碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南

碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第1頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容要點(diǎn)多重耐藥的腸桿菌科往往與產(chǎn)ESBLs酶以及產(chǎn)碳青霉烯酶相關(guān)，這一現(xiàn)象也成為了全球性的威脅?，F(xiàn)有的針對(duì)多重耐藥的治療推薦依據(jù)幾乎都是從回顧性，非隨機(jī)對(duì)照的研究中獲得。本文主要介紹多重耐藥腸桿菌所帶來(lái)的挑戰(zhàn)，以及專(zhuān)家對(duì)其治療所提出的建議。為了抵制CRE的威脅，對(duì)于產(chǎn)ESBLs以及MDR耐藥菌中對(duì)美羅培南mic大于8小于16的感染，保守的碳青霉烯用藥策略應(yīng)該被考慮。運(yùn)用抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)將能使抗生素對(duì)CRE感染帶來(lái)最大化的影響。針對(duì)ESBLs所致的耐藥菌感染，酶抑制劑是碳青霉烯類(lèi)藥物最佳的代替品。最主要的例如哌拉西林他唑巴坦MIC16/4mg/ml或更少。聯(lián)合用藥總體來(lái)說(shuō)比單藥治療更加有效。第2頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容要點(diǎn)耐藥肺炎克雷伯對(duì)美羅培南MIC＝8–16mg或更小時(shí)，碳青霉烯類(lèi)藥物可以在藥物濃度監(jiān)測(cè)前提下通過(guò)加大劑量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間等方式，聯(lián)合大劑量替加環(huán)素或多粘菌素，或氨基糖苷類(lèi)藥物進(jìn)行治療。耐藥肺炎克雷伯對(duì)美羅培南MIC高于8–16mg/l的情況時(shí)，碳青霉烯應(yīng)該不再被推薦使用，一系列基于體外藥敏的聯(lián)合治療方案應(yīng)該被選擇（多粘菌素，高劑量替加環(huán)素，磷霉素以及氨基糖苷類(lèi)藥物。）嚴(yán)格的感染控制措施以及心得治療藥物／方案介紹第3頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一ESBLS

b-lactams碳青霉烯：既往認(rèn)為產(chǎn)ESBL的治療最佳方案就是碳青霉烯，這就使得在這類(lèi)病人中處境變得兩難。碳青霉烯已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間的被選擇用于ESBLs的感染治療，大多數(shù)研究都證實(shí)了美羅培南和亞安培南的有效性，有少部分的研究則表明厄他培南將會(huì)是有限可選替代中的一種，因?yàn)槠淇梢暂^上述兩類(lèi)碳青霉烯更好的防止耐藥銅綠和鮑曼的選擇與產(chǎn)生。但隨著一些分型對(duì)厄他培南產(chǎn)生耐藥，厄他培南被建議使用高劑量，長(zhǎng)時(shí)間輸注來(lái)應(yīng)對(duì)體外藥敏實(shí)驗(yàn)顯示(MIC)0.25mg/l時(shí)的感染。酶抑制劑：內(nèi)酰胺類(lèi)藥物聯(lián)合酶抑制劑是治療ESBLs的碳青霉烯類(lèi)藥物的替代方案。雖然沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證實(shí)，但在臨床實(shí)踐中，酶抑制劑被認(rèn)為在治療ESBLs時(shí)療效欠佳。最近的部分研究顯示相對(duì)于碳青霉烯類(lèi)經(jīng)驗(yàn)性用藥，內(nèi)酰胺類(lèi)藥物聯(lián)合酶抑制劑治療ESBLs可能會(huì)導(dǎo)致接近兩倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)；但也有多中心，回顧性隊(duì)列研究顯示，當(dāng)參照體外藥敏數(shù)據(jù)敏感時(shí)，用內(nèi)酰胺藥物酶抑制劑治療ESBLs,其療效和碳青霉烯類(lèi)藥物一致。第4頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一經(jīng)驗(yàn)性治療懷疑是隱形腸桿菌感染嚴(yán)重感染當(dāng)?shù)亓餍校l(fā)情況危險(xiǎn)因素懷疑ESBLs耐藥懷疑碳青霉烯酶耐藥哌拉西林他唑巴坦＋／－阿米卡星／慶大霉素碳青霉烯頭孢洛扎他唑巴坦頭孢他定阿維巴坦碳青霉烯＋替加環(huán)素＋多粘菌素or磷霉素or慶大霉素頭孢他定阿維巴坦第5頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一RISKFACTORS

風(fēng)險(xiǎn)因素第6頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一RISKFACTORS

風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)因素社區(qū)獲得性的ESBLs醫(yī)院獲得性的ESBLs醫(yī)院獲得性的CRE

