第8章人工合成抗菌藥

復習1.患者因患嚴重菌痢用何種藥物后引起白細胞明顯減少：2.患者，7歲，因反復患上呼吸感染，長期服用何種藥物導致骨骼發(fā)育畸形：3.患者因患綠膿桿菌感染，使用何種藥物后，出現口角麻木，四肢肌肉僵硬：4.不能和呋塞米聯用的藥物是：5.不能和萬古霉素聯用的藥物是：A紅霉素B頭孢氨芐C慶大霉素D四環(huán)素E氯霉素現在是1頁\一共有72頁\編輯于星期日1第38章

人工合成抗菌藥現在是2頁\一共有72頁\編輯于星期日2抗生素和人工合成抗菌藥抗生素:某些微生物產生的代謝產物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物的作用。人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物?，F在是3頁\一共有72頁\編輯于星期日3合成類抗菌藥喹諾酮類(重點)磺胺類其他：甲氧芐啶類

硝基呋喃類

硝基咪唑類（甲硝唑）現在是4頁\一共有72頁\編輯于星期日4第1節(jié)喹諾酮類藥4-喹諾酮母核現在是5頁\一共有72頁\編輯于星期日5一、概述現在是6頁\一共有72頁\編輯于星期日6分類第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已少用（1973）第三代：諾氟沙星（1979）第四代：莫昔沙星（1997）注：第三、四代喹諾酮類分子結構中均引入了氟原子，統稱氟喹諾酮類廣譜、高效

抗菌譜擴大抗菌活性更高：

對多數致病菌所致疾病的臨床療效已達到或超過了β-內酰胺類抗生素不良反應較少現在是7頁\一共有72頁\編輯于星期日7各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動學安全性抗菌活性抗菌譜應用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2現在是8頁\一共有72頁\編輯于星期日8G-菌為主

G-菌G+菌

G-菌G+菌厭氧菌

12種

4種

名稱英文名抗菌譜上市上市國家時間注：按國際非專用藥名命名原則，氟喹諾酮類均采用“－oxacin”定名，我國音譯為“沙星”?，F在是9頁\一共有72頁\編輯于星期日9【體內過程】吸收：口服吸收好。血漿蛋白結合率低，血藥濃度高?？山j合二價和三價陽離子，如鈣、鎂、鋅。分布：組織穿透性強，體內分布廣，肺、腎、前列腺、尿液、膽汁、糞便、巨噬細胞和中性粒細胞中藥物濃度高于血藥濃度。但腦脊液、骨和前列腺液中藥物濃度低于血藥濃度。消除：肝、腎兩種均有。培氟沙星主要由肝臟代謝膽汁排泄。氧氟、左氧氟和洛美沙星70%以原形由腎臟排出?，F在是10頁\一共有72頁\編輯于星期日10【抗菌作用】第三、四代喹諾酮類：廣譜、殺菌劑對需氧及厭氧菌均有殺菌作用

G-菌，包括銅綠假單胞菌G+菌，包括耐藥金葡菌結核桿菌，支原體，衣原體，軍團菌現在是11頁\一共有72頁\編輯于星期日11【抗菌機制】1.抑制DNA回旋酶（抗G-菌）DNA回旋酶的A亞單位是靶點，通過形成DNA回旋酶—DNA—喹諾酮三元復合物，抑制該酶的開口活性和封口活性，阻礙細菌DNA復制而殺菌。哺乳動物不含DNA回旋酶，而是相似的DNA拓撲異構酶Ⅱ，僅在很高濃度才能將其抑制故一般治療濃度下，喹諾酮類對細菌選擇性高，不良反應小。現在是12頁\一共有72頁\編輯于星期日12AA現在是13頁\一共有72頁\編輯于星期日13拓撲異構酶IV解環(huán)連Quinolones

喹諾酮類抑制拓撲異構酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡。(—)×2.抑制DNA拓撲異構酶Ⅳ（抗G+菌）現在是14頁\一共有72頁\編輯于星期日143.可能存在其它抗菌機制改變細胞壁糖肽的構成糖肽降解菌體裂解誘導DNA的SOS修復DNA錯誤復制基因突變新近研究發(fā)現：新型氟喹諾酮類可能同時作用于gyrA和gyrB現在是15頁\一共有72頁\編輯于星期日15【耐藥機制】天然耐藥少見，后天耐藥發(fā)展迅速細菌細胞膜通透性改變，使藥物不能進入細菌胞體內或耐藥菌外排藥物——低濃度耐藥細菌DNA回旋酶、拓撲異構酶基因突變，使作用靶位構象改變——高濃度耐藥主動排出機制現在是16頁\一共有72頁\編輯于星期日16與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性同類藥物間存在交叉耐藥現象

