第五章藥物的分子設計策略演示文稿

第五章藥物的分子設計策略演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有84頁\編輯于星期一優(yōu)選第五章藥物的分子設計策略現(xiàn)在是2頁\一共有84頁\編輯于星期一產(chǎn)品格局化學藥是主體，生物藥和天然藥物增長迅速,成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長點現(xiàn)在是3頁\一共有84頁\編輯于星期一2005年世界前10強制藥公司暢銷品種分布現(xiàn)在是4頁\一共有84頁\編輯于星期一國產(chǎn)暢銷藥10強銷售額分布現(xiàn)在是5頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是6頁\一共有84頁\編輯于星期一問題：a.

盲目性大，活性不能被預測。b.

尋找比現(xiàn)有藥物更優(yōu)秀的藥物己日漸困難。c.

疾病種類不斷增多，而對新出現(xiàn)的疾病的本質(zhì)認識不足。d.

對新藥的有效性和安全性的要求越來越高。

現(xiàn)在是7頁\一共有84頁\編輯于星期一二、藥物分子設計理想的藥物*特異的藥效學*良好的物化性質(zhì)、合理的藥代動力學*盡可能低的不良反應有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學結(jié)構(gòu)之中現(xiàn)在是8頁\一共有84頁\編輯于星期一創(chuàng)制新藥的四要素靶點的確定模型的建立先導物的發(fā)現(xiàn)先導物的優(yōu)化生物科學(藥理學)藥物化學生物技術相互配合現(xiàn)在是9頁\一共有84頁\編輯于星期一藥物分子設計以理性的策略和科學的規(guī)劃，構(gòu)建具有預期藥理活性的新化學實體方法：天然產(chǎn)物、虛擬篩選、QSAR等分子結(jié)構(gòu)的多樣性、互補性和相似性，是藥物分子設計的策略基礎現(xiàn)在是10頁\一共有84頁\編輯于星期一1.分子的多樣性分子的多樣性是發(fā)現(xiàn)先導化合物的物質(zhì)基礎天然活性物質(zhì):次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的新穎性組合化學合成:多組份反應和骨架的多樣性組合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的天然產(chǎn)物組合生物催化:在溫和條件下對天然產(chǎn)物的多元衍生化－功能基轉(zhuǎn)化隨機篩選:法人化合物庫的高通量篩選現(xiàn)在是11頁\一共有84頁\編輯于星期一1).天然活性物質(zhì)動物、植物、微生物和海洋生物的多樣性，決定了天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性生活在極端條件下的生物，產(chǎn)生獨特結(jié)構(gòu)的次生代謝產(chǎn)物天然活性物質(zhì)作為次級代謝產(chǎn)物，是為自身的防御和種群繁衍而產(chǎn)生的天然活性產(chǎn)物是良好的先導物，但本身未必是藥物現(xiàn)在是12頁\一共有84頁\編輯于星期一SmallMoleculeNewChemicalEntities

01/1981-10/2008,BySource(N=1024)

anunmodifiednaturalproductamodifiednaturalproductasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreasyntheticcompoundshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithnonaturalproductconceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461Chem.Rew.

2009inpress(updated)Natureasasourcenotonlyofpotentialchemotherapeuticagentsbutalsoofleadcompoundsthathaveprovidedthebasisandinspirationforthesemisynthesisortotalsynthesisofeffectivenewdrugs.現(xiàn)在是13頁\一共有84頁\編輯于星期一天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造以天然活性成分為先導物，作結(jié)構(gòu)改造以優(yōu)化活性和（或）藥代，是非?；钴S的領域

