雄激素拮抗劑和前列腺癌課件

雄激素拮抗劑和前列腺癌前列腺癌激素治療CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966去勢(shì)治療（Castration）雄激素拮抗劑（Anti-androgen）全雄阻斷（TAB）

最大雄激素阻斷（MAB）

聯(lián)合激素治療（CAB）雄激素拮抗劑的作用機(jī)制（一）－雄激素和雄激素受體

男性雄激素由睪丸間質(zhì)細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞以膽固醇為前體合成而生成。睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成的雄激素主要為睪酮，約占血漿睪酮的95％左右，是男性雄激素的主要來(lái)源。雖然只有5％的血漿睪酮來(lái)源于的類固醇，但是前列腺中的DHT卻有10－40％來(lái)源于腎上腺?？剐奂に厮幬锏姆诸悾璓ureAntiandrogensandSteroidalAntiandrogens

抗雄激素藥物單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑

競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)雄激素（DHT-睪酮）受體位點(diǎn)，同時(shí)作為一種孕激素，可以直接抑制垂體LH的產(chǎn)生，降低睪酮的產(chǎn)生。代表藥物：醋酸氯羥甲基孕酮（醋酸色普龍，CPA）

僅有競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)雄激素（DHT-睪酮）受體位點(diǎn)的作用，同時(shí)可以競(jìng)爭(zhēng)性的抑制下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，因此引起繼發(fā)性的下丘腦GnRH及LH的分泌增加，從而刺激睪酮的分泌。代表藥物：氟他胺（福至爾）、尼魯米特和比卡魯胺（康士得）?？剐奂に厮幬锏膬?nèi)分泌作用的比較作用結(jié)果單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑血漿睪酮（T）↑↓雙氫睪酮（DHT）↑↓促黃體生成素（LH）↑↓雌二醇（E2）↑↓前列腺體積↓↓乳房腫大↑↓↓前列腺癌激素治療方式對(duì)血睪酮的影響方式血睪酮（ng/ml）達(dá)到最低點(diǎn)時(shí)間參考文獻(xiàn)正常血睪水平5.72±1.35ng/mLCoffey（1992）(19.8±4.7nmol/L)手術(shù)去勢(shì)正常水平5－10％8.6±3.2hLinetal(1994)0.2(<0.2nmol/)LHRH類似物0.2(<0.2nmol/)3－4weekCampbell’surol(8th)乙烯雌酚1mg/day0.8第7天測(cè)定Maclderetal(1972)0.75第4周測(cè)定Sheaveretal(1973)3mg/day0.2-0.538.3±15.5daysLinetal(1994)flutamide正常水平的1.5倍Campbell’surol(8th)CPA正常水平的25%Campbell’surol(8th)

問(wèn)題（一）雄激素拮抗劑單藥應(yīng)用與手術(shù)去勢(shì)、藥物去勢(shì)相比效果如何？結(jié)論（一）：

1、cyproteroneisnotsuperiortononsteroidalantiandrogens.一、單純雄激素拮抗劑與類固醇雄激素拮抗劑相比，患者的生存率無(wú)差別

2、Notrialsdirectlycompareddifferentnonsteroidalantiandrogens.Themeta-analysisfoundahazardratiocomparedwithorchiectomyof1.2027(CI,0.973to1.487)forbicalutamideand1.9583(CI,0.369to10.394)forflutamide.二、沒有康士德和氟他胺數(shù)據(jù)的直接對(duì)比，如果分別與手術(shù)去勢(shì)相比，康士德的hazardratio是1.2027，而氟他胺是1.953。結(jié)論（二）

1、Theseresultssuggestthatnotreatmentisbetterthanorchiectomyandthatsometreatmentsseemtobelesseffective.

一、所有的治療中手術(shù)去勢(shì)的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2、DESandLHRHagonistsasaclassareessentiallyequivalenttorchiectomy

二、乙烯雌酚（3mg/day）與LHRH類似物的治療效果與手術(shù)去勢(shì)的治療效果基本等同。

3、patientstreatedwithnonsteroidal*andsteroidalantiandrogensseemtohavelowersurvivalrates.三、單純雄激素拮抗劑或類固醇雄激素拮抗劑與手術(shù)去勢(shì)相比，患者（2年）生存率較低。（nonsteroidal包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d）

4、MosttrialsthatcomparedanantiandrogenwithDESororchiectomyfavoredthecontrolarmorfoundnosignificantdifference.四、大多數(shù)的研究顯示雄激素拮抗劑的治療失敗時(shí)間與手術(shù)去勢(shì)和乙烯雌酚相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多數(shù)研究并不支持單獨(dú)應(yīng)用雄激素拮抗劑治療前列腺癌。

問(wèn)題（二）去勢(shì)后前列腺癌復(fù)發(fā)加用雄激素拮抗劑效果如何？

Fujikawa對(duì)手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)的前列腺癌復(fù)發(fā)患者，加用氟他胺，結(jié)果表明：那些在手術(shù)或藥物去勢(shì)治療后，PSA水平降至<4ng/ml水平的前列腺癌患者，前列腺癌復(fù)發(fā)后加用氟他胺有效。

FujikawaK，Prostate-specificantigenlevelsandclinicalresponsetoflutamideasthesecondhormonetherapyforhormone-refractoryprostatecarcinoma.EurUrol.2000Feb;37(2):218-22.

