毒性作用機(jī)理

毒性作用機(jī)理第1頁/共48頁免疫毒理外源性化學(xué)物質(zhì)對免疫系統(tǒng)作用的特點(diǎn)

1．反應(yīng)靈敏很多外源性化學(xué)物質(zhì)對免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)的劑量往往低于它們的毒性劑量。

2．反應(yīng)的復(fù)雜性外源性化學(xué)物質(zhì)對免疫系統(tǒng)影響的復(fù)雜性，主要表現(xiàn)在免疫反應(yīng)的雙重性和作用的選擇性。機(jī)體對某種化學(xué)物可出現(xiàn)免疫增強(qiáng)或免疫抑制兩種效應(yīng)，它取決于劑量大小、接觸途徑及檢測時(shí)間。不同的外源性化學(xué)物質(zhì)作用于免疫反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)。

第2頁/共48頁免疫毒理具有免疫毒性的外源性化學(xué)物質(zhì)

(1)抗腫瘤藥物。環(huán)磷酰胺、氮芥、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、放線菌素、多柔比星等；

(2)重金屬，有機(jī)金屬鋁、鎘、鎳、鉻、甲基汞、二氯二N-辛基錫、氯化二丁基錫、亞砷酸鈉、砷酸鈉和三氧化二砷等；

(3)農(nóng)藥，DDT、狄氏劑、西維因、蟲螨威、甲基對硫磷、代森錳、氯丹等；

(4)鹵代烴，多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯、三氯乙烯、氯仿、五氯酚、鄰苯基酚等；

(5)其它，如苯并芘、甲基膽蒽、已烯雌酚、苯等。引起自身免疫的外源性化學(xué)物質(zhì)有：乙酰唑胺、抗驚厥藥、氯噻唑、異煙肼、甲基多巴、普萘洛爾、利福平、水楊酸、氯乙烯等?！?/p>

引起過敏反應(yīng)的外源性化學(xué)物質(zhì)有抗氧化劑、抗生素(新霉素、頭孢菌素、青霉素等)、氯胺T、二異氰酸酯、二氯酚、乙二胺、甲醛、金屬(Pt、Ni、Be、Hg)等。第3頁/共48頁免疫毒理外源性化學(xué)物對免疫功能影響的表現(xiàn)1．使免疫功能受到抑制或產(chǎn)生免疫缺陷很多化學(xué)物質(zhì)可對免疫功能包括體液免疫和細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生抑制作用。例如鉛能損傷體液免疫和細(xì)胞免疫。不是所有的化學(xué)物質(zhì)都引起免疫抑制。如許多金屬對免疫功能產(chǎn)生抑制作用，但是硒可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

2．改變宿主的防御機(jī)理，降低機(jī)體抵抗力機(jī)體在接觸外源性化學(xué)物質(zhì)后，可以改變其對細(xì)菌、病毒、寄生蟲及可移植腫瘤和自發(fā)腫瘤的抵抗力。一般來說，細(xì)胞介導(dǎo)免疫或體液免疫嚴(yán)重抑制可引起宿主對一些感染因子敏感性增加，抵抗力下降。第4頁/共48頁免疫毒理3．產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)機(jī)體受抗原刺激后，產(chǎn)生的異常的體液或細(xì)胞免疫反應(yīng)導(dǎo)致生理功能紊亂或組織損傷，稱為變態(tài)反應(yīng)?；瘜W(xué)物質(zhì)引起的過敏反應(yīng)有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①反應(yīng)表現(xiàn)不同于該物質(zhì)的一般毒性反應(yīng)，組織病變不同于該物質(zhì)的中毒性變化，而是變態(tài)反應(yīng)性炎癥；②初次接觸某種化學(xué)物質(zhì)后，經(jīng)過1-2wk再次接觸同一物質(zhì)，反應(yīng)即可出現(xiàn)③不完全遵循毒理學(xué)的劑量-反應(yīng)的規(guī)律，很小的劑量進(jìn)入體內(nèi)即可致敏，再接觸小劑量即可出現(xiàn)癥狀。依過敏反應(yīng)出現(xiàn)的快慢，抗體是否存在，把變態(tài)反應(yīng)分為以下4型：

