溶出度一致性制劑

溶出度一致性制劑1第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2溶出度1234基本概念及溶出參數(shù)選擇溶出曲線及f2因子驗證及標準制定

新醫(yī)藥政策

第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日31.1基本概念概念平衡解度檢測方法溶出介質(zhì)溶出度（Dissolutionrate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度。該試驗不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的宗旨，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹?shù)膶嶒炇覚z測方法。同時，在評估不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮出重要作用。第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日4消化道Tablet頭部到達作用部位心臟崩解溶液溶出進入血液循環(huán)第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日51.2溶出參數(shù)選擇參數(shù)藥物pKa值、放寬參數(shù)900ml≈人體消化道內(nèi)體液總體積UVorHPLC槳法/50轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)1.原料藥影響5.檢測方法2.溶出方法3.溶出體積4.轉(zhuǎn)速選擇第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日1）對于原料藥和輔料相關(guān)性質(zhì)的研究參數(shù)原料藥直接做溶出度試驗（考察以上各參數(shù)）

2原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的溶解度1345pKa值或其他常數(shù)測定，以及藥物成鹽形式

粒徑分布及比表面積對溶出度的影響

（應(yīng)注意的是“粒徑并非越小越好”?。?/p>

多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性

第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日平衡溶解度參數(shù)預(yù)示作用概念其他情況原料pH1～8，37℃恒溫過夜，使溶液達到過飽和狀態(tài)；HPLC含量方法檢測，對照品采用合適溶劑使之溶解完全，性質(zhì)穩(wěn)定。當出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無法測定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測定，其溶出曲線亦可免做。pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭變化、甚至是有數(shù)量級差異，則可預(yù)測揭示多條溶出曲線必會有所差異，最低的那條曲線一定是溶解度最低的pH值介質(zhì)。第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日漏槽條件是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠小于其飽和濃度，生理學解釋為藥物在體內(nèi)被迅速吸收，制劑的體外包括釋放度等測定需要模仿體內(nèi)生理條件的，滿足藥物溶解-吸收的過程，漏槽條件起到了修正作用，一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3～7倍。漏槽條件即做溶出的最佳條件。最佳漏槽條件參數(shù)第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達85%以上，且最能反映工藝變化、偏差的那個介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控）。根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH值環(huán)境藥物溶解度對pH值的敏感性藥物的穩(wěn)定性來選擇介質(zhì)的pH值pH值選擇依據(jù)選擇目的溶出介質(zhì)選擇參數(shù)第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2）溶出方法的選擇參數(shù)各國藥典中均有收載這2種裝置，其原理是基于攪拌或旋轉(zhuǎn)強制介質(zhì)產(chǎn)生對流，使得藥物在介質(zhì)中溶出。藥典收錄的測定方法中國轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法（100～250ml）美國轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法、圓筒法、槳碟法、往復(fù)架法英國

歐洲轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日轉(zhuǎn)籃法參數(shù)優(yōu)點應(yīng)用廣泛裝置簡單、成熟缺點制劑在籃中的位置對測定有影響籃下流體力學死區(qū)逸出氣體對測定有影響粘性物質(zhì)易堵塞網(wǎng)孔自動化比較困難第11頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日槳法參數(shù)優(yōu)點應(yīng)用廣泛，適用性強易于自動化缺點制劑在杯中的位置對測定有影響流體動力學復(fù)雜，制劑在

杯中的位置（下沉或漂浮）

影響藥物溶出槳底易形成“錐形堆積”漂浮制劑不適用對攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精度要求較高，攪拌軸方向的微小改變會引起溶出結(jié)果的明顯偏離第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日3）溶出體積選擇參數(shù)900mlor1000ml01溶出杯大小為1000ml,，加900ml溶出介質(zhì)，與人體消化道內(nèi)體液總體積較為接近。1000ml為方便計算。500ml02

可能考慮小規(guī)格制劑或方便計算，加入介質(zhì)體積往往決定制劑溶出樣品的供試濃度。第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日4）溶出轉(zhuǎn)速選擇參數(shù)TEXTTEXTTEXT區(qū)分力