年齡>70當(dāng)?shù)乇l(fā)／流行當(dāng)?shù)乇l(fā)／流行

糖尿病住院時(shí)間延長(zhǎng)年齡>70

Charlsonindex>3侵入性操作(>MV)糖尿病

之前有入院經(jīng)歷之前有ESBL定植Charlsonindex>3

轉(zhuǎn)院之前用過(guò)頭孢菌素ICU入院經(jīng)歷

使用導(dǎo)尿管之前用過(guò)氟奎諾酮類(lèi)藥物侵入性操作（CVC,內(nèi)窺鏡）

復(fù)發(fā)性或阻塞性尿路感染之前用過(guò)碳青霉烯之前用過(guò)頭孢菌素

之前用過(guò)氨基青霉素

之前用過(guò)氟奎諾酮類(lèi)藥物

之前用過(guò)頭孢菌素

之前用過(guò)碳青霉烯

之前用過(guò)氟奎諾酮類(lèi)藥物

最近有出現(xiàn)在高發(fā)流行地帶

第7頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一治療推薦第8頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一ESBLEnterobacteriaceaePTZMIC≤16/4mg/l（PTZMIC,派拉西林他唑巴坦的最低抑菌濃度.）PrimaryBSI（原發(fā)性血液感染）Pneumonia（肺炎）Abdominalinfection（腹腔感染）Urinarytractinfection（尿路感染）First-linetherapy（一線(xiàn)用藥）哌拉西林他唑巴坦（16/2gevery24hi.v.every24hi.v.(a)美羅培南1gq6hi.v.（b）厄他培南500mgQ6hi.v.(c)亞安培南1gq8hi.v（d）頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.

同左

哌拉西林他唑巴坦（16/2gevery24hi.v.every24hi.v.(a)美羅培南1gq6hi.v.（b）厄他培南500mgQ6hi.v.(c)亞安培南1gq8hi.v（d）替加環(huán)素50mgq12hi.v.（e）頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.同血流感染用藥

Second-linetherapy（二線(xiàn)用藥）碳青霉烯i.v.＋阿米卡星15-20mg／kg／dayi.v.或替加環(huán)素50mgq12i.v.（e）

同左

同左

碳青霉烯i.v.＋阿米卡星15-20mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq6hi.v.

EnterobacteriaceaePTZMIC>16/4mg/land/orsevereinfection美羅培南1gq6hi.v.（b）

美羅培南1gq6hi.v.（b）

同血流感染用藥

厄他培南500mgq6hi.v.（c）厄他培南500mgq6hi.v.（c）亞安培南0.5gq6hi.v.（d）亞安培南0.5gq6hi.v.（d）亞安培南1gq8hi.v.（d）亞安培南1gq8hi.v.（d）

頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.頭孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.第9頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一用藥推薦派拉西林他唑巴坦：負(fù)荷劑量（4.5g

in

1

h），隨后維持劑量持續(xù)注射（16/2g每24小時(shí)）美羅培南：負(fù)荷劑量（1g

in

1h），隨后維持劑量持續(xù)注射（1gevery6hin6h)厄他培南：維持劑量持續(xù)注射（500

mg每6小時(shí)，4小時(shí)內(nèi)完成）亞安培南：負(fù)荷劑量0.5或1g，一小時(shí)內(nèi)注射完，維持劑量持續(xù)輸注0.5g

