離子通道概論及鈣通道阻滯藥

離子通道概論及鈣通道阻滯藥1第1頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.離子通道概論

離子通道概念、特性、分類、生理功能、分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制。2.作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物作用于鉀通道的藥物：鉀通道阻滯藥及鉀通道開(kāi)放藥

內(nèi)容提要2第2頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容提要鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥概念鈣通道阻滯藥分類鈣通道阻滯藥作用機(jī)制鈣通道阻滯藥藥理作用及臨床應(yīng)用3第3頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一教學(xué)基本要求掌握：掌握離子通道特性、分類及生理功能。鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。了解：離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制；作用于離子通道的藥物。

4第4頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對(duì)某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。5第5頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論一、離子通道的特性1.離子選擇性： 某一種離子只能通過(guò)與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。2.門控特性： 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開(kāi)啟和關(guān)閉過(guò)程稱為門控（gating）。6第6頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論二、離子通道的分類1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels）：即膜電壓變化激活的離子通道。2.配體門控離子通道（ligandgatedchannels）：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開(kāi)啟。7第7頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論（一）鈉通道 鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+

跨膜通過(guò)的離子通道。目前對(duì)鈉通道特征、門控動(dòng)力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門控離子通道，其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化?，F(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。8第8頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論（二）鈣通道 鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。9第9頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+

T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，電導(dǎo)小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素10第10頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論（三）鉀通道 鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過(guò)的離子通道。鉀通道按其電生理特性不同分為：1.電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時(shí)外向鉀通道Ito，起博電流If。2.鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個(gè)亞型。3.內(nèi)向整流鉀通道，包括內(nèi)向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。11第11頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論（四）氯通道氯通道（chloridechannels）存在于機(jī)體的興奮性和非興奮性細(xì)胞膜，其生理作用是在興奮性細(xì)胞穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生；在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位，為膜外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力。該通道還在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道。12第12頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論四、離子通道的生理功能（一）決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性（二）介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)（三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)（四）參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程（五）維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性13第13頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論五、離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制14第14頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論15第15頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)離子通道概論16第16頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。17第17頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)作用于離子通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物 （一）鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）選擇性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣激活的鉀通道；北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）、樹(shù)眼鏡蛇毒素（dendrotoxin,DTX），可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。非選擇性PCBs：主要是四乙基銨（tetraethylammonium,TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）?；酋ｋ孱惤堤撬?，如格列本脲（glibenclamide）選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。新Ⅲ類抗心律失常藥：如索他洛爾阻滯心肌鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。18第18頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)作用于離子通道的藥物（二）鉀通道開(kāi)放藥 鉀通道開(kāi)放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）是選擇性作用于鉀通道，增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，促進(jìn)鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開(kāi)放藥（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克羅卡林（cromakalim）。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療。19第19頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。20第20頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）：地爾硫zhuo（diltiazem）、克侖硫zhuo（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）：維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。21第21頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受體。這些結(jié)合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮艸卓類結(jié)合點(diǎn)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結(jié)合后，通過(guò)降低通道的開(kāi)放概率（p）來(lái)減少外Ca2+內(nèi)流量。22第22頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】1．對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用2．對(duì)平滑肌的作用血管平滑?。涸擃愃幬锬苊黠@舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病。其他平滑肌：鈣通道阻滯藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。3．抗動(dòng)脈粥樣硬化作用4．對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響 鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)紅細(xì)胞的損傷。鈣通道阻滯藥抑制對(duì)血小板活化具有抑制作用。23第23頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

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＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-1三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強(qiáng)弱，－為無(wú)作用）24第24頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥【體內(nèi)過(guò)程】

鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%~90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無(wú)活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。25第25頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時(shí)間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3-4h90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70-80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-2-三種鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)26第26頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期