(1)第1型速發(fā)型或反應(yīng)類型。I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。產(chǎn)生支氣管哮喘，皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等，作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。第5頁/共48頁免疫毒理(2)第Ⅱ型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細(xì)胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機(jī)體細(xì)胞(靶細(xì)胞)表面的抗原結(jié)合，通過活化補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞吞噬或K細(xì)胞的抗體依賴細(xì)胞毒作用引起細(xì)胞的破壞死亡。靶細(xì)胞有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些內(nèi)分泌細(xì)胞等.(3)第Ⅲ型免疫復(fù)合物型。Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)是由于抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)涉及補(bǔ)體的活化和中性粒細(xì)胞的浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應(yīng)較常見于感染、藥物治療等弓[起的免疫復(fù)合物病。如青霉素、磺胺引起的“血清病”。(4)第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。IV型變態(tài)反應(yīng)是由免疫的TD或TK細(xì)胞與特異抗原的反應(yīng)而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細(xì)胞再次與抗原相遇，引起細(xì)胞增殖，其中TD細(xì)胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細(xì)胞。由于細(xì)胞的增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

第6頁/共48頁免疫毒理對免疫功能影響的機(jī)理化學(xué)物質(zhì)免疫系統(tǒng)直接作用免疫系統(tǒng)間接作用

作用細(xì)胞(1)營養(yǎng)障礙非特異免疫特異免疫(2)內(nèi)分泌紊亂巨噬細(xì)胞B細(xì)胞(3)組織損傷而成抗原T細(xì)胞為自身抗原

K細(xì)胞

NK細(xì)胞

免疫毒性作用免疫亢進(jìn)免疫抑制

過敏性疾病自身免疫感染癌癥第7頁/共48頁免疫毒理免疫毒理研究方法：

由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，參與免疫應(yīng)答的器官不是單一的，參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞也是多種多樣的，因此想要確定一個(gè)外源性化學(xué)物質(zhì)對免疫功能的影響，決不是用一個(gè)實(shí)驗(yàn)就能說明的，需要進(jìn)行一組實(shí)驗(yàn)。1979年美國國家環(huán)境科學(xué)院(NIEHS)提出了一個(gè)確定免疫功能變化的篩選方案。由于這個(gè)方案包括的內(nèi)容很廣，測試項(xiàng)目太多，因此他們又提出了一個(gè)最低的篩選方案。第8頁/共48頁免疫毒理外源性化學(xué)物質(zhì)免疫毒性評價(jià)的基本檢測項(xiàng)目

項(xiàng)目檢測內(nèi)容病理毒性血液學(xué)指標(biāo)一白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類臟器重量一體重、脾、胸腺、肝、腎、腦宿主抵抗力對植入同系基因腫瘤細(xì)胞的易感性LD10—20

遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)給予胸腺依賴抗原后的放射測定淋巴細(xì)胞功能有絲分裂原(PHA、ConA、LPS)刺激成淋巴細(xì)胞化的作用體液免疫免疫球蛋白定量(IgG、IgM、IgA)

對羊紅細(xì)胞(SRBC)的抗體空斑反應(yīng)第9頁/共48頁免疫毒理免疫毒理研究方法臟器重量、細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)和免疫化學(xué)檢查體液免疫功能細(xì)胞免疫功能淋巴細(xì)胞增值反應(yīng)巨噬細(xì)胞功能宿主抵抗力第10頁/共48頁免疫毒理1.臟器重量、細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)和免疫化學(xué)檢查試驗(yàn)動(dòng)物接觸外源性化學(xué)物質(zhì)后，對免疫系統(tǒng)的毒性表現(xiàn)為淋巴器官重量或組織學(xué)的變化，淋巴組織和骨髓的細(xì)胞在質(zhì)和量上的變化，外周血白細(xì)胞數(shù)目的改變，因此在任何免疫毒性的評價(jià)中檢測胸腺、脾臟、淋巴結(jié)的重量是很重要的。對淋巴氣管和骨髓學(xué)的檢查也是很有力的手段。淋巴器官的常規(guī)組織病理學(xué)檢查在評價(jià)外源性化學(xué)物質(zhì)的免疫毒性是十分有用的，因?yàn)槠⑴K和淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)可以分為依賴胸腺區(qū)和不依賴胸腺區(qū)，通過組織病理學(xué)檢查就能獲得外源性化學(xué)物質(zhì)對T、B淋巴細(xì)胞影響。第11頁/共48頁免疫毒理體液免疫功能評價(jià)化學(xué)物質(zhì)對體液免疫功能的影響的方法：a.抗體滴度測定（免疫擴(kuò)散、補(bǔ)體結(jié)合、血清中和、血凝、被動(dòng)血凝、放射免疫分析、酶免疫吸附分析等）b.抗體形成細(xì)胞（PFC）c.B細(xì)胞受體（Fc及補(bǔ)體受體）第12頁/共48頁免疫毒理