紫杉醇喜樹堿大環(huán)內(nèi)酯青蒿素

CombretastatinA1(4)烯二炔類

FK506（免疫抑制劑和促神經(jīng)生長，簡化物）頭孢類現(xiàn)在是14頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是15頁\一共有84頁\編輯于星期一長春堿長春瑞賓5－失碳－Δ15,20-失水長春堿現(xiàn)在是16頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是17頁\一共有84頁\編輯于星期一喜樹堿依利替康拓撲替康硝基喜樹堿現(xiàn)在是18頁\一共有84頁\編輯于星期一微生物來源--桔青霉菌的代謝產(chǎn)物洛伐他汀辛伐他汀現(xiàn)在是19頁\一共有84頁\編輯于星期一動物來源--九肽替普羅肽（Teprotide）從巴西毒蛇的毒液中分離得到口服活性差，沒有良好的臨床價值?？ㄍ衅绽–aptopril）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑現(xiàn)在是20頁\一共有84頁\編輯于星期一2)經(jīng)典方法a.分子生物學途徑

西咪替丁組胺

現(xiàn)在是21頁\一共有84頁\編輯于星期一b.代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)地西泮替馬西泮現(xiàn)在是22頁\一共有84頁\編輯于星期一c.臨床藥物的副作用磺胺異丙噻噠唑甲磺丁脲現(xiàn)在是23頁\一共有84頁\編輯于星期一2)組合化學組合化學，突破了傳統(tǒng)的逐一合成和評價的研究模式，快速產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。該新型合成策略和高通量篩選技術相整合有機小分子化合物庫為研究的主導方向從過去隨機制備組合化合物庫轉(zhuǎn)為目標化合物庫，提高了效率和多樣性與基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設計相結(jié)合的模式。與虛擬篩選（virtualscreening）接軌。提高入圍化合物（hits)的質(zhì)量現(xiàn)在是24頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是25頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是26頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是27頁\一共有84頁\編輯于星期一3)組合生物合成原理：基因重組并克隆到不同生物體內(nèi)→新酶系→新代謝產(chǎn)物整合了基因重組技術與組合化學策略，將產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物的酶系編碼的基因克隆到微生物細胞中，使產(chǎn)生多樣的非天然的天然物質(zhì)，實現(xiàn)分子的多樣性?，F(xiàn)在是28頁\一共有84頁\編輯于星期一聚酮是一大類生物活性物質(zhì)，大多是由放線菌或真菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。在結(jié)構(gòu)上分：大環(huán)內(nèi)酯、多環(huán)芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等經(jīng)酶促Claisen縮合、還原、脫水、環(huán)合等反應而生成。通過遺傳操作，將聚酮合酶編碼的基因，以組合的方式（混合、匹配或交換）克隆到微生物細胞中?，F(xiàn)在是29頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是30頁\一共有84頁\編輯于星期一用組合方式，將紅霉素A的基因發(fā)生多處變異，重組到微生物中，得到上百個6-deoxuerythronolideB類似物，超過了天然存在的大環(huán)內(nèi)酯數(shù)目(McDanielRM,ThamchaipenetA,GustafssonCetal.ProcNatAcadSciUSA1999,96:1846-1851)?，F(xiàn)在是31頁\一共有84頁\編輯于星期一4)組合生物催化酶催化優(yōu)點：對熱敏感的先導物或產(chǎn)物保持穩(wěn)定；高度區(qū)域選擇性和立體特異性酶既可以識別先導物的結(jié)構(gòu)特征，也能識別功能基的性質(zhì)，故可以催化結(jié)構(gòu)不同的化合物大多結(jié)構(gòu)骨架和功能基都可采用該法現(xiàn)在是32頁\一共有84頁\編輯于星期一5)組合生物催化cDNA表達酶先導物組合生物催化衍生物生物功能藥效利用天然催化劑（酶，細胞）以及重組酶的多樣性,對重要的天然活性物質(zhì)直接衍生化。與組合生物合成之區(qū)別在溫和的條件下，用組合化學策略，將天然產(chǎn)物衍生出眾多化合物現(xiàn)在是33頁\一共有84頁\編輯于星期一對黃嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600個衍生物現(xiàn)在是34頁\一共有84頁\編輯于星期一2.分子的互補性分子識別是生物體實現(xiàn)特定功能的基本過程，在生命現(xiàn)象和藥物作用中起中心作用分子識別是受體與配體（底物，藥物）選擇性結(jié)合并產(chǎn)生特定功能的過程，是在超分子水平上進行信息處理的基礎分子識別是受體－配體結(jié)合的原動力，分子間互補性是識別之基礎?；パa性包括立體形狀、靜電作用、氫鍵形成、疏水相互作用?；パa結(jié)合導致系統(tǒng)能量的下降現(xiàn)在是35頁\一共有84頁\編輯于星期一1).計算機輔助藥物篩選尋找先導化合物基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設計*數(shù)據(jù)庫搜尋:分子對接*全新分子設計:原子生成和片斷組裝現(xiàn)在是36頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是37頁\一共有84頁\編輯于星期一基于數(shù)據(jù)庫搜尋的分子設計在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設計中，用數(shù)據(jù)庫搜尋方法發(fā)現(xiàn)先導化合物是最常用的技術，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結(jié)合部位相互作用并評價結(jié)合的優(yōu)劣來進行藥物分子設計的?，F(xiàn)在是38頁\一共有84頁\編輯于星期一分子對接

藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個復雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構(gòu)象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結(jié)合強度取決于結(jié)合的自由能變化（ΔG結(jié)合），結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復合物的離解常數(shù)的對數(shù)成線性關系：

ΔG結(jié)合＝-2.303RTlogKi現(xiàn)在是39頁\一共有84頁\編輯于星期一全新藥物分子設計基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團的相互作用作為產(chǎn)生配體分子的根據(jù)。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團與受體的重要基團相結(jié)合。配體的結(jié)合點一旦確定后，設計產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的原子或基團應對應于受體的結(jié)合點，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補性。現(xiàn)在是40頁\一共有84頁\編輯于星期一由于產(chǎn)生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結(jié)構(gòu)此外，根據(jù)限制的程度，可產(chǎn)生數(shù)量不同的先導結(jié)構(gòu)。這樣，凡是能夠與受體部位結(jié)合的分子都可能生成，因而可滿足分子多樣性的要求現(xiàn)在是41頁\一共有84頁\編輯于星期一全新分子設計的程式確定相互作用位點；產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)；對產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)打分、分級和分類。實際操作中結(jié)構(gòu)隨著生成，隨著打分，并只保留高分值的結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在是42頁\一共有84頁\編輯于星期一基于受體結(jié)構(gòu)的分子設計現(xiàn)在是43頁\一共有84頁\編輯于星期一2)反義寡核苷酸

（antisenseoligonucleotide）現(xiàn)在是44頁\一共有84頁\編輯于星期一反義寡核苷酸吸收性：能夠進入并停留在靶組織處特異性：能夠與靶標DNA或mRNA片段發(fā)生特異性結(jié)合，而不與其它核酸結(jié)合穩(wěn)定性：能夠耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制備現(xiàn)在是45頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是46頁\一共有84頁\編輯于星期一肽核苷酸（PNA）以非天然氨基酸構(gòu)成肽鏈骨架，連接堿基，堿基之間在空間的配置與核酸的堿基相匹配。肽核苷酸無磷酸和戊糖，易過胞膜，對核酸酶和肽酶亦穩(wěn)定現(xiàn)在是47頁\一共有84頁\編輯于星期一反義寡核苷酸藥物⊙Fomivirsen,FDA已經(jīng)批準(1998-08-24)抗艾滋病藥物,是21鏈節(jié)的硫代寡核苷酸：

5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’⊙Alicaforsan,20鏈節(jié)硫代寡核苷酸,III期臨床，抗炎藥：

5’-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3’⊙Afovirsen,20鏈節(jié)硫代寡核苷酸,II期臨床，抗病毒藥：

5’-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3’⊙Trecovirsen,25鏈節(jié)硫代寡核苷酸，II期臨床,抗HIV-1,結(jié)合于mRNA的起始子：