蠕動強度對于片劑，建議采用槳板法/50轉(zhuǎn)；對于膠囊劑、建議采用轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（如采用槳板法、建議采用沉降藍），系因人們通常認為這兩者的機械強度相當，并與中老年人體內(nèi)蠕動強度基本一致。除非特指或特殊制劑，不建議采用更慢轉(zhuǎn)速。不能隨意采用高于50轉(zhuǎn)速，因為這將極大地弱化對不同制劑/處方溶出行為的區(qū)分力。機械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑），則于體內(nèi)的評價可能就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評價生物等效性了！第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日準則在介質(zhì)中結(jié)束時間點溶出量仍達不到普通制劑90%、緩控釋制劑85%時，則可酌情放寬溶出度試驗參數(shù)。限度首先采用添加表面活性劑方式，添加濃度以0.01％為起點、不建議采用3.0%以上濃度。如仍未果，則適當增加轉(zhuǎn)速。注意事項不允許添加有機溶劑、因為這將嚴重背離體內(nèi)外相關(guān)性原則，同時大大降低區(qū)分效應(yīng)。試驗參數(shù)的放寬第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日5）溶出檢測方法的確定（HPLC）參數(shù)準確性好由于國產(chǎn)輔料在紫外處有吸收的品種較多，導致紫外法測定時、經(jīng)常會出現(xiàn)溶出度均值高出含量10%~50%的情況。同時，由于原研參比制劑輔料一般無法獲得，故輔料對測定結(jié)果的干擾更將無法評價，但絕大部分輔料皆屬惰性、在反相色譜柱上不會出峰，即便出峰保留時間也較短，故皆不會干擾主成分測定。線性范圍廣線性范圍寬，樣品均可直接進樣測定，且隨著自動進樣設(shè)備的普及，省略掉紫外測定吸收度值需在0.20~0.80、樣品必須經(jīng)稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2溶出曲線比較溶出曲線：溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時間溶出量組成的集合，能反映該制劑在某個時段內(nèi)的溶出規(guī)律。第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2溶出曲線比較測定目的有參比制劑？參考參比制劑測定固有溶出速率、滲透性，設(shè)計預(yù)期的溶出曲線確定方法與條件確定取樣點數(shù)，時間與溶出限度比較溶出曲線體內(nèi)外相關(guān)性確定溶出度的目的仿制：與被仿制藥一致創(chuàng)制：明確期望的溶出速率急救、抗生素：快速溶出降血壓、降糖：中低速慢?。郝?，恒速確定溶出條件仿制：與被仿制藥標準一致創(chuàng)制：研究選擇方法：溶出條件、介質(zhì)、含量測定方法結(jié)果分析仿制：溶出曲線比較創(chuàng)制：確定取樣點數(shù)，取樣時間與溶出限度，進行體內(nèi)外相關(guān)研究第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2.1溶出曲線相似性比較比較必要性參比制劑溶出點選擇日本、世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟仿制藥申報要求至少四條溶出曲線與原研制劑一致。我國《關(guān)于CTD資料申報資料提交要求征求意見的通知》中明確規(guī)定“需進行多溶出介質(zhì)中的比對研究”。由于我國絕大多數(shù)藥物皆為仿制藥，故在進行其內(nèi)在質(zhì)量評價時，一定要明確是與原研制劑相比較，且溶出曲線的比對應(yīng)是以原研制劑為“藍本”進行的。所以，試驗前一定要獲得原研制劑，以其作為參比制劑進行測定。溶出曲線取樣點取樣時間點除0時外，至少有3個。每個處方樣品至少采用12個劑量單位計算時藥物溶出達到85%以上的時間點只能選取一個從第2個時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%第一點應(yīng)小于20%。第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2.2相似性比較方法的界定比較參比制劑15分鐘溶出量達85%以上無需采用f1和f2因子比較。仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達85%以上；或是15分鐘時，試驗制劑與參比制劑平均溶出率的差在±15%范圍內(nèi)。參比制劑在30分鐘后達85%以上時采用f1和f2因子比較法。參比制劑在15~30分鐘內(nèi)溶出量達85%以上時采用f2因子比較時，比較5或10、15、30分鐘三個時間點；對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個時間點，兩者平均溶出量差均在±15%范圍內(nèi)。第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日2.3溶出曲線及F2因子比較Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。差異因子（f1）相似因子（f2）第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日判定標準比較<f1因子和f2因子的判定標準>f1因子應(yīng)介于0~15；f2因子應(yīng)至少大于50。<f2因子數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系>

