有機小分子學(xué)習(xí)

有機小分子學(xué)習(xí)第1頁/共123頁內(nèi)容有機小分子的分類與簡介1有機小分子的來源2有機小分子的功能3第2頁/共123頁

生物大分子生命體有機小分子第3頁/共123頁有機小分子初級代謝物次級代謝物

指生物通過代謝活動所產(chǎn)生的、自身生長和繁殖所必需的物質(zhì)物質(zhì)。如氨基酸、核苷酸、多糖、脂類、維生素等。

初級代謝物第4頁/共123頁

生長到一定階段才產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜的、對該生物無明顯生理功能或非生長和繁殖所必需的物質(zhì)物質(zhì)。

如抗生素、色素、激素等。次級代謝物自身功能不明藥物第5頁/共123頁4.1.1脂類化合物難溶于水、易溶于非極性溶劑的生物有機分子。包括脂肪、三酰甘油、磷脂、糖脂等；有機小分子的分類與簡介4.1第6頁/共123頁存儲能量CO2+H2O+能量作為細胞膜的組成成分信號分子脂類化合物的功能氧化第7頁/共123頁硬脂酸

油酸

第8頁/共123頁脂肪酸固醇磷脂甘油三脂第9頁/共123頁脂質(zhì)分類

存儲脂質(zhì)

結(jié)構(gòu)脂質(zhì)活性脂質(zhì)第10頁/共123頁存儲脂質(zhì)三酰甘油和蠟（1）存儲能量1克油脂37KJ1克糖或蛋白17KJ第11頁/共123頁三酰甘油ATP第12頁/共123頁（2）御寒第13頁/共123頁結(jié)構(gòu)脂質(zhì)屏障，維持結(jié)構(gòu)和功能親水區(qū)疏水區(qū)親水區(qū)第14頁/共123頁活性脂質(zhì)電子載體

質(zhì)體醌葉綠體中電子傳遞酶的激活劑與輔因子磷脂酰絲氨酸凝血因子激活劑糖基載體細胞信號：

e.g.磷酸鞘氨醇：鈣的固定，細胞生長和細胞凋亡

第15頁/共123頁細胞凋亡第16頁/共123頁4.1.2生物堿天然有機化合物

存在于生物體（主要為植物）中的一類含氮的堿性有機化合物，大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性。第17頁/共123頁性質(zhì)無色，結(jié)晶狀，少數(shù)為液體難溶于水，與酸可以形成鹽有一定的旋光性和吸收光譜大多有苦味第18頁/共123頁中草藥中重要的有效成分嗎啡鎮(zhèn)痛麻黃堿抗哮喘長春堿抗癌第19頁/共123頁金雞納(1)喹啉類瘧疾

奎寧第20頁/共123頁喜樹堿用于惡性腫瘤銀屑病急慢性白血病血吸蟲病引起的肝脾腫大

與DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ結(jié)合，抑制蛋白合成和細胞分化，用于腸胃道和頭頸部癌等有較好療效。第21頁/共123頁(2)異喹啉類嗎啡：麻痹神經(jīng)，鎮(zhèn)痛消炎。普羅托品：舒張血管。異喹啉環(huán)喹啉環(huán)第22頁/共123頁莨菪堿副交感神經(jīng)抑制劑，止痛解痙功能，對坐骨神經(jīng)痛有較好療效，毒性較大，臨床應(yīng)用較少。阿托品

消旋莨菪堿，從植物顛茄或莨菪等提出的生物堿,可人工合成，天然存在于植物中的左旋莨菪堿很不穩(wěn)定。(3)吡咯烷類第23頁/共123頁可卡因中樞神系統(tǒng)興奮劑，抑制多巴胺的攝入，小劑量時能興奮大腦皮層，產(chǎn)生欣快感多巴胺：影響情緒帕金森不足第24頁/共123頁長春堿雙吲哚型生物堿

抑制微管蛋白的聚合，妨礙紡錘體微管的形成;它也作用于細胞膜，干擾細胞膜對氨基酸的運轉(zhuǎn)，使蛋白質(zhì)的合成受抑制；抑制RNA綜合酶的活力而抑制RNA的合成，將細胞殺滅于Gl期。

利舍平鎮(zhèn)靜降血壓(4)吲哚類第25頁/共123頁4.1.3甾體甾體化合物廣泛存在于動植物組織中，其種類極多。甾體激素甾醇甾體皂甙第26頁/共123頁（1）甾體激素