5’-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3’⊙Zitevir,17鏈節(jié)硫代寡核苷酸，II期臨床，為HIV整合酶抑制劑：5’GTGGTGGGTGGGTGGGT-3’現(xiàn)在是48頁\一共有84頁\編輯于星期一3.分子的相似性

相似的分子結(jié)構(gòu)具有相同、相近或相反的藥理活性分子的相似性在不同的層次上有不同的含義，考察分子間是否有相似性可有多種內(nèi)涵：分子量，原子類型，分子骨架，二維圖形，三維結(jié)構(gòu)，范德華表面，分子場,藥效團分布等。現(xiàn)在是49頁\一共有84頁\編輯于星期一電子等排(isosterism)等效構(gòu)象(conformationalequivalence)基于藥效團的設計(pharmacophore)肽模擬物(peptidomimetics)過渡態(tài)類似物(transitionstateanalogs)基于配體結(jié)構(gòu)的設計（LBDD）定量構(gòu)效關系(QSAR)前藥(prodrug)現(xiàn)在是50頁\一共有84頁\編輯于星期一1)生物電子等排法電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子的原子或基團互為電子等排體。例：一價電子等排體：H-X--CH3

二價電子等排體：-S--O--CH2-三價電子等排體：-N=-CH=-P=現(xiàn)在是51頁\一共有84頁\編輯于星期一生物電子等排體：凡具有相似的理化性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反的生物活性的原子或基團。分類：經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體現(xiàn)在是52頁\一共有84頁\編輯于星期一a.經(jīng)典的生物電子等排體a).一價電子等排體現(xiàn)在是53頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是54頁\一共有84頁\編輯于星期一b).二價電子等排體-S--O--NH--CH2-特點：疏水性差別大；鍵角相似，空間排布類似現(xiàn)在是55頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是56頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是57頁\一共有84頁\編輯于星期一c).三價電子等排體現(xiàn)在是58頁\一共有84頁\編輯于星期一b.非經(jīng)典的生物電子等排體結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應等重要參數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性?，F(xiàn)在是59頁\一共有84頁\編輯于星期一2)肽擬似物近年來，發(fā)現(xiàn)許多天然的活性肽具有激素樣、生長促進劑、酶抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)等多種生理活性，它們對正常的生理和病理過程，對疾病的發(fā)生、發(fā)展或治療過程有十分重要的意義?，F(xiàn)在是60頁\一共有84頁\編輯于星期一通過與相應受體結(jié)合呈現(xiàn)某種生物活性，調(diào)節(jié)特殊的生理行為開發(fā)為藥物生物活性肽在臨床應用中存在：A.不穩(wěn)定、易水解B.選擇性差、副反應多現(xiàn)在是61頁\一共有84頁\編輯于星期一定義：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物。特點：基本上不具有肽的理化性質(zhì)，但具生物肽的活性。具耐酶、作用時間長、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。方法：a.環(huán)化活性肽b.限制性氨基酸的取代c.肽類二級結(jié)構(gòu)的分子擬似物d.假肽e.類肽現(xiàn)在是62頁\一共有84頁\編輯于星期一設計原理與方法a.生物活性肽的環(huán)化——構(gòu)象限制由于柔性肽類分子的性質(zhì)決定了生物活性肽不可能以特定的構(gòu)象與受體結(jié)合目的：降低母體線性分子的柔性，穩(wěn)定肽的二級結(jié)構(gòu)，從而增強功效和提高選擇性?，F(xiàn)在是63頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是64頁\一共有84頁\編輯于星期一現(xiàn)在是65頁\一共有84頁\編輯于星期一Tyr—Gly—Gly—Phe—Met甲硫啡肽(ME)

Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu亮啡肽(LE)呈現(xiàn)二種不同構(gòu)象：反向平行β—折疊U型構(gòu)象完全伸展的構(gòu)象為了提高選擇性，設計構(gòu)象限制擬似物，以了解生物多肽分子的生物活性構(gòu)象現(xiàn)在是66頁\一共有84頁\編輯于星期一環(huán)合線性多肽的途徑：

