(87)-藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用

藥物動(dòng)力學(xué)第十四章藥物動(dòng)力學(xué)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用藥物的體內(nèi)過程Complexpictureofdruginteractionsinthebody.Thisslidegivesanideaofthecomplexityofdrugdisposition.Showninthisslidearemanyofthestepstogettingdrugfromonesiteinthebodytoanother.Manyoftheseprocessesareenzymeinduced.Howevertheoverallpictureoftenismuchsimpler.Manyoftheseprocessesmaybefastornotsignificantforanygivendrug.藥物的體內(nèi)過程Slidelistingthefourpharmacokineticprocesses.Wewillbrieflyconsidereachoftheseprocessesinturn.A(bsorption)D(istribution)M(etabolism)E(xcretion).藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科建立PK模型進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)探討PK與PD之間的關(guān)系探討藥物結(jié)構(gòu)與PK規(guī)律的關(guān)系探討劑型因素與PK規(guī)律的關(guān)系PK研究方法以合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)確獲得不同時(shí)間點(diǎn)的體內(nèi)藥物量用適宜的數(shù)據(jù)處理方法揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律分析體內(nèi)藥物量與時(shí)間的關(guān)系、藥物輸入與輸出的關(guān)系、藥物在體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收的關(guān)系、藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的關(guān)系、藥物體內(nèi)代謝途徑、藥物相互作用等Slideshowingeffectasafunctionoftime.Fromagraphsuchasthiswecanseetherelationshipbetweendrugconcentrationanddrugeffect.Ifadrughastoreachaneffectiveconcentrationatareceptorsitethiswillbereflectedasarequiredbloodconcentration.PK與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系分析化學(xué)analyticalchemistry數(shù)學(xué)mathmatics藥理學(xué)與毒理學(xué)pharmacology&toxicology治療學(xué)與臨床藥學(xué)therapeutics&clinicalpharmacy藥物化學(xué)medicinalchemistry藥劑學(xué)pharmacy新藥開發(fā)研究中的PK研究臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究健康人體藥物動(dòng)力學(xué)研究疾病患者藥物動(dòng)力學(xué)研究生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)第一節(jié)新藥的生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時(shí)間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進(jìn)入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關(guān)系，因此可以通過測(cè)定血液循環(huán)中的藥物濃度來(lái)獲得反映藥物體內(nèi)吸收程度和速度的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，間接預(yù)測(cè)藥物制劑的臨床治療效果，以評(píng)價(jià)制劑的質(zhì)量。第一節(jié)新藥的生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)生物利用度是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。過去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導(dǎo)致的不良事件，使人們認(rèn)識(shí)到確有必要對(duì)制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現(xiàn)性進(jìn)行驗(yàn)證，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng)制劑進(jìn)入臨床使用的時(shí)候。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度-時(shí)間曲線意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)建立等效性，即生物等效性。一、生物利用度與生物等效性的概念Bioavailability(BA)：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。絕對(duì)生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量；相對(duì)生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。Bioequivalence(BE)：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí),也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。BA和BE均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，BA強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。BE則重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。PlotofCpversusTimeforAandBwithBhavingSlowerAbsorptionBycomparingtheAUCvaluesandkavalueswecanmakecomparisonsconcerningboththeextentandrateofabsorption.InthiscaseAappearstobefasterthanBbuttheextentofabsorptiondoesn'tappeartobeallthatdifferent.LinearPlotofCpversusTimewithka=3,0.6,or0.125hr-1