同樣，Kucuk在對(duì)44名手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)的前列腺癌復(fù)發(fā)患者加用康士得后，9名（20％）患者出現(xiàn)PSA下降50％或者更多。

KucukO,Urology.2001Jul;58(1):53-8.PhaseIItrialofbicalutamideinpatientswithadvancedprostatecancerinwhomconventionalhormonaltherapyfailed:aSouthwestOncologyGroupstudy(SWOG9235).

去勢(shì)后前列腺癌復(fù)發(fā)加用雄激素拮抗劑部分患者有效

問(wèn)題（三）MAB中的雄激素拮抗劑

問(wèn)題（四）雄激素拮抗劑撤退綜合征1993年Scher和Kelly最早觀察到應(yīng)用氟他胺以達(dá)到最大雄激素阻斷后出現(xiàn)病情惡化的患者中，約40%撤除氟他胺后，患者病情從生化或臨床上出現(xiàn)緩解。這種緩解以撤停緩?fù)肆龊笱獫{PSA水平下降50%為特征，并可能持續(xù)1年以上。該現(xiàn)象術(shù)語(yǔ)稱之為氟他胺撤停綜合征。以后的研究有發(fā)現(xiàn)，在停用康士得或非類固醇雄激素拮抗劑的患者中約20%也會(huì)發(fā)生這一綜合征。因此，現(xiàn)在我們稱這種現(xiàn)象為：雄激素撤退綜合征（antiandrogenwithdrawalsyndrome或antiandrogenrebound）.可能機(jī)制之一是具有突變的雄激素受體腫瘤細(xì)胞沒有被清除而引起克隆繁殖。也有解釋為氟他胺或其它雄激素拮抗劑能引起突變的前列腺癌細(xì)胞系（例如LNCaP）刺激性增生的結(jié)果。1、campbell’surology(8th)2、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade.

.那么在撤去氟他胺或康士得多久會(huì)出現(xiàn)PSA水平的下降？Schellhammere的研究認(rèn)為在撤去氟他胺幾天內(nèi)（afewdays)，患者PSA就會(huì)下降；而康士得需要撤去4－8周，患者的PSA才會(huì)下降。JUrol.1997May;157(5):1731-5.因此Paul建議，應(yīng)該在氟他胺停用4周，康士得停用8周時(shí)，患者還沒有出現(xiàn)血PSA下降，才能夠除外雄激素撤退綜合征。1、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade.

.2、SchellhammerePF,JUrol.1997May;157(5):1731-5.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade.

3、paulR,DrugSaf.2000Nov;23(5):381-90.Antiandrogenwithdrawalsyndromeassociatedwithprostatecancertherapies:incidenceandclinicalsignificance.

1、ScherHI,JClinOncol.1997Aug;15(8):2928-38.Bicalutamideforadvancedprostatecancer:thenaturalversustreatedhistoryofdisease.

2、MiyakeH,BJUInt.2005Oct;96(6):791-5.Clinicaloutcomeofmaximumandrogenblockadeusingflutamideassecond-linehormonaltherapyforhormone-refractoryprostatecancer.

Miyake在2005年對(duì)55名應(yīng)用手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)＋康士得的患者，在出現(xiàn)前列腺癌復(fù)發(fā)進(jìn)入HRPC階段后，改用氟他胺替代康士得進(jìn)行二線治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：其中25名（45％）患者出現(xiàn)PSA水平下降至基線50％或更多，這個(gè)時(shí)間持續(xù)6－13個(gè)月，他同時(shí)認(rèn)為那些沒有骨轉(zhuǎn)移或者在一線激素治療時(shí)緩解時(shí)間>1年以上的患者在改用氟他胺以后出現(xiàn)PSA下降的發(fā)生率要高。同樣，對(duì)于去勢(shì)＋氟他胺的患者，在出現(xiàn)PSA水平升高或者已經(jīng)排除了氟他胺撤退綜合征時(shí)，改用康士得也是有效的（33％）。

問(wèn)題（六）關(guān)于5α還原酶抑制劑非那甾胺（finasteride）又稱保列治(proscar)或MK906，是一種具有特異性、強(qiáng)有力的Ⅱ型5-α還原酶抑制劑（5αR），能選擇性地抑制5-α還原酶，阻止睪酮向DHT轉(zhuǎn)化，能使血漿和前列腺組織中的DHT明顯下降。5α還原酶抑制劑：理論基礎(chǔ)

理論上5αR能選擇性的去除DHT，應(yīng)該可以抑制腫瘤生長(zhǎng)而不干擾睪酮的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事實(shí)并非如此，就目前而言5αR單獨(dú)的臨床效果和潛在作用是有限的。但是聯(lián)合應(yīng)用可能有一定的前景。5α還原酶抑制劑：臨床研究

臨床研究：對(duì)一組106名M1的從未進(jìn)行過(guò)治療的前列腺癌患者隨機(jī)分給“諾雷德＋保列治”、“諾雷德+flutamide”、“保列治＋flutamide”三組不同MAB方案進(jìn)行24周的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者血PSA出現(xiàn)下降的時(shí)間和下降的程度三組之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。患者的bonescanscores和painscores也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。