瓊脂單向擴(kuò)散法測定血清免疫球蛋白的含量，是一種不很敏感的但卻很常用的方法，在使用免疫板前只需用標(biāo)準(zhǔn)血清繪制出一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線查出血清中的Ig的含量，該方法只適用于測定血清中IgG、IgA、IgM的含量。第13頁/共48頁免疫毒理目前測定血清抗體的滴度有兩種比較靈敏的方法：

1.放射免疫分析（RadioImmunoassay,RIA）

2.酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）

ELISA法可測定抗原、半抗原或抗體，該方法靈敏高、重復(fù)性好，適合于大規(guī)模的篩選。第14頁/共48頁免疫毒理

PFC（PlagueFormingCell）,又稱溶血空斑試驗(yàn)或空斑形成細(xì)胞試驗(yàn)，是檢測外源性化學(xué)物質(zhì)引起的體液免疫功能的改變的靈敏的最常用的方法。

PFC檢查方法的原理是在體外創(chuàng)造一種條件，將抗原免疫鼠脾制成脾細(xì)胞懸液，在半固體凝膠介質(zhì)種與羊紅細(xì)胞（SRBC）混合，在平皿或玻片上制成薄層，37°C孵育1.5～2小時(shí)后加入補(bǔ)體，由于靠近分泌特異性抗體（淋巴細(xì)胞）的靶細(xì)胞周圍的SRBC被抗體致敏，因而激活了補(bǔ)體，形成溶血空斑，一個(gè)空斑代表一個(gè)抗體形成細(xì)胞。第15頁/共48頁免疫毒理細(xì)胞免疫功能細(xì)胞免疫功能主要是由T細(xì)胞完成，細(xì)胞免疫擔(dān)負(fù)著遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、移植排斥、腫瘤免疫等。測定細(xì)胞免疫功能的方法主要有：整體法（遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)和皮膚移植排斥反應(yīng)等）和體外法（淋巴細(xì)胞增值、T細(xì)胞細(xì)胞毒性及淋巴因子的產(chǎn)生）。該方法的原理：當(dāng)致敏的T細(xì)胞再次接觸相應(yīng)的抗原后，就能引起局部的致敏淋巴小釋放出多種淋巴因子，導(dǎo)致發(fā)生以單核細(xì)胞浸潤為主的炎癥，表現(xiàn)為皮膚的紅腫硬結(jié)，這種反應(yīng)一般在抗原注射后24～48小時(shí)出現(xiàn)。第16頁/共48頁免疫毒理

對人測遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)可采用皮試法，該方法種所用的抗原有特異型病原微生物性抗原，也稱回憶抗原，如結(jié)核菌素（OT）等，還有非特異性抗原，如二硝基氯苯及PHA等。該方法是用硬結(jié)的縱橫直徑平均值判斷結(jié)果。對試驗(yàn)動(dòng)物的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，可以用各種放射免疫分析法定量測定，該方法比皮試法靈敏。常用的抗原有KLH、PPD、BSA、BGG、SRBC等，對小鼠一般用KLH，大鼠用PPD。鑰孔戚血藍(lán)素(Keyholelimpethemocyanin,KLH）載體牛γ球蛋白（BGG）

第17頁/共48頁免疫毒理淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)是一個(gè)比較簡單、重復(fù)性好，用來測定T細(xì)胞和B細(xì)胞功能活性的方法。

1960年Nowell發(fā)現(xiàn)，植物血凝素（PHA）和淋巴細(xì)胞在一起體外培養(yǎng)，數(shù)日后可看到明顯肥大型母細(xì)胞，出現(xiàn)分裂旺盛，就是淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)。第18頁/共48頁免疫毒理淋巴細(xì)胞增值試驗(yàn)常用的培養(yǎng)液有199、RPMI-1640.

