藥物基礎(chǔ)知識公選課

第二講藥物基礎(chǔ)知識與應(yīng)用（二）

講授內(nèi)容：第一節(jié)、藥效學(xué)知識第二節(jié)、藥動學(xué)知識第三節(jié)、影響藥物效應(yīng)的因素第一節(jié)、藥效學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)

簡稱藥效學(xué)，是研究藥物對機體的作用及作用機制的科學(xué)。討論藥物的生理及生化效應(yīng)及其機制。藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系。不但是藥理學(xué)的理論基礎(chǔ)，而且也是臨床合理用藥的依據(jù)。一、藥物的基本作用（一）藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）是指藥物與機體細胞間通過分子相互作用所引起的初始作用。具有特異性。去甲腎上腺素與血管平滑肌細胞的a-受體結(jié)合引起血管收縮、血壓上升。藥理效應(yīng)：是機體器官原有功能水平的改變。功能提高稱為興奮，功能降低稱為抑制。過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭，是另外一種性質(zhì)的抑制。藥物作用特異性強的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，二者不一定平行。例如阿托品特異性阻斷M膽堿受體，但藥理效應(yīng)選擇性并不高，對心臟、血管、平滑肌、腺體及中樞神經(jīng)功能都有影響，而且有的興奮、有的抑制。作用特異性強及效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時針對性較好。反之，效應(yīng)廣泛的藥物副作用較多。藥物具有兩重性，既能治病也能致病（治療效應(yīng)和不良反應(yīng)）治療效應(yīng)，簡稱療效：一方面藥物可以改變機體的病理過程，有利于疾病的治療。不良反應(yīng)：另一方面也可以引起機體生理生化過程紊亂，甚至器官組織的結(jié)構(gòu)改變等危害機體。因此，藥理效應(yīng)與療效并非同義詞。（二）藥物的治療效應(yīng)