q6或1g

q8，2小時(shí)內(nèi)輸入。替加環(huán)素：如果替加環(huán)素mic

0.5mg/l或更少時(shí)負(fù)荷劑量100mg一小時(shí)內(nèi)輸注。隨后維持劑量50mg

q12.如果替加環(huán)素mic

0.5－1mg/l時(shí)，負(fù)荷劑量200

mg一小時(shí)內(nèi)輸注。維持劑量100mg

q12。第10頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肺克的基因分型及耐藥類(lèi)型碳青霉烯酶類(lèi)型分子類(lèi)型水解的底物腸桿菌科分布地理流行區(qū)域KPCA所有b內(nèi)酰胺類(lèi)肺炎克雷伯；大腸桿菌；不同的腸桿菌屬美國(guó)，希臘，意大利，以色列，中國(guó)VIM(MBLs)B除氨曲南外的所有b內(nèi)酰胺類(lèi)肺炎克雷伯希臘，意大利NDM(MBLs)B除氨曲南外的所有b內(nèi)酰胺類(lèi)肺炎克雷伯；大腸桿菌巴爾干半島，中東，印度次大陸OXA-48D青霉素類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)主要為肺炎克雷伯；不同的腸桿菌屬北非，西班牙，中東第11頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一單藥與聯(lián)合第12頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一單藥治療與聯(lián)合治療作者，發(fā)表時(shí)間研究形式病例數(shù)總體死亡率聯(lián)合vs單藥低死亡率治療方案Zarkotouetal.[38],2011回顧性5352.8%（感染死亡率34%）聯(lián)合的死亡率較低替加環(huán)素＋多粘菌素Qureshietal.[37],2012回顧性4139%13%vs57.8%多粘菌素或替加環(huán)素＋碳青霉烯Leeetal.[45],2012系統(tǒng)綜述38個(gè)研究，105個(gè)案例36%25%vs49%不同聯(lián)合用藥方案之間死亡率沒(méi)有差異Tumbarelloetal.[36],2012多中心回顧性隊(duì)列研究12541.60%34.1%vs54.3%替加環(huán)素＋多粘菌素＋美羅培南Daikosetal.[40],2014觀察性研究20540%27.2%vs44.4%碳青霉烯類(lèi)的組合Tzouvelekisetal.[41],2014系統(tǒng)綜述20個(gè)研究的899例－27.4%vs38.4%包含美羅培南的聯(lián)合治療Gonzalez-Padillaetal.[42],2015觀察性回顧性隊(duì)列研究5038%－慶大霉素組20.7%vs沒(méi)有聯(lián)合慶大霉素37.5%DeOliveiraetal.[46］，2015回顧性隊(duì)列研究11844.90%51.7%vs48.3%聯(lián)合治療并不比單藥治療好Tumbarelloetal.[39],2015多中心回顧性隊(duì)列研究66134.10%30.4%vs38.4%含有美羅培南的聯(lián)合治療第13頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專(zhuān)家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）第14頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專(zhuān)家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）第15頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專(zhuān)家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）KPC-KpmeropenemMIC≤8–16mg/l（美羅培南mic‘小于等于8-16的）原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染美羅培南2gq8hi.v.＋替加環(huán)素100mgq12＋多粘菌素4.5muq12i.v.或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.吸入性抗生素＋美羅培南2gq8hi.v.+替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.美羅培南2gq8hi.v.＋替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v.或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.美羅培南2gq8hi.v.＋磷霉素4gq4i.v.＋慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v或多粘菌素4.5MUq12i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24第16頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專(zhuān)家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24KPC-KpmeropenemMIC>8–16mg/l原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12＋磷霉素4gi.v.或慶大霉素3-5mg／kg／dayi.v.吸入性抗生素＋多粘菌素4.5MUq12i.v.＋替加環(huán)素100mgq12i.v.或慶大霉素3mg／kg／day＋／－利福平600-900mgi.v.替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v.＋慶大霉素3-5mg／kg／day或阿米卡星15–20mg/kg/dayevery24hi.v多粘菌素4.5MUq12i.v.＋磷霉素4gq6i.v.＋／－復(fù)方新諾明20mg／kg／day（每6小時(shí)服用）頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.＋甲硝唑頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.第17頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)產(chǎn)kpc酶的肺炎克雷伯治療方案專(zhuān)家推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功能及體外藥敏數(shù)據(jù)）bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24KPC-KpmeropenemMIC>8–16mg/lColistin-R（多粘菌素耐藥情況下）原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加環(huán)素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12hi.v.＋利福平600-900mgi.v.同血流感染＋吸入性抗生素同血流感染同血流感染厄他培南500mgq6hi.v.（4小時(shí)內(nèi)輸完）＋多尼培南500mgq8h（1小時(shí)內(nèi)輸注完）頭孢他定阿維巴坦2.5gq8i.v.第18頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一注意事項(xiàng)厄他培南：維持劑量500mg

q6持續(xù)輸注4小時(shí)內(nèi)輸注完美羅培南：負(fù)荷劑量2g一小時(shí)內(nèi)輸注完，維持劑量持續(xù)輸注2g

q8h

6小時(shí)內(nèi)輸注完替加環(huán)素：負(fù)荷劑量200

mg，維持劑量100

mg

q12h多粘菌素：負(fù)荷劑量9MU,維持劑量4.5MUq12h慶大霉素：一天一次，或可阿米卡星15-20

mg／kg／day代替多尼培南：維持劑量500mg

q8

1小時(shí)內(nèi)輸注完復(fù)方新諾明：總劑量不變情況下，每6小時(shí)服用一次藥敏試驗(yàn)：多粘菌素：MIC2mg/l以及更?。豪^續(xù)使用多粘菌素。Mic大于2mg／l，考慮體外敏感的其它抗生素。替加環(huán)素：mic

1mg／l或更?。豪^續(xù)使用替加環(huán)素，如果超過(guò)1mg／l考慮其它敏感抗生素。磷霉素：MIC32mg/l或更小，考慮磷霉素，大于32mg／l考慮其它敏感抗生素。氨基糖苷類(lèi)：對(duì)于慶大霉素，妥布霉素，mic

≤2mg或阿米卡星mic

≤4時(shí)，考慮使用氨基糖苷類(lèi)；否則考慮其它敏感抗生素第19頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥物信息碳青霉烯：KPC-Kp的MIC≤8-16時(shí)，考慮高劑量且延長(zhǎng)輸注時(shí)間的聯(lián)合治療（聯(lián)合藥敏敏感藥物）。KPC-Kp的MIC≥8-16時(shí)，碳青霉烯不推薦再繼續(xù)使用。但在多粘耐藥或碳青霉烯MI