神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)生長和修復(fù)

神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)生長和修復(fù)1第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一Fordecades,scientistsbelievedthatbraincellsofthecentralnervoussystemcouldnotregrowfollowingdamageduetotraumasuchasheadinjuryordisorderssuchasAlzheimer'sdisease.Treatmentsdidnotexist.Theoutlookwasbleak.

2第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一Butnowthatthinkinghasbeenturnedupsidedown.Scientistsrecentlyhavediscoveredawholefamilyofproteinscalledneurotrophicfactors.Theseproteinsplayacrucialroleinthedevelopmentandsurvivalofnervecells,orneurons,andinsupportingadultneuronstokeepthemhealthythroughoutlife.3第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一1934:VictorHamburgerdiscoveredthatremovalofalimbbudresultedinreducednumbersofsensoryandmotorneuronsinthespinalcord.Theneurotrophicfactorhypothesis4第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一EffectofRemovingorAugmentingNeuralTargetsontheSurvivalofRelatedNeuronsPN23092.JPG1939:VictorHamburgershowedthattransplantationofasupernumerarylimbresultedinincreasednumbersofsensoryandmotorneuronsinthespinalcord.5第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一Based

onhislimb-budexperiments,V.Hamburgerhypothesizedthatthetargetsofinnervatingneuronsprovidesignalsthatrecruitundifferentiatedcellstodevelopintosensoryormotorneurons.(hewaswrong)In1942,Levi-MontalciniandLeviproposedthattarget

derivedsignalsmaintainsurvivalofdifferentiatingneurons.In1949,HamburgerandLevi-Montalcinirepeatedthelimbbudexperimentsandfoundthattheirresultssupportedtheneurotrophichypothesis.Hamburger,V.andLevi-Montalcini,R.(1949)J.Exp.Zool.111:457-502.Theneurotrophicfactorhypothesis6第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一7第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一1954:neuriteoutgrowthassay–extract+extract1969:NGFpurifiedtohomogeneityStanleyCohenRitaLevi-Montalcini1986:Levi-MontalciniandCohensplittheNobelprizeforPhysiologyorMedicine“fortheirdiscoveryofgrowthfactors”1960:NGFpurified8第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一NGF: sympatheticneuronsandsomesensory neurons(CNSneuronsdonotrequireNGFforsurvival)BDNF: NGF-relatedfactorpurifiedin1982frompig brain (shares~50%homologwithNGF)NT-3andNT-4/5:wereobtainedbyPCRcloningAllthesefactorsaresynthesizedas~250aaprecursorsthatareprocessedinto120aaproteinsThemainListofNeurotrophicFactors9第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一NeurotrophinsBDNF(brainderivedneurotrophicfactor)oncorticalneurons10第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一11第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一12第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一13第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一TrkreceptorsignalingWhenaneurotrophinbindstoatrkreceptor,thekinasedomainisactivatedresultinginautophosphorylation.Autophoshorylationresultsinfurtheractivationofthekinasedomain,leadingtoactivationofthreepotentialsignalingcascades:MAPKPI3KPLC-g14第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一15第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一OtherneurotrophicFactors16第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一17第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一StructureofneurotrophicFactorreceptors18第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一AlternativesplicinggeneratesmanyTrkreceptorisoformsRouxandBarker(2002)ProgNeurobiol67:203-233NGFKDforTrkA=10-11M19第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一p75NTRstructureNGFKD=10-9M(allneurotrophinscanbindp75NTR)RouxandBarker(2002)ProgNeurobiol67:203-23320第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一ModelsforTrkandp75NTRinteractionChaoandBothwell(2002)Neuron33:9-1221第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一TheeffectofNT/NTRknockoutsonneuronsintheDRG