刺激淋巴轉(zhuǎn)化因子有特異和非特異兩種。非特異的刺激物有植物提取物、細(xì)菌產(chǎn)物、抗體、各種化學(xué)物質(zhì)等。常用的有植物血凝素、刀豆蛋白（ConA），主要刺激T細(xì)胞；美洲商路（PWM）、脂多糖（LPS）,主要刺激B細(xì)胞。第19頁/共48頁免疫毒理淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)檢測方法包括形態(tài)學(xué)方法和同位素方法。形態(tài)學(xué)方法比較簡單，不需要特殊儀器，可在光學(xué)顯微鏡下觀察，因?yàn)榕袛嗄讣?xì)胞是按照形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，該方法客觀性較差。液體閃爍測定法能客觀反映淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化情況，但需要有同位素標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷和測3H的液閃儀。第20頁/共48頁免疫毒理巨噬細(xì)胞功能巨噬細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起很重要的作用:a.有非特異吞噬功能b.細(xì)胞免疫和體液免疫，巨噬細(xì)胞的功能c.吞噬作用、胞內(nèi)殺傷d.抗原攝取和處理e.產(chǎn)生干擾素及對感染細(xì)胞或惡變細(xì)胞的融解作用。測定方法：體內(nèi)對顆粒狀異物清楚率、體外對顆粒的吞噬作用、胞內(nèi)殺滅細(xì)菌的能力、對腫瘤細(xì)胞生長抑制的能力及某些酶的測定來評價(jià)。第21頁/共48頁免疫毒理巨噬細(xì)胞功能測定方法：

a.體內(nèi)對顆粒狀異物清楚率

b.體外對顆粒的吞噬作用

c.胞內(nèi)殺滅細(xì)菌的能力

d.對腫瘤細(xì)胞生長抑制的能力

e.某些酶的測定來評價(jià)。第22頁/共48頁免疫毒理宿主抵抗力機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)后，可改變其對細(xì)菌、病毒、寄生蟲及可移植腫瘤和自發(fā)腫瘤的抵抗力。一般來說，B細(xì)胞缺損的機(jī)體對細(xì)菌敏感性升高，T細(xì)胞缺損的機(jī)體對病毒。寄生蟲、腫瘤敏感性升高。檢測宿主抵抗力是在整體動(dòng)物身上進(jìn)行的試驗(yàn)，可將體內(nèi)外各項(xiàng)免疫功能測定結(jié)果之間以及它們與整體間相互聯(lián)系作全面的解釋。檢測試驗(yàn)主要有

a.對病原體的抵抗試驗(yàn)

b.腫瘤細(xì)胞攻擊試驗(yàn)第23頁/共48頁免疫毒理對病原體的抵抗試驗(yàn)本試驗(yàn)是用嚙齒類動(dòng)物做感染動(dòng)物，由他們對傳染原抵抗力不同來判定化學(xué)物質(zhì)的免疫毒性。試驗(yàn)中選用傳染原是需考慮的因素：

a.對人類或其他動(dòng)物的危險(xiǎn)性

b.動(dòng)物是否易感

c.產(chǎn)生的病變是否有重復(fù)性

d.機(jī)體防御機(jī)理中是否需要B、T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞參與

e.感染過程中是否有易于觀察和判斷的指標(biāo)