腎上腺皮質(zhì)激素類藥

有抗炎作用及免疫抑制、抗毒嚴重感染、自身免疫性疾病過敏性疾病血液系統(tǒng)疾病氫化可的松第27頁/共123頁雌性激素黃體酮習(xí)慣性流產(chǎn)與雌激素聯(lián)合使用治療更年期綜合癥

雄性激素睪酮力量、免疫功能對抗骨質(zhì)疏松等功效

第28頁/共123頁（2）甾醇

膽固醇主要存在于動物的血液、脂肪、腦髓及神經(jīng)組織中。膽結(jié)石由膽固醇構(gòu)成

作為細胞生物膜的構(gòu)成成分；類固醇類激素、膽汁酸及維生素D的前體物質(zhì)。生理作用第29頁/共123頁“好膽固醇”高密度膽固醇對血管有保護作用?！皦哪懝檀肌钡兔芏饶懝檀既绻?，患冠心病的危險因素會增加，通常把它稱為第30頁/共123頁第31頁/共123頁（2）甾體皂苷1.定義

具有螺甾烷類化合物結(jié)構(gòu)母核的一類皂苷。2.分布主要分布薯蕷科、百合科、玄參科、菝契科、龍舌蘭科等單子葉植物中。第32頁/共123頁3.生物活性抗生育：殺滅精子、抗早孕主要用作合成甾體避孕藥和激素類藥物的原料。降血糖降低膽固醇和免疫調(diào)節(jié)抗真菌、殺蟲等第33頁/共123頁防治心腦血管疾?。旱貖W心血康膠囊——含8種由黃山藥中提取的甾體皂苷，治療冠心病。心腦舒通——由蒺藜果實中提取的總甾體皂苷，用于心腦血管疾病的防治。盾葉冠心寧——從盾葉薯蕷中提取的水溶性皂苷。第34頁/共123頁抗腫瘤從百合科一植物中分離出的一種皂苷OSW-1,對人的正常細胞幾乎沒有毒性，而對惡性腫瘤細胞具有強烈毒性?？拱┗钚员饶壳芭R床應(yīng)用的順鉑、紫杉醇等高100倍，有望成為一類新的抗癌藥物。第35頁/共123頁4.1.4萜類以異戊二烯的碳架為單元，“首－尾”相聯(lián)而形成的,按異戊二烯單位的多少進行分類。如:單萜、倍半萜、二萜第36頁/共123頁（1）單萜2個異戊二烯單位構(gòu)成、含10個碳原子的化合物類群，廣泛分布于高等植物的腺體、油室和樹脂道等分泌組織中，是植物揮發(fā)油的主要組成成分，在昆蟲激素及海洋生物中也有存在。它們的含氧衍生物多具有較強的生物活性和香氣，是醫(yī)藥、化妝品和食品工業(yè)的重要原料。單萜以苷的形式存在時，不具有揮發(fā)性，不能隨水蒸氣蒸餾出來。

第37頁/共123頁

單萜類化合物可分為鏈狀型和單環(huán)、雙環(huán)等環(huán)狀型兩大類，其中以單環(huán)和雙環(huán)型兩種結(jié)構(gòu)類型所包含的單萜化合物最多。

第38頁/共123頁

開鏈單萜第39頁/共123頁環(huán)狀單萜第40頁/共123頁芍藥苷

芍藥根中得到，對小鼠顯示有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗炎等藥理作用，防治老年性癡呆的生物活性。

第41頁/共123頁

梓醇苷地黃中降血糖作用的主要有效成分。梓苷的藥理作用與梓醇相似。桃葉珊瑚苷是車前草清濕熱、利尿的有效成分。第42頁/共123頁（2）倍半萜3個異戊二烯單位構(gòu)成、含15個碳原子的化合物類群。倍半萜主要分布在植物界和微生物界，多以揮發(fā)油的形式存在。

第43頁/共123頁

揮發(fā)油又稱精油，是一類具有芳香氣味的油狀液體的總稱。

在常溫下能揮發(fā)，可隨水蒸氣蒸餾。揮發(fā)油類成分主要存在種子植物，尤其是芳香植物中。凈化空氣、消毒、殺菌預(yù)防一些傳染性疾病功效第44頁/共123頁