LinearPlotofCpversusTimewithF=1,0.66,or0.33

Slideshowingplasmaconcentrationtimecurvesforthreetheoreticalformulationswithdifferentkavalues.Theplasmaconcentrationsachievedcanbecontrolledbytherateofdrugabsorption.AsshownproductAwouldbetoxic.Asmallerdose,oraslowerformulationshouldbeconsidered.FormulationBappearstobeeffectiveinthedoseandformulationused.ThedosageformCappearstobetooslowandtherebyineffective.Ifitisadrugrequiringasustainedeffectthisformulationmaybemoreusefulatahigherdoseorafterrepeateddoses.BA/BE研究在新藥研發(fā)中的作用在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達(dá)到預(yù)期的生物利用度；開發(fā)了新劑型，要對(duì)擬上市劑型進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過與原劑型比較的BA研究來(lái)確定新劑型的給藥劑量，也可通過BE研究來(lái)證實(shí)新劑型與原劑型是否等效；在臨床試驗(yàn)過程中，可通過BE研究來(lái)驗(yàn)證同一藥物的不同時(shí)期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗(yàn)用藥品，臨床試驗(yàn)用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗(yàn)藥）和擬上市藥品等。在仿制生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，可通過BE研究來(lái)證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥替換使用。藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時(shí)，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來(lái)確定是否進(jìn)行BE研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進(jìn)行BA研究，了解變更前后生物利用度的變化。二、SFDA對(duì)新藥BA/BE評(píng)價(jià)的規(guī)定18例以上健康志愿者使用參比制劑和受試制劑測(cè)定給藥后不同時(shí)間的體內(nèi)藥物量計(jì)算AUC、Cmax、tmax等PK參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析與等效評(píng)價(jià)：二種制劑的AUC對(duì)數(shù)比值的90％可信限在0.80~1.25置信區(qū)間內(nèi)，Cmax對(duì)數(shù)比值的90％可信限在0.70~1.43置信區(qū)間內(nèi)，tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無(wú)差異；二種制劑的AUC、Cmax的雙向單側(cè)t檢驗(yàn)均為P<0.05。三、新藥BA/BE研究的具體要求總體要求：GLP原則研究單位受試制劑與參比制劑的選擇受試制劑參比制劑

新藥BA/BE研究的具體要求檢測(cè)方法常用方法：血藥濃度法、尿藥濃度法、生物效應(yīng)法基本要求：專屬性、準(zhǔn)確度、精密度評(píng)價(jià)指標(biāo)：選擇性、線性范圍與程度、最低定量限、準(zhǔn)確度、精密度、方法重現(xiàn)性等新藥BA/BE研究的具體要求健康志愿者，符合GCP原則男性，18～40周歲，體重范圍特殊適用人群不少于18例病史用藥史體格檢查倫理委員會(huì)通過臨床試驗(yàn)方案自愿簽署知情同意書新藥BA/BE研究的具體要求實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)分組交叉試驗(yàn)與洗凈期雙盲原則設(shè)計(jì)舉例平行對(duì)照設(shè)計(jì)不允許歷史對(duì)照設(shè)計(jì)FigureShowingConcentrationsAfterTwoSeparateDrugAdministrations

Usuallyacompletecross-overdesignisused.Withthisdesigneachsubjectreceivesallproductswithawash-outperiodbetweeneachdoseadministration.設(shè)計(jì)舉例TwoProductExample

Week1Week2Group1ABGroup2BAfortwoproductsThreeProductExample

Week1Week2Week3Group1ABCGroup2BCAGroup3CABGroup4ACBGroup5CBAGroup6BACforthreeproducts新藥BA/BE研究的具體要求給藥給藥劑量最大不得超過最大安全劑量，并提供劑量設(shè)置的理由與依據(jù)給藥途徑與方法給藥次數(shù)醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)與不良反應(yīng)記錄新藥BA/BE研究的具體要求給藥次數(shù)：一般情況下普通制劑僅進(jìn)行單劑量給藥研究即可,但在下列情況下可能需要考慮進(jìn)行多次給藥研究受試藥單次服用后原形藥或活性代謝物濃度很低，難以用相應(yīng)分析方法精密測(cè)定血藥濃度時(shí)受試藥的生物利用度有較大個(gè)體差異藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異緩控釋制劑進(jìn)行多次給藥研究應(yīng)按臨床推薦的給藥方案給藥，至少連續(xù)3次測(cè)定谷濃度確定血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后選擇一個(gè)給藥間隔取樣進(jìn)行測(cè)定，并據(jù)此計(jì)算生物利用度。新藥BA/BE研究的具體要求采樣時(shí)間點(diǎn)血藥濃度法和生物效應(yīng)法：吸收相、分布相、消除相各2～4個(gè)點(diǎn)消除相持續(xù)到3倍t1/2后，或至血藥濃度為Cmax