藥物作用所達到的治療效應(yīng)可分為：對因治療用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病稱為對因治療。例如：抗生素殺滅體內(nèi)病原微生物。2.對癥治療用藥目的在于改善疾病的癥狀稱為對癥治療。對癥治療未能根除病因，但對于診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾病卻是必不可少的。在某些重危急癥如休克、驚厥、心力衰竭、高熱、劇痛時，對癥治療可能比對因治療更為迫切。所以在實際工作中，這兩種治療相輔相成，不可偏廢。(三)藥物的不良反應(yīng)：藥物在正常人的用藥劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時發(fā)生的有害的或非期望的反應(yīng)。在一般情況下,多數(shù)不良反應(yīng)是可以預(yù)知的，但是不可以避免的。少數(shù)較嚴重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為藥源性疾病，例如慶大霉素引起神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪(抗高血壓)引起紅斑性狼瘡等。藥物的不良反應(yīng)可分為：1、副作用（sideeffect）是指藥物在治療劑量時，機體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。是由于藥物的藥理效應(yīng)選擇性低、作用較廣而引起，一般較輕微，且多數(shù)是可以恢復(fù)的機體功能變化。例如阿托品用于解除胃腸痙攣時，將會引起口干、心悸、便秘等副作用。藥物的副作用是藥物固有的藥理效應(yīng)，是在常用劑量下發(fā)生的，一般不太嚴重，可以預(yù)知但是難以避免的。2、毒性反應(yīng)（toxiceffect）是指在藥物劑量過大或蓄積過多時機體發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般比較嚴重，但是可以預(yù)知，也是可以避免的一種不良反應(yīng)。因劑量過大而立即發(fā)生毒性反應(yīng)，稱為急性毒性；因長期蓄積后逐漸產(chǎn)生毒性反應(yīng)，稱為慢性毒性。急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能；慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌、致畸胎、致突反應(yīng)屬于慢性毒性范疇。因此，通過增加劑量或延長療程達到治療目的是有限度的，過量用藥是十分危險的。3、后遺效應(yīng)（residualeffect）是指停藥后機體血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。有時后遺效應(yīng)非常短暫，例如服用長效巴比妥類催眠藥后，次晨仍有“宿醉”現(xiàn)象。有時后遺效應(yīng)也可能較持久，例如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，由于其對垂體前葉的負反饋作用引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，一旦停藥后，腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。4、停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）是指突然停藥后原有疾病的加劇現(xiàn)象，又稱為反跳反應(yīng)。例如長期服用可樂定降壓藥，停藥次日血壓可劇烈回升。5、變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）是機體接受藥物刺激后發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。由于機體再次接觸相同抗原時，發(fā)生的生理性紊亂，從而引起免疫反應(yīng)，也稱為過敏反應(yīng)。臨床上分為四類，機制各不相同。變態(tài)反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)的病人。臨床表現(xiàn)各藥不同，也因人而異。反應(yīng)性質(zhì)與藥理效應(yīng)無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。反應(yīng)嚴重程度差異很大，也與劑量無關(guān)，從輕微的皮疹、發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑制、肝腎功能損害、休克等。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥物中的雜質(zhì)。臨床用藥前常做皮膚過敏試驗。6、特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）由于先天遺傳導(dǎo)致的對某些藥物異常的敏感引起的不良反應(yīng)，與藥理作用無關(guān)。大多是機體缺乏某種酶引起，使藥物在體內(nèi)代謝受阻所致。常與劑量無關(guān)，即使很小劑量也會發(fā)生。這種反應(yīng)只在極少數(shù)病人中出現(xiàn)，如氯霉素導(dǎo)致的再生障礙性貧血發(fā)生率約為1/50000.特異質(zhì)反應(yīng)通常與遺傳變異有關(guān)，例如伯氨喹、氨苯砜、阿霉素和一些磺胺類藥物，甚至新鮮蠶豆在極少數(shù)病人中引起的溶血并導(dǎo)致嚴重貧血。就是因為這些個體的葡萄糖一6一磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。二、藥物的量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨劑量的增加（變化）而加強（變化），這種劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系稱量效關(guān)系。①無效量效應(yīng)②最小有效量③常用量 ④極量⑤最小中毒量⑥中毒量⑦最小致死量①②③④⑤⑥⑦⑧劑量⑧致死量二、藥物的量效關(guān)系藥物劑量與其藥理效應(yīng)在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship），簡稱量效關(guān)系。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度-效應(yīng)關(guān)系（co-ncentration-effectrelationship）。量反應(yīng)：如果藥理效應(yīng)表現(xiàn)為連續(xù)的量變稱為量反應(yīng)。增減可用具體數(shù)量或反應(yīng)百分率表示。例如血壓的升降、平滑肌舒縮等。質(zhì)反應(yīng)：如果藥理效應(yīng)只能用全或無、陽性或陰性表示稱為質(zhì)反應(yīng)。如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個動物或多個實驗標本觀察反應(yīng)的陽性率。1、閾劑量：將劑量從小到大逐漸增加，直到效應(yīng)開始出現(xiàn)時的劑量稱為閾劑量或最小有效量。2、半數(shù)有效量：是能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng))或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度或劑量，分別用半數(shù)有效濃度（EC50）或半數(shù)有效劑量（ED50）表示。如果效應(yīng)指標為中毒或死亡則可該用半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）或半數(shù)致死濃度（LC50）、半數(shù)致死劑量（LD50)表示。3、最大效能量：繼續(xù)增加劑量或濃度而效應(yīng)達到頂點不再繼續(xù)上升時，在量反應(yīng)中這時的效能稱為最大效能量，反映藥物的內(nèi)在活性。4、最小中毒量：達到最大效能后繼續(xù)增加劑量，出現(xiàn)毒性反應(yīng)，此時的劑量稱為最小中毒量。5、藥物效應(yīng)強度（potency）是指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力。6、量效曲線中段斜率較陡者提示藥效較激烈，劑量稍有增減，效應(yīng)變化即較明顯。較平坦者提示藥效較溫和，劑量增減較明顯時，效應(yīng)才有一定變動。質(zhì)反應(yīng)曲線，斜率較陡的曲線還提示實驗個體差異較小。三、藥物作用機制是研究藥物為什么起作用和如何起作用，主要在細胞或分子水平上探討藥物引起機體功能發(fā)生變化的原因。有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的道理。藥理效應(yīng)多種多樣，是不同藥物分子與機體不同靶細胞間相互作用的結(jié)果。藥物作用的性質(zhì)首先取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥理效應(yīng)是機體細胞原有功能水平的改變。1、改變細胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)通過簡單的化學(xué)反應(yīng)及物理作用而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病，靜脈注射甘露醇在腎小管內(nèi)提高滲透壓而利尿等2、參與或干擾細胞代謝有些藥物是通過補充生命代謝物質(zhì)，以治療相應(yīng)的缺乏癥如鐵鹽補血、胰島素治療糖尿病等。3、影響生理物質(zhì)運轉(zhuǎn)很多無機離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動運轉(zhuǎn)需載體參與。干擾這一環(huán)節(jié)可產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。例如噻嗪類利尿藥抑制腎小管的Na+、K+、Na+-H+交換發(fā)揮排鈉利尿作用4、作用于細胞膜離子通道細胞膜上無機離子通道控制Na+、Ca+、K+跨膜運轉(zhuǎn)，藥物可直接對其作用，而影響細胞功能。5、對酶的影響酶是細胞生命活動的重要物質(zhì)，也是藥物作用的主要靶標。酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣。如奧美拉唑不可逆抑制胃黏膜H+,K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。6、影響核酸代謝核酸（DNA及RNA）是控制蛋白質(zhì)及細胞分裂的生命物質(zhì)，也是藥物作用的重要靶標。許多抗生素如喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等就是作用細菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)的。7、影響免疫機制許多疾病涉及免疫功能。免疫增強藥（左旋咪唑）及免疫抑制藥（環(huán)孢霉素）通過影響免疫機制發(fā)揮療效。8、非特異性作用一些藥物的作用主要與其理化性質(zhì)有關(guān)，不依賴于化學(xué)結(jié)構(gòu)。如甘露醇給組織脫水；氫氧化鋁中和胃酸；消毒防腐藥對蛋白質(zhì)有變性作用，因此只能用于體外殺菌或防腐，不能內(nèi)服。9、作用于受體詳見藥物與受體的有關(guān)內(nèi)容。四、藥物與受體一、受體的概念和特征受體是存在于細胞膜上、胞漿內(nèi)或細胞核上的大分子蛋白質(zhì)，它能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。能激活受體的配體稱為激動藥，能阻斷受體活性的配體稱為拮抗藥。受體具有飽和性、特異性、可逆性、結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性等的特性。第二節(jié)藥動學(xué)藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)，研究機體對藥物的處置，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化的規(guī)律。了解藥動學(xué)概念和基本原理，在臨床上有助于選擇和調(diào)整給藥方案。一、藥物體內(nèi)過程（一）藥物吸收臨床不同給藥途徑，對藥物的吸收有很大影響，可明顯改變藥理作用和毒性。1、胃腸道給藥藥物在胃腸道內(nèi)吸收后隨血流通過門靜脈進入肝臟，有些藥物首次通過肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，使進入體循環(huán)的量有所減少，叫做首過效應(yīng)。口服是最常用的給藥途徑，方便有效，但缺點是吸收較慢。舌下和直腸給藥不經(jīng)過門靜脈，可避免肝臟的首過效應(yīng)，但吸收不規(guī)則，較少應(yīng)用。2、注射給藥