由4個異戊二烯單位構(gòu)成、含20個碳原子。

植物分泌的乳汁、樹脂等均以二萜類衍生物為主。許多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯、甜菊苷等都具有較強的生物活性。除植物外，菌類代謝產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)有二萜，從海洋生物中也有為數(shù)較多的二萜衍生物。（3）二萜第45頁/共123頁鏈狀二萜鏈狀二萜類化合物在自然界存在較少，常見的只有廣泛存在于葉綠素的植物醇(phytol)，與葉綠素分子中的卟啉結(jié)合成酯的形式存在于植物中，曾作為合成維生素E、K1的原料。第46頁/共123頁環(huán)狀二萜

維生素A(vitaminA)是一種重要的脂溶性維生素，主要存在于動物肝中，特別是魚肝中含量較豐富。維生素A與眼睛的視網(wǎng)膜內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成光敏感色素，是保持正常夜間視力的必需物質(zhì)，而且維生素A也是哺乳動物生長必不可缺少的物質(zhì)。第47頁/共123頁

穿心蓮內(nèi)酯穿心蓮中抗菌消炎作用的活性成分，臨床用于治療急性菌痢、胃腸炎、咽喉炎等。

關(guān)附甲素中藥關(guān)白附中的具抗心律失常的活性成分，已進入國家I類新藥研制的III期臨床研究。第48頁/共123頁紫杉醇紅豆杉中活性成分，新型天然抗腫瘤藥物，對于卵巢癌、乳腺癌和肺癌療效好。積累微管第49頁/共123頁（4）其他萜類角鯊烯三萜

由6個異戊二烯組成的三萜，為淡黃色不溶于水的油狀液體。具有抗腫瘤、抑制心血管疾病和增強免疫力的功能。自然界分布很廣，鯊魚肝含量較高。第50頁/共123頁功效1.改善免疫系統(tǒng)，增強免疫力，預(yù)防感冒、預(yù)防肝炎和肝硬化病變。

2.抗氧化，改善皮膚色澤,緩解牛皮癬和皮炎這類皮膚疾患。3.對人類免疫系統(tǒng)有神奇療效。有助于治療心臟病，高血壓，糖尿病，胃病，腎病。

4.有助于吃大量油膩食品的人士恢復(fù)血液中膽固醇的正常水平。5.健身滋補品。第51頁/共123頁四萜胡蘿卜素番茄紅素葉黃素第52頁/共123頁1、形態(tài)

單萜和倍半萜類多為具有特殊香氣的油狀液體，在常溫下可以揮發(fā)，或為低熔點的固體。采用分餾的方法將它們分離開來。二萜和二倍半萜多為結(jié)晶性固體。萜類化合物的理化性質(zhì)第53頁/共123頁2、味萜類化合物多具有苦味，有的味極苦，所以萜類化合物又稱苦味素。但有的萜類化合物具有強的甜味，如具甜菊苷的甜味是蔗糖的300倍。3、旋光性大多數(shù)萜類具有不對稱碳原子，具有光學(xué)活性。4、溶解度萜類化合物親脂性強，隨著含氧官能團的增加或成苷的萜類，則水溶性增加。萜類的苷有一定的親水性。第54頁/共123頁萜的苷親水較強，苷元脂溶性較強。1、溶劑提取法2、堿提取酸沉淀法3、活性炭吸附法4、大孔樹脂吸附法萜類化合物的提取分離第55頁/共123頁

分子內(nèi)具有不飽和環(huán)己二酮結(jié)構(gòu)的天然有機化合物。參與體內(nèi)氧化還原，起傳遞電子作用。主要分為苯醌，萘醌，菲醌和蒽醌四種類型

4.1.5醌類對苯醌

鄰菲醌

蒽醌

α-1,4萘醌

第56頁/共123頁植物分布1蓼科的大黃,何首烏,虎杖.2茜草科的茜草3豆科的決明子,番瀉葉.4鼠李科的鼠李.5百合科的蘆薈.6唇形科的丹參。第57頁/共123頁生物活性致瀉作用（番瀉葉中的番瀉苷類化合物）抗菌作用（大黃中蒽醌類化合物）止血作用（茜草中的茜草素類成分）擴張冠狀動脈的作用,用于治療冠心病,心肌梗死抗病毒、抗氧化、抗腫瘤第58頁/共123頁輔酶Q10脂溶性抗氧化劑，能激活人體細胞和細胞能量的營養(yǎng)。1978年P(guān)eterMitchell諾貝爾獎第59頁/共123頁作用