f.動(dòng)物感染的途徑和感染后發(fā)病機(jī)理應(yīng)與人類疾病相似

g.傳染原的接種量不易過多，以免壓抑宿主的免疫系統(tǒng)。第24頁/共48頁免疫毒理常用的宿主抵抗力檢測表病原體檢測終點(diǎn)防御機(jī)理李斯特菌在攻擊后14天的死亡率平均存活時(shí)間CMI、巨噬細(xì)胞鏈球菌平均存活時(shí)間AMI、中性粒細(xì)胞非特異型免疫流感病毒平均存活時(shí)間AMI、干擾素單純皰疹性病毒I型和II型在攻擊后14天的死亡率平均存活時(shí)間CMI旋毛蟲在感染后14天檢測對幼蟲的驅(qū)除CMI、AMI第25頁/共48頁免疫毒理對病原體的抵抗試驗(yàn)1.病毒易感性測定2.細(xì)菌易感性測定3.對寄生蟲抵抗力的測定第26頁/共48頁免疫毒理對病原體的抵抗試驗(yàn)病毒易感性測定：動(dòng)物對病毒感染抵抗粒的改變是評定化學(xué)物質(zhì)是否有免疫毒性最適合的方法，因?yàn)椴《靖腥究赡苁侨祟愖畛Ｒ姷牟∫蛑?。病毒感染的結(jié)果取決于這種病毒的毒力、靶器官的易感性和宿主的免疫功能。最常用的病毒有腦心肌炎病毒（EMC）、單存皰疹性病毒（HSV）和流感A型病毒（FLU）等。第27頁/共48頁免疫毒理對病原體的抵抗力試驗(yàn)2.細(xì)菌易感型測定：常用的細(xì)菌有李斯特細(xì)菌和綠膿桿菌。細(xì)菌在胰蛋白酶肉湯內(nèi)37°C培養(yǎng)過夜后，在分光光度計(jì)上比濁定量（540nm），然后從標(biāo)準(zhǔn)曲線查知細(xì)菌數(shù)，給正常對照組和試驗(yàn)組分別靜脈注射一定量的細(xì)菌后，逐日觀察發(fā)病和死亡情況，共觀察14天。第28頁/共48頁免疫毒理對病原體的抵抗試驗(yàn)3.對寄生蟲的抵抗力的測定：通常采用兩種寄生蟲即毛線蟲和月原蟲。人體和小鼠通過抗體和淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用抵御毛線蟲感染，無胸腺小鼠對毛線蟲的驅(qū)除能力低弱。第29頁/共48頁免疫毒理腫瘤細(xì)胞攻擊試驗(yàn)本試驗(yàn)是應(yīng)用純系小鼠觀察機(jī)體對同系基因的腫瘤細(xì)胞的抵抗力，攻擊所用的腫瘤量是使10～20％正常動(dòng)物發(fā)生腫瘤（TD10-20）,觀察指標(biāo)有腫瘤發(fā)生率、死亡率、發(fā)生腫瘤的平均潛伏期、腫瘤大小、結(jié)節(jié)數(shù)目以及平均死亡時(shí)間等。第30頁/共48頁眼睛毒理毒性作用部位和類型1.角膜角膜比較嬌嫩，易受外源性化學(xué)物質(zhì)的毒性作用如酸堿易損害角膜、有機(jī)溶劑如丙酮、己烷和甲苯會溶解脂肪損害角膜上皮細(xì)胞、汽車廢氣的光化學(xué)反應(yīng)物質(zhì)刺激角膜感覺神經(jīng)末梢致流淚；而且有許多化學(xué)物質(zhì)在非局部接觸時(shí)也能影響角膜，如阿的平、氯喹和氯丙嗪，可經(jīng)過眼淚或通過血水屏障影響角膜，但僅在大劑量下影響人類。第31頁/共48頁眼睛毒理2.虹膜、房水和睫狀體：虹膜與角膜相鄰，易受物理性外傷和化學(xué)性刺激作用，刺激作用包括血清蛋白、纖維素和白細(xì)胞從血管漏出，隨后可發(fā)生的成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。虹膜由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配，因此，有擬交感神經(jīng)或抗副交感神經(jīng)作用的化學(xué)物質(zhì)使瞳孔擴(kuò)大，而有擬副交感神經(jīng)和抗交感神經(jīng)的化學(xué)物質(zhì)能使瞳孔縮小，另外，如嗎啡和全身麻醉劑等化學(xué)物質(zhì)能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)而改變瞳孔大小。房水是由睫狀體上皮分泌，進(jìn)入后房，經(jīng)過瞳孔流入前房，而頸前房角的施累姆氏管流出。虹膜炎能妨礙施累姆氏管中的房水通暢而增高眼內(nèi)壓，由此引起青光眼。阿托品和其他散瞳藥由于阻斷引流而加重青光眼。睫狀體內(nèi)的睫狀肌的收縮可使睫狀帶松弛，然后使晶體囊變的更成球形，該肌肉由副交感神經(jīng)支配，因此，膽堿脂酶抑制劑和抗副交感神經(jīng)藥如阿托品能使晶體固定在不同的調(diào)節(jié)狀況。第32頁/共48頁眼睛毒理3.晶體已知許多化學(xué)物質(zhì)可以改變晶體的透明度而導(dǎo)致白內(nèi)障，如2,4-二硝基酚、皮質(zhì)類固醇、白消安、曲帕拉醇、和鉈等，這些化學(xué)物質(zhì)可以在動(dòng)物也可在人類出現(xiàn)致白內(nèi)障的作用，如在家兔、大鼠和幼禽中；某些化學(xué)物質(zhì)（如腎上腺皮質(zhì)酮、抗膽堿脂酶藥物）局部感染也可致白內(nèi)障；另外，糖尿病人更容易患白內(nèi)障，用四氧嘧啶或鏈脲菌素所致患糖尿病的大鼠和家兔也可發(fā)生白內(nèi)障；喂飼大量半乳糖的大鼠也可發(fā)生白內(nèi)障，該現(xiàn)象與半乳糖血癥患兒中所見的白內(nèi)障相同；還有某些營養(yǎng)素缺乏可引起白內(nèi)障如色氨酸、蛋白質(zhì)、維生素E、核黃素以及葉酸等。第33頁/共48頁眼睛毒理