若直觀估計，各時間點差異在10%或5%以內(nèi)，則可基本斷定?2因子大于50。第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日3溶出驗證驗證溶出方法學驗證B確定溶出條件不同介質(zhì)溶液穩(wěn)定性濾膜吸附驗證溶出轉(zhuǎn)速的選擇多介質(zhì)工作曲線的測定多介質(zhì)回收率AFEDC第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日3.1濾膜吸附驗證驗證對濾膜進行預(yù)處理：可將濾膜在沸水中煮沸1h，或加大初濾液體積等。直接采用離心方式。處理方式產(chǎn)生原因濾膜與藥物間有一個吸附飽和過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達到飽和、不再吸附。原料藥經(jīng)微粉化處理后粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯。驗證方法選用不同材料的濾膜；舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應(yīng)值的變化；不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定，常以此結(jié)果為100%溶出。第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日3.2溶出檢測方法驗證驗證125346進樣精密度色譜條件的確定考察溶出介質(zhì)、空白輔料對溶出度測定是否有干擾專屬性目標介質(zhì)下，數(shù)據(jù)共用方法學驗證的線性數(shù)據(jù)線性和范圍溶液穩(wěn)定性回收率第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日3.3溶出行為研究驗證溶出行為學研究1.溶出均一性：取某一批號的樣品6片，比較各片在同一取樣點的累積溶出度的差異。2.溶出曲線比較：比較同規(guī)格自制片與參比片在不同介質(zhì)中的溶出情況比較。3.自制制劑溶出曲線比較：比較同規(guī)格不同批號樣品的溶出情況差異。第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日關(guān)于溶出介質(zhì)選擇的思考？疑問思考一在某些特殊情況下，溶出介質(zhì)可以含有限度低于5%的有機相，請問優(yōu)先選擇什么樣的有機相合適？思考二膠囊或者含有明膠包衣的片劑，在體內(nèi)會產(chǎn)生交聯(lián)形成交聯(lián)角質(zhì)層，使藥物不易溶出，請問對溶出介質(zhì)采取何種措施可消除或降低此影響？第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日42015年第3號通告通告1432BCS藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內(nèi)外相關(guān)性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運速率之比.高溶解性–低滲透性藥物制備口服制劑比較困難低溶解性–低滲透性藥物溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性。低溶解性–高滲透性藥物在適當?shù)娜艹龆仍囼灄l件下，15分鐘的溶出度大于85%時，可認為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。高溶解性–高滲透性藥物該分類原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標準的依據(jù)，也可用于預(yù)測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC）。第28頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日4.1溶出方法與介質(zhì)通告溶出方法通常應(yīng)選用中國藥典收載的方法，如籃法和槳法，必要時可采用往復(fù)筒法或流通池法進行體外溶出度試驗。溶出介質(zhì)盡量不采用水作為溶出介質(zhì)，因為其pH值和表面張力可能隨水的來源不同而不同，且在試驗過程中也可能由于藥物、輔料的影響而有所改變。對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當?shù)谋砻婊钚詣璩浞终撟C加入的必要性和加入量的合理性。另外，由于表面活性劑的質(zhì)量可能存在明顯差異，應(yīng)注意不同質(zhì)量的表面活性劑對試驗結(jié)果帶來的顯著影響。使用標準化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響。不建議在溶出介質(zhì)中使用有機溶劑。第29頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日4.22015年第3號通告通告一致性一般仿制藥的溶出度標準應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標準2仿制藥的溶出標準的建立13數(shù)據(jù)依據(jù)應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標準。效期建立了藥品的溶出度標準后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標準。第30頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日4.3食藥監(jiān)辦藥化管函{2015}663號通告?zhèn)浒笇徍藖碓磾?shù)量對比研究通過備案或?qū)徍舜_定的參比制劑，由企業(yè)自行購買，并對參比制劑開展研究。參比制劑應(yīng)有合法或明確來源，其批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評價研究及藥品檢驗機構(gòu)檢驗復(fù)核的需求。企業(yè)應(yīng)對參比制劑和仿制藥開展全面對比研究。（溶出、穩(wěn)定性）參比制劑的比對研究第31頁，共33頁，2023年，2月20日，星期日4.4國發(fā)〔2015〕44號文件通告溶出曲線測定時間點的選擇取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進行測定。溶出曲線考察截止時間點的選擇：連續(xù)兩點溶出量均達85%