靜脈注射（iv）可使藥物迅速而準確地進入體循環(huán)，沒有吸收過程。肌肉注射（im）,皮下注射（sc），動脈注射（ia）。3、經(jīng)皮給藥（transdermal）除汗腺外，皮膚不透水但脂溶性藥物可以緩慢通透。4、呼吸道給藥如用丙酸倍氯米松鼻噴霧劑，用于鼻咽部的局部治療。（二）藥物的分布主要包括藥物與血漿蛋白結(jié)合和體內(nèi)屏障（血腦和胎盤屏障）的影響兩個方面。（三）生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，又稱為肝藥酶。肝藥酶可以受到某些肝藥酶誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)而活性增加，如苯巴比妥、利福平等；也可以受到某些藥物肝藥酶抑制劑的抑制而活性減弱，如氯霉素、異煙肼等。（四）藥物的排泄即藥物以原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程，其中腎臟是主要排泄器官。1、腎排泄腎近曲小管排泌藥物有兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一個主動排泌弱酸類另一個主動排泌弱堿類。但這兩個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)均為非特異性，若有兩個分泌機制相同的藥物合并應(yīng)用時，可發(fā)生競爭性抑制作用。如丙磺舒競爭性抑制對氨基水楊酸自腎小管排泌，故可增加其毒性。2、膽汁排泄有些藥物在肝細胞與普通糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。二、基本藥動學(xué)參數(shù)及其概念1、半衰期（halflifetime,t1/2）指血藥濃度下降一半所需的時間。一般而言，半衰期是指消除半衰期，即在消除相血藥濃度下降一半所需的時間。

t1/2的臨床意義（1）制定合理用藥間隔的參照；（2）達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間一般為4-5個半衰期；（3）估計藥物在體內(nèi)消除的時間通常為4-5個半衰期。第三節(jié)