的1/10~1/20，AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%

一條完整的血藥濃度－時(shí)間曲線不少于11個(gè)點(diǎn)尿藥濃度法：至少收集原型藥物或代謝物7倍t1/2的全部尿樣新藥BA/BE研究的具體要求PK參數(shù)計(jì)算一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)用房室模型方法估算藥代參數(shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。研究者可根據(jù)具體情況選擇使用，但所用軟件必須經(jīng)確證并應(yīng)在研究報(bào)告中注明所用軟件在生物等效性研究中，其主要測(cè)量參數(shù)Cmax和Tmax均以實(shí)測(cè)值表示。AUC0→t以梯形法計(jì)算，故受數(shù)據(jù)處理程序影響不大新藥BA/BE研究的具體要求分析數(shù)據(jù)的記錄與保存方法建立的數(shù)據(jù)分析方法的詳細(xì)描述；儀器設(shè)備、分析條件；該方法所用對(duì)照品的純度和來(lái)源；描述方法確證的主要數(shù)據(jù)；根據(jù)具體情況提供代表性的色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說明。樣品分析的數(shù)據(jù)樣品處理和保存的情況；分析樣品時(shí)標(biāo)準(zhǔn)曲線和用于計(jì)算結(jié)果的回歸方程列表；各分析批質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果；各分析批包括的未知樣品濃度計(jì)算結(jié)果。提供20%受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復(fù)印件。注明缺失樣品的原因，重復(fù)測(cè)試的結(jié)果。對(duì)舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇所報(bào)告的數(shù)據(jù)說明理由。其他相關(guān)信息項(xiàng)目編號(hào)、分析方法編號(hào)、分析方法類型、分析方法確證進(jìn)行簡(jiǎn)化的理由、以及相應(yīng)的項(xiàng)目計(jì)劃編號(hào)、標(biāo)題等。新藥BA/BE研究的具體要求結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析方法需要報(bào)告的資料內(nèi)容需要備查的資料四、PK研究中的生物樣品分析方法生物樣品分析方法的建立是進(jìn)行PK研究的前提難度大：濃度（含量）低、濃度變化范圍大、干擾組分多且不確定、樣品不能重復(fù)獲得基本要求：suitable，reliable

符合GLP原則建立一個(gè)定量分析方法完整的定量分析方法包括取樣方法樣品預(yù)處理測(cè)定方法定量指標(biāo)與結(jié)果計(jì)算評(píng)價(jià)定量分析方法的指標(biāo)選擇性方法穩(wěn)定性靈敏度、線性程度與范圍精密度與準(zhǔn)確度測(cè)定方法的選擇化學(xué)分析儀器分析HPLC：LC/UV、LC/FL、LC/MS、LC/MS/MSGC：GC/ECD、GC/MSCE：CE/UV、CE/FL、CE/MS同位素標(biāo)記分析生化分析免疫學(xué)分析酶學(xué)方法生物學(xué)方法選擇性（selectivity,specificity）又稱特異性、專屬性，指測(cè)定信號(hào)受與被測(cè)定組分共存物質(zhì)的影響情況證明所測(cè)定物質(zhì)是受試藥品的原形藥物或特定活性代謝物，生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)代謝物、降解產(chǎn)物不得干擾對(duì)樣品的測(cè)定，如果有幾個(gè)分析物，保證每一個(gè)分析物都不被干擾。確定保證分析方法特異性的最佳檢測(cè)條件。對(duì)于色譜法至少要考察6個(gè)來(lái)自不同個(gè)體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖反映分析方法的特異性。對(duì)于以軟電離質(zhì)譜為基礎(chǔ)的檢測(cè)法（LC/MS、LC/MS/MS）應(yīng)注意考察分析過程中的介質(zhì)效應(yīng)，如離子抑制等。靈敏度（sesitivity）最低檢測(cè)限（lowlimitofdetection）最低定量限（lowlimitofquantitation,LLOQ）RSD<20%(n>5)，RE<±20%，S/N>3能測(cè)定到3~5個(gè)消除半衰期后或Cmax的1/10~1/20以下標(biāo)準(zhǔn)曲線（CalibrationCurve）建立測(cè)定信號(hào)與被測(cè)組分的定量關(guān)系配制標(biāo)準(zhǔn)樣品應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同生物介質(zhì)；不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線；至少6個(gè)濃度點(diǎn)，覆蓋全部樣品的濃度范圍線性回歸最小二乘法，Least-squareLinearRegression必要時(shí)可采用加權(quán)的最小二乘法或?qū)?shù)轉(zhuǎn)換的最小二乘法良好線性關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)：r>0.99；除LLOQ外的各點(diǎn)RSD<15%(n>5)，RE<±15%精密度（precision）在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測(cè)量值的分散程度（分析可重復(fù)性）通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來(lái)考察方法的精確度在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)選擇高（接近上限）、中、低（不超過LLOQ的3倍以內(nèi)）三個(gè)濃度點(diǎn)，重復(fù)測(cè)定5次以上：高、中濃度點(diǎn)，RSD<15%

