuàng)業(yè)計劃書第一部分：背景在中國，人們越來越愛喝咖啡。隨之而來的咖啡文化充滿生活的每個時刻。無論在家里、還是在辦公室或各種社交場合，人們都在品著咖啡。咖啡逐漸與時尚、現(xiàn)代生活聯(lián)系在一齊。遍布各地的咖啡屋成為人們交談、聽音樂、休息的好地方，咖啡豐富著我們的生活，也縮短了你我之間的距離，咖啡逐漸發(fā)展為一種文化。隨著咖啡這一有著悠久歷史飲品的廣為人知，咖啡正在被越來越多的中國人所理解。第二部分：項目介紹第三部分：創(chuàng)業(yè)優(yōu)勢目前大學(xué)校園的這片市場還是空白，競爭壓力小。而且前期投資也不是很高，此刻國家鼓勵大學(xué)生畢業(yè)后自主創(chuàng)業(yè)，有一系列的優(yōu)惠政策以及貸款支持。再者大學(xué)生往往對未來充滿期望，他們有著年輕的血液、蓬勃的朝氣，以及初生牛犢不怕虎的精神，而這些都是一個創(chuàng)業(yè)者就應(yīng)具備的素質(zhì)。大學(xué)生在學(xué)校里學(xué)到了很多理論性的東西，有著較高層次的技術(shù)優(yōu)勢，現(xiàn)代大學(xué)生有創(chuàng)新精神，有對傳統(tǒng)觀念和傳統(tǒng)行業(yè)挑戰(zhàn)的信心和欲望，而這種創(chuàng)新精神也往往造就了大學(xué)生創(chuàng)業(yè)的動力源泉，成為成功創(chuàng)業(yè)的精神基礎(chǔ)。大學(xué)生創(chuàng)業(yè)的最大好處在于能提高自己的潛力、增長經(jīng)驗，以及學(xué)以致用;最大的誘人之處是透過成功創(chuàng)業(yè)，能夠?qū)崿F(xiàn)自己的理想，證明自己的價值。第四部分：預(yù)算1、咖啡店店面費用咖啡店店面是租賃建筑物。與建筑物業(yè)主經(jīng)過協(xié)商，以合同形式達(dá)成房屋租賃協(xié)議。協(xié)議資料包括房屋地址、面積、結(jié)構(gòu)、使用年限、租賃費用、支付費用方法等。租賃的優(yōu)點是投資少、回收期限短。預(yù)算10-15平米店面，啟動費用大約在9-12萬元。2、裝修設(shè)計費用咖啡店的滿座率、桌面的周轉(zhuǎn)率以及氣候、節(jié)日等因素對收益影響較大?？Х瑞^的消費卻相對較高，主要針對的也是學(xué)生人群，咖啡店布局、格調(diào)及采用何種材料和咖啡店效果圖、平面圖、施工圖的設(shè)計費用，大約6000元左右3、裝修、裝飾費用具體費用包括以下幾種。(1)外墻裝飾費用。包括招牌、墻面、裝飾費用。(2)店內(nèi)裝修費用。包括天花板、油漆、裝飾費用，木工、等費用。(3)其他裝修材料的費用。玻璃、地板、燈具、人工費用也應(yīng)計算在內(nèi)。整體預(yù)算按標(biāo)準(zhǔn)裝修費用為360元/平米，裝修費用共360*15=5400元。4、設(shè)備設(shè)施購買費用具體設(shè)備主要有以下種類。(1)沙發(fā)、桌、椅、貨架。共計2250元(2)音響系統(tǒng)。共計450(3)吧臺所用的烹飪設(shè)備、儲存設(shè)備、洗滌設(shè)備、加工保溫設(shè)備。共計600(4)產(chǎn)品制造使用所需的吧臺、咖啡杯、沖茶器、各種小碟等。共計300凈水機(jī)，采用美的品牌，這種凈水器每一天能生產(chǎn)12l純凈水，每一天銷售咖啡及其他飲料100至200杯，價格大約在人民幣1200元上下?？Х葯C(jī)，咖啡機(jī)選取的是電控半自動咖啡機(jī)，咖啡機(jī)的報價此刻就應(yīng)在人民幣350元左右，加上另外的附件也不會超過1200元。磨豆機(jī)，價格在330―480元之間。冰砂機(jī)，價格大約是400元一臺，有點要說明的是，最好是買兩臺，不然夏天也許會不夠用。制冰機(jī)，從制冰量上來說，一般是要留有富余?？钪票鶛C(jī)每一天的制冰量是12kg。價格稍高550元，質(zhì)量較好，所以能夠用很多年，這么算來也是比較合算的。5、首次備貨費用包括購買常用物品及低值易耗品，吧臺用各種咖啡豆、奶、茶、水果、冰淇淋等的費用。大約1000元6、開業(yè)費用開業(yè)費用主要包括以下幾種。(1)營業(yè)執(zhí)照辦理費、登記費、保險費;預(yù)計3000元(2)營銷廣告費用;預(yù)計450元7、周轉(zhuǎn)金開業(yè)初期，咖啡店要準(zhǔn)備必須量的流動資金，主要用于咖啡店開業(yè)初期的正常運營。預(yù)計2000元共計：