線粒體中的能量轉(zhuǎn)換劑，特別是心臟細胞的代謝功能下降；強抗氧化劑，防止DNA的氧化損傷，減少自由基的生成，延緩衰老；為心肌提供充足氧氣，預(yù)防突發(fā)性心臟病，特別是心肌缺氧。能減輕放療、化療不良反應(yīng)。第60頁/共123頁美國每天約有600萬名消費者平均補充82毫克的輔酶Q10。第61頁/共123頁生產(chǎn)方法

1.全合成法合成線性不飽和側(cè)鏈存在一定難度.以及合成條件苛刻。

2.微生物發(fā)酵法最有前途的合成工藝，近幾年來微生物發(fā)酵法成為國內(nèi)外開發(fā)的熱點。

3.醇一堿皂化制造法新鮮豬心，這是國內(nèi)普遍采用工藝。成本高，規(guī)?；a(chǎn)受到了一定的限制。第62頁/共123頁4.1.6聚酮類

由細菌、真菌、植物、動物所生產(chǎn)出來的二級代謝產(chǎn)物，通過低級羧酸的連續(xù)縮合反應(yīng)產(chǎn)生的天然產(chǎn)物。

第63頁/共123頁作用抗生素抗真菌素天然殺蟲劑具有商業(yè)價值。第64頁/共123頁FK506強效免疫抑制劑，日本研究者于1984年從鏈霉菌屬分離得到。鈣調(diào)素

CaFK506Ca鈣調(diào)素

第65頁/共123頁Fk506阻礙鈣離子依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制Ca2+依賴性的T細胞的活化抑制B細胞激活抑制移植物抗宿主反應(yīng)第66頁/共123頁4.1.7非核糖體合成多肽定義：從多種生物體內(nèi)分離出的含有N-甲基化骨架和非天然氨基酸的天然多肽類化合物。不由核糖體合成，不需要mRNA模板，由非核糖體多肽合成酶而來.第67頁/共123頁萬古霉素藥力較強，在其他抗生素對病菌無效時使用。

最后一線藥物，由于抗生素過于濫用。第68頁/共123頁4.2.1生物來源酶催化生物合成生物合成應(yīng)用最多的基本結(jié)構(gòu)乙酰輔酶A莽草酸甲羥戊酸酯有機小分子的來源4.2第69頁/共123頁葡萄糖糖酵解丙酮酸乙酰輔酶A氧化脫羧脂肪酸β-氧化CH3-CO-CoA3分子乙酰輔酶A甲羥戊酸酯甾萜類化合物第70頁/共123頁其他基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單元氨基酸蛋白質(zhì)肽生物堿抗生素第71頁/共123頁聚酮化合物生物合成在聚酮合酶（PKS）催化下，經(jīng)過一系列重復(fù)的羥醛縮合形成的一定長度的聚酮鏈骨架，后經(jīng)過環(huán)化或芳香化等結(jié)構(gòu)單位連接的過程。O=SEnzO=SEnzO=SEnzO=SEnzO=SEnzO=SEnzHO

HO

HO

O=O=HO

HO

O=赤霉烯酮第72頁/共123頁玉米赤霉烯酮其產(chǎn)毒菌主要是鐮刀菌，主要污染玉米。玉米赤霉烯酮具有雌激素作用。妊娠期的動物食用含玉米赤霉烯酮的食物可引起流產(chǎn)，死胎和畸胎。食用含赤霉病麥面粉制作的各種面食也可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀。第73頁/共123頁4.2.2有機小分子的化學(xué)來源天然提取生物活性成分，耗時，步驟繁瑣；有些物質(zhì)豐度低，大量提取破壞生態(tài)。20世紀初發(fā)展初全合成方法，使用小分子為原料構(gòu)建復(fù)雜分子的化學(xué)過程。第74頁/共123頁紫杉醇VB12馬錢子堿第75頁/共123頁“生物黃金”紫杉

世界珍稀樹種，瀕臨滅絕的珍稀抗癌植物，屬國家一級保護植物，是集觀賞和藥用于一身的珍貴樹種。從植株中提取的紫杉醇是世界公認的抗癌藥，價格昂貴。每100克4萬美元以上。

卵巢癌治愈率30%第76頁/共123頁野生紅豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年1千克100年樹齡的樹皮，僅能獲得50mg-100mg。1棵樹治療1個病人。1994年Nicolau在Nature發(fā)表，全合成紫杉醇。共39個步驟，產(chǎn)率0.09%