引起白內(nèi)障的機(jī)理還未完全清楚，可能與化學(xué)物質(zhì)的毒性不同而不同，如類固醇性白內(nèi)障可通過抑制晶體的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生的白消安二甲磺酸丁可通過干擾晶體上皮細(xì)胞的有絲分裂而起作用的；三苯乙醇可干擾鈉泵，而導(dǎo)致晶體鈉離子和水的增加。另外，某些化學(xué)物質(zhì)可引起短暫的晶體混濁，如在幼年豬、兔、狗中，某些鎮(zhèn)靜藥、利尿劑和二異苯酚染毒后，可出現(xiàn)短暫性的晶體混濁，此外，二甲亞砜和對氯苯基丙氨酸可引起晶體屈光度的改變。第34頁/共48頁眼睛毒理4.視網(wǎng)膜某些多環(huán)化合物如氯喹、羥基氯喹和硫利達(dá)嗪能引起人和動(dòng)物視網(wǎng)膜病，可影響視敏度、暗適應(yīng)及視網(wǎng)膜色素圖式，氧過多和碘酸鹽也可引起視網(wǎng)膜變化。引起視網(wǎng)膜病變的機(jī)理：色素上皮的蛋白質(zhì)代謝抑制被認(rèn)為是氯喹和羥基氯喹的原發(fā)性毒性，這些物質(zhì)對黑素有強(qiáng)烈的親和力；視網(wǎng)膜的氧供給增多，可由營養(yǎng)物質(zhì)供給減少所致，后一種作用可能是過氧化所致的視網(wǎng)膜變化的原因。碘酸鹽明顯的影響色素上皮，它的紊亂可導(dǎo)致桿狀細(xì)胞層蛻變。第35頁/共48頁眼睛毒理5.視神經(jīng)某些毒物主要侵犯中央視覺，最突出的例子是甲醇，其他物質(zhì)有二硫化碳、雙硫侖、乙丁氨丁醇和鉈；另一方面，氯喹、五價(jià)砷和一氧化碳可致視野縮小，是由于損害了與周邊視覺有關(guān)的結(jié)構(gòu)。硝基苯既可侵犯中英視覺，又可侵犯周邊視覺。引起視神經(jīng)病變的機(jī)理還不十分清楚，可能通過抑制DNA，后者又抑制RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成而發(fā)生作用，五價(jià)砷似乎作用于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)元。第36頁/共48頁眼睛毒理眼毒理研究方法