Fari?asetal.(2002)BrainResBull57:809-81622第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一Ouraxonscanbe>1minlength---howdoestheneurotrophin/receptorcomplexsignaltotheneuronalcellbody?MillerandKaplan(2001)Neuron32:767-77023第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一Campenot,RB(1977)Localcontrolofneuritedevelopmentbynervegrowthfactor.ProcNatlAcadSciUSA.74(10):4516-9.(AmethodthatcanbeusedtostudyhowNTsaddedtodistalaxonssignalretrogradely)MillerandKaplan(2001)Neuron32:767-770NGF+K252a24第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一25第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一ActivatedTrkcansignallocallyandretrogradelyusingdifferentsignallingpathwaysMillerandKaplan(2001)Neuron32:767-770Slow(2-20mm/hr)26第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一DifferentialcontrolofTrkAtraffickingandsignalingmayalsobethebasisforthedifferentfunctionsofNGFandNT-3Kuruvillaetal.(2004)Cell118:243-25527第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一InvitroassayshaveshownthatNTsenhancebothaxonalanddendriticgrowthInvivo,thesituationismoredifficulttostudyWhy? Instandardknockouts,itisdifficulttoseparatethesurvivaleffectsofNTsfromtheireffectsonthemorphologyofneurons.Thisproblemhasbeguntobeaddressedbyusingconditionalknockouts,orbycrossingNTknockoutswithmousemutantslackingpro-apoptoticgenes.RecentevidencefromthesekindsofexperimentssuggeststhatlongdistanceperipheralsensoryaxongrowthinvivoisNT-dependent.28第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一NT’srolesinneuronaldevelopmentandfunctionNT’sareexpressedinregionsofthedevelopingembryothataretraversedbysensoryaxonsenroutetotheirtargets.NT’saffecttheproliferationanddifferentiationofCNSneuroepithelialprogenitors,neuralcrestcells,andprogenitorsofentericneuronsinvitro(andinsomecasesalsoconfirmedinvivo).IntheCNS,BDNF/TrkBsignalingisimplicatedinthedevelopmentandmaintenanceofcorticalcircuits.29第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一NT’sintheCNSThehighestlevelsofNTsarefoundinthehippocampusLindsayetal.(1995)TrendsNeurosci17:182-190.30第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一CytokinesandGrowthFactorsintheNervousSystemCNTF,LIF(oncostatinM,cardiotrophin-1):neuropoieticcytokines.Thesefactorsmaybeimportantinneuronalresponsetoinjury.GDNF,neurturin,artemin,persephin:exhibitdistanthomologywiththeTGF-bfamily.TheysignalthroughareceptorcomplexcomposedoftheRettyrosinekinaseandaGPI-linkedbindingsubunit(GFRafamily;GFRa1,a2,a3,anda4).Thesefactorsarepotentaxon-promotinggrowthfactorsinvivofordevelopingsympatheticandparasympatheticneurons.31第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一SummaryNeurotrophicfactorsplayessentialrolesinthedevelopingandmaturenervoussystem.Nowmorethan50yearsold,thisfieldofstudycontinuestocontributebreakthroughdiscoveriesregardingthefundamentalbiologyofcell-cellcommunicationandthedevelopmentandmaintenanceofthemostcomplexandelegantbiologicalmachine-thebrain.Neurotrophicfactorsinfluencecellproliferation,survival,differentiation,migration,axonanddendritegrowth,synapticplasticityandtheinteractionsofneuronalandglialcells.32第32頁，共35頁，2023年，2月20日，星期一Whatisagrowthfactor?

Whatisatrophicfactor?DEFINITIONGrowthfactorsincludesubstancesthatstimulatecellstodivide(hyperplasia)orincreaseinsize(hypertrophy).ManygrowthfactorsarenowknowntoexistTrophicfactorsincludethosesubstancesthathaveeffectsoncelldifferentiation,cellsurvival,expressionofaspecificcellularphenotype(e.g.acellbecomesaninhibitoryoranexcitatoryneuron),cellularmorphologicalplasticity,aswellascellhypertrophyincluding,forexample,theinductionofneuriteextention(alsoconsidereda"tro