第77頁/共123頁天然產(chǎn)物合成的用途確定天然產(chǎn)物精確化學(xué)結(jié)構(gòu)；進行天然產(chǎn)物修飾，設(shè)計新藥物分子。第78頁/共123頁調(diào)節(jié)生理過程

易實現(xiàn)時間上的精確控制；與大分子的作用可逆；藥物學(xué)劑量容易控制；可應(yīng)用于多種類型的有機體和生物體；作為探針研究細胞靶蛋白的功能。小分子的優(yōu)勢有機小分子的功能4.3第79頁/共123頁4.3.1有機小分子與蛋白質(zhì)互作生物體內(nèi)功能通過蛋白質(zhì)互作有機小分子干擾蛋白互作，對蛋白功能調(diào)控。作用：共價作用靜電作用、氫鍵、疏水作用、范德華力第80頁/共123頁激活抑制第81頁/共123頁（1）對蛋白質(zhì)的抑制作用有機小分子競爭性的與蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制其功能.受限程度取決于蛋白質(zhì)之間的接觸面。熱點（hotspot）相互作用中起決定性作用的區(qū)域。多個蛋白的結(jié)合第82頁/共123頁白細胞介素-2（IL-2）

T-helper細胞免疫應(yīng)答反應(yīng)的主要調(diào)控者。IL2可用于調(diào)節(jié)器官移植免疫排斥反應(yīng)第83頁/共123頁IL-2四個α螺旋雙親性親水性酸性疏水性堿性有機小分子嵌入第84頁/共123頁多肽類結(jié)構(gòu)類似物Ro26-4550與IL2結(jié)合作為抑制細胞因子和受體結(jié)合的抑制劑第85頁/共123頁嵌入IL-2的疏水端結(jié)構(gòu)改變Ro26-4550第86頁/共123頁（2）對蛋白質(zhì)的激活作用

蛋白酶、磷酸化酶通過翻譯后修飾激活有機小分子激活劑蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)抑制激活確定目標蛋白在生物表現(xiàn)型中是否必須定量確定目標蛋白在生物表現(xiàn)型的影響是否足夠第87頁/共123頁表現(xiàn)型（phenotype）具有特定基因型的個體，在一定環(huán)境條件下，所表現(xiàn)出來的性狀特征的總和?；蛐?環(huán)境

表現(xiàn)型基因型+環(huán)境+突變

表現(xiàn)型第88頁/共123頁第89頁/共123頁突變引入表型的變化第90頁/共123頁IC（inhibitoryconcentration）抑制劑濃度90-95%

AC10激活劑濃度10%第91頁/共123頁小分子激活劑調(diào)節(jié)蛋白水解酶、激酶、磷酸化酶和核酶的功能。

有機小分子對蛋白質(zhì)激活作用包括四種主要作用途徑。第92頁/共123頁Mechanismsofsmall-molecule-inducedenzymeactivation.（1）小分子結(jié)合到蛋白質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)部位蛋白質(zhì)構(gòu)象變化激活蛋白第93頁/共123頁（2）小分子結(jié)合到蛋白質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)部位

翻譯后修飾激活第94頁/共123頁（3）B1小分子結(jié)合到蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)亞基間接激活蛋白質(zhì)的催化域第95頁/共123頁（4）B2小分子結(jié)合到蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)亞基蛋白質(zhì)寡聚化第96頁/共123頁葡萄糖激酶（GK）

葡萄糖進入細胞后首先發(fā)生的反應(yīng)是磷酸化，磷酸化后葡萄糖不能自由通過細胞膜而逸出細胞。催化此反應(yīng)的是己糖激酶。

葡萄糖6磷酸葡萄糖第97頁/共123頁葡萄糖激酶（GK）

GK存在于細胞核內(nèi)受GK調(diào)節(jié)蛋白（GKRP）限制GK與GKRP結(jié)合受代謝物的影響高通量篩選測試GK活性第98頁/共123頁GKA小分子抑制了GK與GKRP的結(jié)合高通量篩選測試GK活性增強GK活性化合物AGKA位點活性位點第99頁/共123頁GKA和葡萄糖固定了酶的構(gòu)象意義治療糖尿??；增強對小分子激活蛋白質(zhì)作用機理。第100頁/共123頁4.3.2有機小分子與核酸的互作破壞模板，使核酸鏈斷裂小分子與核酸的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)第101頁/共123頁

分類非共價作用共價作用第102頁/共123頁（1）有機小分子與核酸的非共價相互作用與螺旋表面的靜電結(jié)合———————++———第103