低濃度點(diǎn)，RSD<20%準(zhǔn)確度（accuracy）在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度通過質(zhì)控（qualitycontrol,QC）樣品的實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度的偏差，計(jì)算加樣回收率高、中濃度點(diǎn)85~115％，LLOQ附近80~120％常用提取回收率評(píng)價(jià)樣品處理方法中被測(cè)物的損失程度從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以純標(biāo)準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取回收率。要求考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)精密和可重現(xiàn)。穩(wěn)定性（stability）考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性考察含藥生物樣品的穩(wěn)定性室溫存放冰凍存放凍融試驗(yàn)生物樣品測(cè)定方法的質(zhì)控每個(gè)分析批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品隨行3個(gè)濃度點(diǎn)，每個(gè)不少于雙樣本允許不超過1/3的QC超標(biāo)，但超標(biāo)點(diǎn)不能發(fā)生在同一濃度點(diǎn)上如質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果不符合上述要求，則該分析批樣品測(cè)試結(jié)果作廢。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的單盲質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室外質(zhì)控五、生物等效性統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)等效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)AUC對(duì)數(shù)比值的90％可信限在0.80~1.25置信區(qū)間內(nèi)

Cmax對(duì)數(shù)比值的90％可信限在0.70~1.43置信區(qū)間內(nèi)

tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無(wú)差異二種制劑的AUC、Cmax的雙向單側(cè)t檢驗(yàn)均為P<0.05統(tǒng)計(jì)分析方法：方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)和90％置信區(qū)間法生物等效性統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收程度和吸收速度沒有明顯差異。應(yīng)從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進(jìn)行，評(píng)價(jià)反映這兩方面的3個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)即AUC0→t、Cmax和Tmax是否符合前述等效標(biāo)準(zhǔn)。目前比較肯定AUC對(duì)藥物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax依賴取樣時(shí)間的安排，用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準(zhǔn)確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個(gè)體變異大的實(shí)驗(yàn)。故在評(píng)價(jià)時(shí)，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。結(jié)果的評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合研究目的出發(fā)，進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)的目的提供兩制劑可替換使用的依據(jù)；進(jìn)行生物利用度研究，則主要分析獲得的相對(duì)生物利用度數(shù)值進(jìn)一步指導(dǎo)確定新劑型的臨床使用劑量。生物等效性統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)單次給藥PK參數(shù)的計(jì)算分別計(jì)算各受試者服用受試制劑和參比制劑的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、、Vd、F等參數(shù)及其平均值和標(biāo)準(zhǔn)差

Cmax和Tmax均以實(shí)測(cè)值表示；對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線末端直線部份求得CL，t1/2

用0.693／CL計(jì)算；AUC0→t以梯形法計(jì)算；AUC0→∞按公式AUC0→t＋Ct/CL計(jì)算以各個(gè)受試者受試制劑和參比制劑的AUC0→t分別計(jì)算相對(duì)生物利用度（F）值生物等效性統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)Someofthebiopharmaceuticparameterswhichcanbeusedtomeasuredrugproductperformance.LaterinthesemesterwewillusethetrapezoidalmethodofcalculatingAUC.生物等效性統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)Semi-logPlotofCpversusTimeShowingaStraightLineatLongerTime

生物等效性