第十七章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥

第十七章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一第十七章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，除苯胺類外，絕大多數(shù)還兼有抗炎、抗風(fēng)濕作用，有的還兼有抗痛風(fēng)作用的藥物。因結(jié)構(gòu)與甾體抗炎不同，又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）定義第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一NSAIDs發(fā)展簡史1898年；德國拜耳；阿司匹林；最早；胃腸道副作用。1952年；保泰松；強(qiáng)大抗炎抗風(fēng)濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；胃腸道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類（如萘普生）、昔康類（吡羅昔康）相繼上市，療效較好、不良反應(yīng)相對較低。20世紀(jì)80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持原有NSAIDs療效的基礎(chǔ)上，副作用又有所下降。20世紀(jì)90年代初，研制出昔布類（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來昔布。第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一應(yīng)用現(xiàn)狀目前已有百余個品種上市，成為全球最暢銷的藥物。據(jù)統(tǒng)計，全世界每天約有3000萬人服用NSAIDs，每年開出5億個NSAIDs處方。在中國約占門診總?cè)藬?shù)的1/5～1/4的病人應(yīng)用NSAIDs，其銷量僅次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一抗炎藥非甾體抗炎藥甾體抗炎藥甾體類抗炎藥:糖皮質(zhì)激素

非甾體抗炎藥:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗痛風(fēng)藥第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一NSAIDs共同作用機(jī)制

NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同機(jī)制：抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少。

前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。

第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護(hù)作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細(xì)胞因子生長因子誘導(dǎo)物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2磷脂酶A2第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導(dǎo)型來源絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件自然存在刺激后誘導(dǎo)生成主要生理功能保護(hù)胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)腎功能等細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞生長等病理學(xué)損傷早期的疼痛、風(fēng)濕病炎癥反應(yīng)、促進(jìn)癌變和轉(zhuǎn)移第10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)氧合酶(COX)類型與作用COX有COX-1和COX-2至少兩種同工酶。抑制COX-2使PGs生成減少，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。抑制COX-1導(dǎo)致生理性PGs生成減少而引起胃腸道反應(yīng)、腎功能異常等毒副作用。第11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一人們對COX-2選擇性抑制劑的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議。研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。不能簡單地用“好”和“壞”

來判斷COX-1和COX-2第12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一2004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因為最近有證據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”(羅非昔布）實施全球召回。第13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一解熱鎮(zhèn)痛藥共同藥理作用與作用機(jī)制1．解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放增加，PGE作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點升高，引起發(fā)熱。作用機(jī)制：非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調(diào)定點恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。第14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一細(xì)菌毒素內(nèi)熱源（白介素-1）

AH/POACOXPG合成

體溫中樞產(chǎn)熱中樞散熱中樞AH：anteriorhypothalamusPOA：preopticareaCOX：cyclo-oxygenase解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機(jī)制第15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一第16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護(hù)作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱（體溫調(diào)定點上移）白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細(xì)胞因子生長因子誘導(dǎo)物白介素-1腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2磷脂酶A2第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一2．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGI2PGE2增敏痛覺，加重疼痛。作用機(jī)制：非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。第18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)痛機(jī)制局部炎癥局部致炎致痛物質(zhì)痛覺感受器PGs直接作用或放大第19頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對各種嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效；對慢性鈍痛如頭痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng),癌性疼痛等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生呼吸抑制、耐受性與成癮性。疼痛123嗎啡可待因非甾體抗炎藥第20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一3．抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，NSAIDS通過抑制PGs合成達(dá)到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。作用機(jī)制：通過抑制炎癥反應(yīng)時局部前列腺素的合成和釋放，緩解炎癥癥狀。臨床常用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。第21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一不良反應(yīng)

COX有兩種同工酶

COX-1保護(hù)穩(wěn)定細(xì)胞,保護(hù)粘膜等，抑制PGs產(chǎn)生胃腸道毒性。

COX-2存在于炎癥組織,致炎致痛，抑制PGs產(chǎn)生抗炎作用。

NSAIDs對其多無選擇性,易致較多不良反應(yīng):消化道、腎臟、心血管。第22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一非選擇性COX抑制藥水楊酸類：阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）苯胺類：對乙酰氨基酚（paracetamol，撲熱息痛）吡唑酮類：保泰松（phenybutazone，布他酮）吲哚乙酸類：吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）芳基苯酸類：布洛芬（ibuprofen，異丁苯丙酸）烯醇酸類：吡羅昔康（piroxicam，炎痛喜康）第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期一解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加炎癥病灶擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺增敏炎癥（紅、腫、熱、痛）第24頁，共26頁，2023年，2月20日，星