---連接N端和C端

---N端和側(cè)鏈

---側(cè)鏈與C端

---一個側(cè)鏈與另一個側(cè)鏈現(xiàn)在是67頁\一共有84頁\編輯于星期一A系列：μ-受體選擇性擬似物B系列：μ-和δ-受體選擇性擬似物，δ-受體選擇性擬似物C系列：μ-和δ-受體選擇性擬似物現(xiàn)在是68頁\一共有84頁\編輯于星期一b.酰胺鍵擬似物—假肽設計酰胺鍵

電子等排體取代假肽特點：立體形狀、電性分布、親脂性、pKa,氫鍵等變化，穩(wěn)定性提高，受體亞型的選擇性以及藥動學性質(zhì)改變。現(xiàn)在是69頁\一共有84頁\編輯于星期一a).酰胺鍵的逆轉(zhuǎn)修飾[-NH-C(O)-]現(xiàn)在是70頁\一共有84頁\編輯于星期一b).酰胺鍵還原-CH2-NH-（亞甲氨基）特點：不具雙鍵性質(zhì)，C-N鍵能自由旋轉(zhuǎn)；N質(zhì)子化(生理pH條件下)，不能成為氫鍵受體。保持β-折疊傾向的構(gòu)象形式。表現(xiàn)出激動或拮抗活性?，F(xiàn)在是71頁\一共有84頁\編輯于星期一c).

亞甲基硫醚和亞砜[-CH2-S-,-CH2-S(O)-]

亞甲基硫醚被認為是一種能提供分子極性、柔韌性和代謝穩(wěn)定性的酰胺電子等排體。在用其修飾的線性腦啡肽擬似物中檢驗亞甲基硫醚修飾的穩(wěn)定性試驗時，證實該擬似物的半衰期為亮啡肽的21倍。引入該修飾類型發(fā)展了高活性擬似物，如Tyr—D—Ala—Gly—Phe[CH2--S]Leu--NH2和Tyr—c[D—Lys—Gly—Phe[CH2—S]Leu]比它們相應的全酰胺母體對于μ—和δ—阿片受體具有更高的活性現(xiàn)在是72頁\一共有84頁\編輯于星期一

分子模型研究表明亞甲基硫醚與肽和蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)相一致。酰胺鍵被亞甲基硫醚代替后，仍保留對肽骨架立體限制性。硫醚易被氧化為R-或S-構(gòu)型的亞砜，得到的亞甲基亞砜也是一種有用的酰胺電子等排體，它可產(chǎn)生手性中心，為一種高限制性結(jié)構(gòu)，具有較強的氫鍵接受體能力?，F(xiàn)在是73頁\一共有84頁\編輯于星期一d).亞甲基醚[-CH2-O-]該修飾優(yōu)于亞甲基硫醚1).與硫原子相比，氧原子親核性低，不易氧化2).極性較大，易成較強的氫鍵3).與酰胺鍵在幾何形狀上十分相近現(xiàn)在是74頁\一共有84頁\編輯于星期一e).亞乙基[-CH2-CH2-]無極性不成分子內(nèi)氫鍵可塑性提高現(xiàn)在是75頁\一共有84頁\編輯于星期一3).類肽設計和其他定義：將C上的側(cè)鏈接到N上，得到N-取代的甘氨酸多聚體，稱類肽。特點：構(gòu)象變化大、不能形成分子間氫鍵、對酶的穩(wěn)定性提高、無手性、易制備。現(xiàn)在是76頁\一共有84頁\編輯于星期一4.前藥原理基本概念

1788年，德國化學家Hoffman把水楊酸經(jīng)乙酰化制成其前藥——阿司匹林，以降低對胃腸道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后發(fā)揮作用。

現(xiàn)在是77頁\一共有84頁\編輯于星期一

目前臨床上應用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題:--有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用；

--有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導致疼痛；

--有些藥物還由于首過效