Discovery Studio30中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用講義

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DS3.0中基于藥效團(tuán)模型單擊此處編輯母版文本樣式其次級(jí)的藥物設(shè)計(jì)工具

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主要內(nèi)容藥效團(tuán)模型概述基于配體藥效團(tuán)模型

DS3.0新增模塊：基于復(fù)合物構(gòu)建(驗(yàn)證)藥效團(tuán)模型算法介紹

操作演示結(jié)果及報(bào)告分析

探討

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藥效團(tuán)模型概述

并不是代表某個(gè)分子或某個(gè)具體官能團(tuán)代表一組化合物與同一受體一些重要的相互作用可以認(rèn)為是大量活性化合物的共同特征

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藥效團(tuán)模型概述藥效特征元素(ChemicalFeatures)每個(gè)化學(xué)功能用不同顏色的球表示位置和方向(Locationandorientation)以絕對(duì)坐標(biāo)定義，因此可區(qū)分對(duì)映體

距離和位置許可偏差(tolerance)球的大小代表位置確切度排除體積(Excludevolume)空間約束形式，可區(qū)分活性和非活性分子結(jié)構(gòu)區(qū)別或限制配體和受體間產(chǎn)生不利碰撞區(qū)域

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模型的驗(yàn)證是關(guān)鍵步驟16compounds(trainingset)

實(shí)例分析一

構(gòu)建

驗(yàn)證

160677comp.

篩選對(duì)接36compounds

1150comp.

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實(shí)例分析一驗(yàn)證方法一：測(cè)試集驗(yàn)證(Testset)gpLigandPharmacophoreMappinggpSearch3DDatabaseFxr.aimrnMI~nrilfC'clirfN'l'(Ci0rltl.lVthll;nf10IC'U~,-.rmokYIIIC';C.;,mpouuclna.If11'l,dUt!b1().40.l~.liO:I

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實(shí)例分析一驗(yàn)證方法二：建立decoyset進(jìn)行庫(kù)篩能力評(píng)價(jià)8P8PNo

LigandPharmacophoreMappingSearch3DDatabaseParameterTotalnumberofmoleculesindatabase(D)Totalnumberofactivesindatabase(A)Totalnumberofhitmoleculesfromthedatabase(Ht)Totalnumberofactivemoleculesinhitlist(H

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實(shí)例分析一驗(yàn)證方法三：隨機(jī)驗(yàn)證(Fischer)RP145

3DQSARPharmacophoreGeneration

FischerValidation

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實(shí)例分析二Elaborateligand-basedpharmacophoreexplorationandQ.SARanalysisguidethesynthesisofnovelpyridinium-basedpotentp-secretaseinhibitoryleadsBioorgan1cMediCinalChem1srry18(2023)3088-3115

構(gòu)建…

驗(yàn)證方法四：分子對(duì)接11UUJZ

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實(shí)例分析二

驗(yàn)證方法五：QSAR模型

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基于配體藥效團(tuán)模型

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基于配體藥效團(tuán)模型

Ligand-based

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HipHopandHypoGen

HipHopNumberofcompoundsActivesActivitydataTypeofmodelDifferencesinmodelsNumberofhypotheses2-32allactivenodatarequiredfeature-basedstructurallydiverseuserdefined

HypoGenmorethan10activesandinactivesactivityvaluesrequiredpredictivemodelwiderangeofactivitymaximumof10best

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DS3.0保存經(jīng)典功能

Create

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HipHop結(jié)果分析Cl

IFeatures

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HipHop結(jié)果分析新增模型驗(yàn)證方法：LigandProfiler

需要decoyset,圖中橫坐標(biāo)為所得藥效團(tuán)模型，縱坐標(biāo)為命中分子

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HypoGen結(jié)果分析利用△Cost值判斷模型置信度Nullcost–costofahypothesisforwhichweassumethereisnostructuredata–highestcost-upperboundfortheexperiment

Fixedcost–costofaperfecthypothesiswithno(minimum)deviationbetweenpredictedandexperimentalactivities–lowestcost-lowerboundfortheexperiment

Totalcost=errorcost+weightcost+configurationcost

△Cost=Nullcost—Totalcost

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HypoGen結(jié)果分析利用△Cost值判斷模型置信度

–ifΔcost609

0%statisticalsignificance–ifΔcost~30-4070-80%statisticalsignificance–ifΔcost2040-50%statisticalsignificance

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HypoGen結(jié)果分析原有報(bào)告：文本顯示，并需要手動(dòng)計(jì)算每個(gè)模型的Δcost值1:5130QSARPharmacophoreieneo'ation.

DInput61Output

DReport

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