－－喹諾酮類藥物不能交替使用現在是17頁\一共有72頁\編輯于星期日17【臨床應用】廣泛，但是不能盲目使用。1.泌尿生殖系感染與β-內酰胺類同為首選；環(huán)丙沙星為銅綠色假單胞菌尿道炎首選。淋病奈瑟菌性尿道炎或宮頸炎、各種敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及復雜性前列腺炎等均有良好效果?，F在是18頁\一共有72頁\編輯于星期日182.呼吸系統感染左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙星與萬古霉素合用，首選用于治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。替代大環(huán)內酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團病?，F在是19頁\一共有72頁\編輯于星期日193.腸道感染志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢—首選沙門菌引起的胃腸炎（食物中毒）-首選傷寒、副傷寒--首選氟喹諾酮或三代頭孢4.骨、關節(jié)、軟組織感染（急、慢性骨髓炎和化膿性關節(jié)炎首選）5.耐青霉素、頭孢菌素的細菌感染現在是20頁\一共有72頁\編輯于星期日20【不良反應】少，耐受性好。但是，近年來因為廣泛應用，發(fā)生率逐漸增多，個別藥物因此撤出市場。1.胃腸反應2.中樞興奮癥狀（1.5-9%）原因：劑量過大、有精神病或癲癇史、與茶堿或NSAID合用機制：透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結合抑制茶堿類代謝

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強現在是21頁\一共有72頁\編輯于星期日213.過敏反應

皮疹多見（28%）、皮膚瘙癢、血管視神經性水腫等4.光敏反應表現：光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰

防治：避免直接暴露于陽光，慎用司氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星現在是22頁\一共有72頁\編輯于星期日2223環(huán)丙沙星致過敏性紫癜4/15/2023現在是23頁\一共有72頁\編輯于星期日235.軟骨損害機制：可損害幼齡動物負重關節(jié)的軟骨表現：兒童用藥后，關節(jié)痛，關節(jié)水腫防治：孕婦和16歲以下兒童禁用6.其他誘發(fā)跟腱炎、心肝腎損傷，血糖紊亂等表現：肌腱炎（斷裂）、跟腱炎（斷裂）防治：多發(fā)生在運動員、50歲以上老人，出現肌鍵痛和運動障礙要馬上停藥現在是24頁\一共有72頁\編輯于星期日24全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物

藥物上市時間上市國家撤市原因替馬沙星1992美國溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國Q-T間期延長曲伐沙星1998美國肝臟毒性阿拉沙星1998美國肝臟毒性加替沙星1999美國血糖紊亂現在是25頁\一共有72頁\編輯于星期日25【應用注意事項】影響骨骼發(fā)育——孕婦、嬰幼兒慎用CNS不良反應——神經系統病史者慎用慎與茶堿類、NSAID合用或避免合用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時，須間隔2-4h主要經腎排泄，腎功能減退時，應調整劑量用藥期間避免日照現在是26頁\一共有72頁\編輯于星期日26案例王某，男，八歲，因呼吸道感染入院，醫(yī)生給予氧氟沙星治療。請問：醫(yī)生的處理是否合理？為什么？現在是27頁\一共有72頁\編輯于星期日27二、常用藥物現在是28頁\一共有72頁\編輯于星期日28諾氟沙星（氟哌酸，淋克星）第一個含“F”喹諾酮類，廣譜口服生物利用度低，血藥濃度較低，尿、腸道濃度高主用于腸道、尿路感染、膽道感染和淋病現在是29頁\一共有72頁\編輯于星期日29環(huán)丙沙星（悉復欣，悉普欣）應用最普遍，廣譜，體外抗G-桿菌活性本類中最強?？诜锢枚嚷愿哂谥Z氟沙星?？伸o脈滴注提高血藥濃度。用于對其他抗菌藥耐藥的G-桿菌所致的胃腸道、泌尿生殖道、呼吸道、骨關節(jié)及皮膚軟組織感染，對急性淋球菌尿道感染有極好療效，單次給藥?？芍斡?。對厭氧菌弱。注意：靜脈滴注時，局部有刺激反應?？烧T發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和運動員慎用。現在是30頁\一共有72頁\編輯于星期日30氧氟沙星（氟嗪酸）【特點】1.口服吸收迅速且完全。生物利用度95%。2.分布廣，痰、尿液、腦脊液濃度高，膽汁藥物濃度可達血藥濃度7倍；3.對結核分支桿菌和部分厭氧菌有效【應用】1.泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織感染等2.二線抗結核藥，聯用于難治性結核現在是31頁\一共有72頁\編輯于星期日31左氧氟沙星（來立信）氧氟沙星左旋體生物利用度極高（接近100%）抗菌活性環(huán)丙超八五原形尿排泄難治感染亦良效（厭氧菌）尚可治療結核病不良反應其最少（胃腸道反應）現在是32頁\一共有72頁\編輯于星期日32莫西沙星（moxifloxacin）1999年上市。我國2000年上市。四代，抗菌活性高：對肺炎鏈球菌是環(huán)丙沙星的5-17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對支原體、衣原體是67-126倍。臨床用于：上述菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染。不良反應少，幾無光敏反應。四代：呼吸道喹諾酮類藥物現在是33頁\一共有72頁\編輯于星期日33小結1、抗菌作用（1）抗菌譜廣（2）作用機制獨特（DNA回旋酶），與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性2、給藥途徑廣（口服、注射均可）3、生物利用度較高，體內分布廣，通透性較好4、臨床應用廣泛5、不良反應較小現在是34頁\一共有72頁\編輯于星期日34第2節(jié)磺胺類藥HR2NHR1NSO2對氨基苯磺酰胺現在是35頁\一共有72頁\編輯于星期日351932年，百浪多息。1939年，諾貝爾生理和醫(yī)學院獎。現在是36頁\一共有72頁\編輯于星期日36臨床評價第一個用于全身性感染的人工合成抗菌藥抑菌劑，耐藥菌株增多，不良反應較多對流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨特的療效可人工合成，不耗糧食，價廉，性質穩(wěn)定，使用方便——二線用藥現在是37頁\一共有72頁\編輯于星期日37【抗菌作用】