藥動學(xué)

一、藥物在體內(nèi)的過程二、常用給藥途徑及特點給藥途徑吸收部位優(yōu)點缺點

口服胃腸黏膜簡便、安全、經(jīng)濟吸收較慢，不規(guī)則，胃腸道刺激，不適于易在胃腸中破壞的藥物、危急昏迷病人舌下舌下毛細不被胃腸破壞，適用于少數(shù)藥物，如硝酸甘油、異丙血管無首過效應(yīng)腎上腺素等直腸直腸黏膜不被胃腸破壞，給藥不方便，不適于大分子藥物，如無首過效應(yīng)脂肪、蛋白、多糖等皮下毛細血管吸收均勻持久，植入不適于刺激性藥物、油劑、大量藥物，劑可緩慢釋放藥物易發(fā)炎化膿肌肉肌肉毛細吸收較快，水溶液、油礦物油易致癌，刺激性強的藥物易引血管溶液、混懸液均可使用起肌肉壞死

二、常用給藥途徑及特點給藥途徑吸收部位優(yōu)點缺點靜脈直接入血生效迅速，用于急救，劑量易產(chǎn)生不良反應(yīng)，制劑質(zhì)量要易控制，大量藥物可以滴注求高，不能使用油溶劑。，刺激性藥物可以稀釋。動脈直接隨血流用于腫瘤化療的局部給藥操作復(fù)雜達作用部位減少副作用

局部蛛網(wǎng)膜下腔直接到達作用部位濃度和劑量不易控制關(guān)節(jié)腔吸入呼吸道黏膜產(chǎn)生局部或全身作用需要特殊設(shè)備，在一定溫度下能氣化。三、影響藥效的因素1、年齡

新生兒、嬰幼兒特點：體液占體重的含量高，對水鹽代謝敏感蛋白總量低，與藥物結(jié)合的比率低肝腎功能不全，解毒能力低血惱屏障功能差，對精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏感

按體重給藥其敏感性仍高于成年人

老年人（60歲以上）生理功能減退，生物轉(zhuǎn)化、排泄功能低對藥物敏感性增加，用藥量為成人的3/4—1/2

易患動脈硬化，應(yīng)慎用升壓藥、瀉藥三、影響藥效的因素2、性別

女性生理特點：脂肪占體重比率高，對藥物較男性不敏感月經(jīng)期、妊娠期，禁用瀉藥、抗凝血藥以免出血不止、流產(chǎn)妊娠頭三個月，禁用抗代謝藥、激素、有致畸作用的藥物臨產(chǎn)前，禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥以免抑制胎兒呼吸3、病理狀態(tài)肝功能不全：對通過代謝失活的藥物，由于生物轉(zhuǎn)化速率低，使作用加強，時間延長（甲苯磺丁尿、氯霉素）對代謝活化的藥物，使作用減弱（環(huán)磷酰胺，氯霉素棕櫚酸酯）

腎功能不全：排泄減少，引起蓄積中毒（慶大霉素）體弱多病者、營養(yǎng)不良者：慎用藥，宜調(diào)理

三、影響藥效的因素4、個體差異高敏體質(zhì)—對藥物特殊敏感者如對巴比妥的麻醉作用（高敏者5mg/kg，低敏者19mg/kg）

對喹寧的中毒反應(yīng)（高敏者0.3g/kg，低敏者1g/kg)。

注意用藥史，強調(diào)個體化給藥。過敏反應(yīng)（過敏性體質(zhì)）（休克、哮喘、麻疹、藥熱、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等）。如對青霉素過敏者幾微克量就能引起休克。

注意過敏史，進行皮試，一旦過敏使用脫敏藥三、影響藥效的因素5、遺傳因素生物轉(zhuǎn)化酶異常（如乙?；D(zhuǎn)移酶活性低）對磺胺、對氨基水楊酸、異煙肼、普魯卡因胺等代謝緩慢，半衰期長，血藥濃度高。

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（缺乏高鐵血紅蛋白還原酶）使用某些藥物時易出現(xiàn)紫紺（如硝酸鹽、磺胺類等）溶血性貧血（蠶豆?。ㄈ狈ζ咸烟?-磷酸脫氫酶）服用對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、喹寧、磺胺、維生素K、