a.肉眼檢查：眼刺激試驗(yàn)被廣發(fā)用來評價(jià)化學(xué)物質(zhì)的眼刺激性。

b.儀器檢查：用檢眼鏡檢查各部位的病變情況，觀察有無水腫、充血或蒼白、視神經(jīng)乳頭萎縮、血管著色情況以及玻璃體、晶體、房水、虹膜和角膜有無變化；用視野計(jì)檢測視野的變化；另外，用眼電描計(jì)法和視覺誘發(fā)反應(yīng)檢查視敏度和色覺力。

c.組織學(xué)和生化檢查：鏡檢通?？擅鞔_毒物的作用部位，電鏡檢查可查明超微結(jié)構(gòu)的變化，而生化研究能揭示毒性作用機(jī)理。第37頁/共48頁藥物對耳的毒性作用

耳部毒性反應(yīng)主要可分為耳蝸反應(yīng)和前庭反應(yīng)兩種。耳蝸反應(yīng)影響聽覺，主要表現(xiàn)為耳鳴、耳聾；前庭反應(yīng)影響前庭器官的平衡功能，主要表現(xiàn)為眩暈、站立和行走不穩(wěn)等癥狀。毒性反應(yīng)的發(fā)生首先取決于所用藥物的毒性和劑量，同時(shí)還與個(gè)人的體質(zhì)及代謝、排泄等功能有關(guān)。第38頁/共48頁藥物對耳的毒性作用常見的耳毒性藥物及作用特點(diǎn)1.奎寧和氯喹病人口服奎寧后，有時(shí)在短時(shí)間內(nèi)就可有自覺的聽覺癥狀出現(xiàn)，并能用音叉檢查出來。有人認(rèn)為它主要作用于螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞所致?？鼘幰部梢酝ㄟ^胎盤使胎兒耳聾，對孕婦用藥應(yīng)加以小心。氯喹化學(xué)結(jié)構(gòu)極似奎寧，在妊娠早期，氯喹可在服藥后由血液通過胎盤，代入胎兒體內(nèi)，妨礙聽泡發(fā)育，造成畸形，成為神經(jīng)性耳聾。成年人服中等計(jì)量氯喹后也可發(fā)生耳毒癥。Maty等在豚鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)氯喹可破壞耳蝸的末梢器官。故氯喹引起的損傷主要在柯替氏器。第39頁/共48頁藥物對耳的毒性作用2.水楊酸鹽水楊酸鹽類衍生物中，以水楊酸鹽的耳毒性反應(yīng)比較突出。在治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱等疾病時(shí)，用大劑量的阿司匹林，可以引起耳鳴、聽力下降等眩暈癥狀。水楊酸鹽引起耳毒性反應(yīng)的特點(diǎn)是聽力可以完全恢復(fù)。聽力損失和血漿內(nèi)水楊酸鹽的含量有關(guān)。Myers用猴做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在停藥后，血漿水楊酸鹽的濃度下降，聽力也即恢復(fù)。并用光學(xué)或電子顯微鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)耳蝸內(nèi)有形態(tài)學(xué)的改變，故認(rèn)為這是耳蝸內(nèi)生化或酶的活力改變所致。第40頁/共48頁藥物對耳的毒性作用3.氨基糖苷類抗生素。真正引起醫(yī)務(wù)人員對藥物耳毒性的重視，是在鏈霉素治療結(jié)核病之后。引起耳毒性作用的氨基糖苷類抗生素包括以下4類：第一類有鏈霉素和雙氫鏈霉素；第二類有卡那霉素、阿米卡星和妥布霉素；第三類包括慶大霉素、西索米星以及尼蒂霉素；第四類包括新霉素、巴龍梅素、利維霉素及核糖霉素。許多患者由于應(yīng)用了各種氨基糖苷類抗生素，而出現(xiàn)聽力下降和平衡功能紊亂。各種氨基糖苷類抗生素的耳毒性不同，而且已在各種試驗(yàn)動(dòng)物中多次復(fù)制，特別是豚鼠最常用于耳毒性作用的研究。

第41頁/共48頁藥物對耳的毒性作用

由氨基糖苷類抗生素引起的耳蝸結(jié)構(gòu)破壞的模式是眾所周知的。對柯替氏器的外毛細(xì)胞損害的閾值低于內(nèi)毛細(xì)胞和支持細(xì)胞。毒性作用