1、廣譜抑菌藥，對多種G+菌（溶、肺等）和G-菌（腦、淋、流、鼠等）均有抑制作用。2、某些磺胺藥對傷寒桿菌（SMZ）、對綠膿桿菌（SML、SD-Ag)也有效。3、對衣原體、放線菌、瘧原蟲有效，但對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效?，F在是38頁\一共有72頁\編輯于星期日38抗菌機制:干擾葉酸代謝

氨苯磺酰胺結構與PABA(對氨苯甲酸)相似競爭性地與FH2合成酶結合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制細菌生長繁殖現在是39頁\一共有72頁\編輯于星期日39二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸葉酸還原酶葉酸人及動物現在是40頁\一共有72頁\編輯于星期日401.人體細胞葉酸代謝不受影響；2.需大劑量、足療程使用藥物（首劑加倍）；3.及時清除壞死組織；4.忌與普魯卡因配伍使用。通過抗菌機制，提示以下問題：現在是41頁\一共有72頁\編輯于星期日41【耐藥性】易耐藥，永久性、不可逆。細菌PABA產生增加，削弱磺胺競爭性細菌FH2合成酶改變，親和力下降細菌滅活藥物能力增強細菌代謝途徑改變細胞膜或胞壁對藥物通透性降低現在是42頁\一共有72頁\編輯于星期日42分類及臨床特點1.用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收根據t1/2長短分為三類：短效類（<10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效類（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ）長效類（>24h）：磺胺間甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）現在是43頁\一共有72頁\編輯于星期日43【體內過程】吸收：口服吸收迅速而完全。分布：分布廣泛?？赏高^血腦屏障和胎盤屏障。不同藥物的血漿蛋白結合率不同（SD最低）。消除：肝臟代謝，主要為無活性的乙?；铩Ｔ图耙阴；飶哪I臟排泄。溶解度較低，尿液呈酸性時易在腎小管析出結晶，損傷腎臟。在堿性溶液中溶解度高。

現在是44頁\一共有72頁\編輯于星期日44【臨床應用】防治流行性腦膜炎：首選SD+PG。SD首選治療諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。SD+鏈霉素：鼠疫。SMZ與TMP（甲氧芐啶）合用：協同抗菌現在是45頁\一共有72頁\編輯于星期日45【不良反應】：多腎損害表現：結晶尿、血尿、管形尿，以SD常見機制：乙?；镌谒嵝阅蛑腥芙舛刃?，易形成結晶血液系統損害表現：紅細胞、粒細胞、血小板減少機制：抑制造血系統FH4合成預防：查血常規(guī)；及時停藥，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用預防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多飲水（尿量＞1200ml）。（3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)（4）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用現在是46頁\一共有72頁\編輯于星期日46過敏反應：藥疹和皮疹多見，局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。核黃疸癥表現：新生兒致死性腦核黃疸癥機制：與膽紅素競爭結合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進入腦中膽紅素增多預防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用肝損害表現：黃疸，肝功能減退；急性肝壞死機制：經肝臟代謝，肝中藥物濃度高預防：肝功能不全者禁用現在是47頁\一共有72頁\編輯于星期日47消化系統表現：惡心、嘔吐、食欲不振。防治：癥狀輕微，停藥后即可恢復正常。神經系統表現：失眠、頭痛、眩暈、周圍神經炎等防治：輕微，不需停藥。但駕駛員高空作業(yè)者慎用?，F在是48頁\一共有72頁\編輯于星期日482.用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少

柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水楊酸結腸炎、回腸炎腸道術前預防感染長用:易惡心，嘔吐,皮疹,藥熱,Wbc↓精子活力↓現在是49頁\一共有72頁\編輯于星期日493.外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺醋酰（SA）燒傷、創(chuàng)傷伴銅綠假單胞菌感染無刺激性、穿透力強治療眼疾現在是50頁\一共有72頁\編輯于星期日50總結優(yōu)點：1.抗菌譜較廣2.某些感染有顯效：流腦（SD），傷寒（SMZ+TMP）3.使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強缺點：1、不良反應較多：腎損害，過敏、血系統損害。2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性現在是51頁\一共有72頁\編輯于星期日51第3節(jié)甲氧芐啶（TMP）

現在是52頁\一共有72頁\編輯于星期日52又稱磺胺增效劑抗菌譜與SMZ相似，抗菌活性強。對G+、G-菌敏感，但單用易產生耐藥性抗菌機制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成臨床應用：與磺胺類合用用于敏感菌引起的感染，不單用（如：復方磺胺甲噁唑SMZco）影響葉酸代謝；動物實驗可致畸，孕婦禁用現在是53頁\一共有72頁\編輯于星期日53二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸葉酸還原酶葉酸人及動物TMP現在是54頁\一共有72頁\編輯于星期日54TMP與磺胺合用的藥理學基礎及意義抗菌譜相似，主要適應癥相同雙重阻斷葉酸代謝，增強抑菌作用，甚至出現殺菌作用減少耐藥菌株產生TMP毒性小，合用減少磺胺和自身用量，減少不良反應發(fā)生現在是55頁\一共有72頁\編輯于星期日55病例討論患者，男，18歲，因高熱、頭痛伴噴射性嘔吐入院。查體發(fā)現頸項強直，皮膚有大量出血點。病原學檢查：腦膜炎雙球菌。診斷為流腦。請問：1.可用什么藥物治療？2.該藥使用時藥注意些什么？3.若效果不佳，可調換何藥？現在是56頁\一共有72頁\編輯于星期日56第4節(jié)硝基呋喃類現在是57頁\一共有72頁\編輯于星期日57呋喃妥因（nitrofurantoin,呋喃坦啶）抗菌譜：廣譜殺菌藥對多數G+和G-菌作用較強，對銅綠假單胞菌無效體內過程：口服吸收迅速，大部分藥物在血液中快速破壞，血藥濃度低，剩下的經腎排泄，代謝產物呈棕色。臨床應用：泌尿道感染（尿中濃度高）不良反應：胃腸道反應，肺纖維化禁用：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者、嬰兒（<1月）及妊娠3個月孕婦現在是58頁\一共有72頁\編輯于星期日58呋喃唑酮（furazolidone,痢特靈）口服吸收很少（約5%），腸道藥濃高用于細菌性痢疾，霍亂等腸道感染，幽門螺桿菌所致胃竇炎不良反應：胃腸道反應現在是59頁\一共有72頁\編輯于星期日59附：硝基咪唑類現在是60頁\一共有72頁\編輯于星期日60甲硝唑（滅滴靈）【體內過程】1.吸收：口服吸收迅速而完全；2.分布廣泛：組織和體液，易透過血腦屏障3.代謝和排泄：肝內代謝，經腎排泄。代謝產物使尿液呈深紅色?，F在是61頁\一共有72頁\編輯于星期日61【藥理作用與臨床應用】“四個首選”或“四抗”1.抗厭氧菌：少耐藥2.抗阿米巴原蟲(1)對大滋養(yǎng)體有殺滅作用；(2)腸內（阿米巴痢疾）、腸外阿米巴病（如：阿米巴肝膿腫）——首選；現在是62頁\一共有72頁\編輯于星期日623.抗滴蟲(1)對陰道正常菌不影響；(2)陰道滴蟲病首選藥。4.抗賈第鞭毛蟲旅行者腹瀉現在是63頁\一共有72頁\編輯于星期日63【不良反應】少、輕。1.胃腸道反應：最常見，惡心、嘔吐、口干和口腔金屬味等2.神經系統反應：眩暈、肢體麻木、共濟失調等。3.干擾乙