蠶豆等引起溶血性貧血。

三、影響藥效的因素6、種屬間差異

例1環(huán)己巴比妥100mg/kg對不同動物的睡眠時間動物睡眠時間（min）

半衰期t1/2（min）藥酶的相對活性小鼠12±819±7598±184兔49±1260±11196±28大鼠90±15140±50134±61狗315±105260±2036±30三、影響藥效的因素6、種屬間差異例2人和3種動物對藥物血漿半衰期（小時）的比較藥物人猴狗大鼠

吲哚美辛21.51.54異煙肼55510咖啡因3.51.252哌替啶5.51.20.9—保泰松7.286—三、影響藥效的因素7、藥物方面的影響給藥劑量（不同給藥劑量可能產(chǎn)生不同的作用）例170%乙醇，用于消毒（高濃度使細菌表面蛋白凝固）

40-45%乙醇涂搽皮膚，可防止褥瘡的發(fā)生

20-30%乙醇，使局部血管擴張，改進循環(huán)，降低體溫。

例2

催眠藥：小劑量—鎮(zhèn)靜，增加劑量—催眠，大劑量—抗驚厥。藥物劑型（影響吸收速度）不同途徑：注射>黏膜>口服注射：靜注>肌注>皮下

口服：水溶液>散劑>顆粒>膠囊>片劑

幾種新的給藥系統(tǒng)：透皮制劑、控緩釋制劑、靶向給藥。

三、影響藥效的因素給藥時間

口服藥：一般飯前服用（有刺激性藥物飯后服用）

催眠藥、某些心血管藥物（高血壓、冠心病）：睡前服用

鎮(zhèn)痛藥：疼痛時服用

急救藥物：發(fā)病時服用反復(fù)用藥的影響

耐受性（可逆性和不可逆性）

交叉耐受性—機體產(chǎn)生耐受性后對另一種藥物的敏感性也降低如酒癮者對乙醚的麻醉性對巴比妥的催眠的反應(yīng)性降低抗藥性—抗生素的長期使用，細菌或病毒對藥物產(chǎn)生的抵抗作用藥物依賴性軀體依賴性（成癮性）（強鎮(zhèn)痛藥、致幻劑、苯丙胺類抗疲勞劑）精神依賴性（習(xí)慣性）（吸煙、飲酒、服用鎮(zhèn)靜催眠、神經(jīng)抑制、興奮劑）第四節(jié)影響藥物效應(yīng)的因素不同病人服用等劑量的某一藥物，不一定達到相等的血藥濃度；即使達到相等的血藥濃度，也不一定有等同的功效，而在另一個病人可能已出現(xiàn)毒性反應(yīng)。這種因人而異的藥物反應(yīng)稱為個體差異。出現(xiàn)這些影響藥物作用的因素，不結(jié)合病人具體情況考慮如何調(diào)整劑量，就難以達到提高療效并減少不良反應(yīng)的目的。一、

藥物方面的因素（一）藥物劑型同一藥物制成不同的劑型，可有明顯不同的藥動學(xué)特征。如緩釋制劑可使藥物緩慢釋放而吸收，藥效維持時間明顯延長。（二）給藥途徑以給藥后出現(xiàn)藥效的快慢而言，一般規(guī)律是靜脈注射﹥吸入﹥肌肉注射﹥口服﹥貼皮（三）給藥時間在一般情況下，飯前服藥吸收較好，如嗎丁啉、奧美拉唑等。有些藥物對胃腸道有刺激，飯后服用可減少刺激作用，如消炎痛、布洛芬等。有些藥物的作用有明顯的時辰節(jié)律。如糖皮質(zhì)激素，由于清晨為皮質(zhì)激素分泌的高峰，午夜是低谷，長期應(yīng)用時可采取隔日清晨服藥，以減少藥物對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制。（四）藥物相互作用臨床上常聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上藥物，以增加療效或減少不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥若其效應(yīng)等于或大于各藥物原有作用的總和，稱為協(xié)同效應(yīng)（synergism）；若其效應(yīng)小于各藥物原有作用的總和，稱為拮抗作用（antagonism）。不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥，往往由于藥物間的相互作用，而使療效降低或出現(xiàn)意外的毒性反應(yīng)。藥物相互作用發(fā)生的機制有藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面二、機體方面的因素