流行病學八篇病因與因果關(guān)系

流行病學八篇病因與因果關(guān)系第1頁/共83頁

病因及其因果推斷

CausesandCausalInference

第10章第2頁/共83頁3本章要點第一節(jié)病因的概念第二節(jié)疾病發(fā)生的基本條件第三節(jié)病因研究的基本方法第四節(jié)因果推斷的邏輯方法第五節(jié)因果關(guān)系的推斷第3頁/共83頁4第一節(jié)病因的概念*流行病學研究必然涉及病因的推斷*病因推斷的核心任務是排除各種可能的偏倚，確保其真實性*病因推斷的主要邏輯推理方法是假設(shè)演繹法、Mill準則、概率性推廣的歸納統(tǒng)計推理。第4頁/共83頁5人們對病因認識的發(fā)展過程：上帝、妖怪

人疾病（神罰學說）金木水火土人疾?。闼匚ㄎ镏髁x學說）病原微生物人疾?。ㄉ镏虏W說）病因宿主環(huán)境（生態(tài)學模型－－天平模式）或宿主病因環(huán)境（生態(tài)學模型－－三角模式）生物環(huán)境社會環(huán)境理化環(huán)境機體遺傳（生態(tài)學模型－輪狀模式）第5頁/共83頁61.病因的定義現(xiàn)代流行病學的病因定義

Lilienfeld：

那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學流行病學教授第6頁/共83頁7

流行病學一般將病因稱為危險因素（riskfactor）或決定因素（determinant）,其含義就是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。

第7頁/共83頁8

2.病因模型生態(tài)學模型疾病因素模型病因網(wǎng)絡模型第8頁/共83頁9

1）.生態(tài)學模型將機體與環(huán)境作為一個整體來考慮分類流行病學三角模型輪狀模型第9頁/共83頁10宿主環(huán)境動因生物環(huán)境社會環(huán)境遺傳內(nèi)核宿主理化環(huán)境

圖6流行病學三角圖7輪狀模型第10頁/共83頁112）.疾病因素模型特點病因分類操作性強較強的實踐指導意義沒有動因確定的困難層次外圍的遠因致病機制的近因第11頁/共83頁12社會經(jīng)濟因素生物學因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學生物學因素（機制）疾病

疾病因素模型疾病因素模型第12頁/共83頁13

3）.病因網(wǎng)絡模型按生態(tài)學模型或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來構(gòu)成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng)第13頁/共83頁14第14頁/共83頁151.宿主因素：遺傳免疫心理內(nèi)分泌2.環(huán)境因素：

外環(huán)境中各種有害因素的總和。生物因素理化因素社會因素3、病因的分類

（一）按來源分類第15頁/共83頁16（二）按作用分類1.必要病因：結(jié)果發(fā)生必具有該病因，但具有該病因并不一定都發(fā)生該結(jié)果。結(jié)核桿菌結(jié)核2.充分病因：

如果有該病因存在，則一定發(fā)病；但發(fā)病并不一定都存在該病因。急性闌尾炎腹痛腹痛一定由闌尾炎引起？第16頁/共83頁173.充分必需病因：

該病因存在，則一定發(fā)病，發(fā)病一定有該病因存在。

接觸高壓電引起電擊，電擊必因接觸高壓電。4.復合病因：

既不是必需病因，也不是充分病因，它們的存在只是增加發(fā)病概率。霍亂：胃酸被沖淡，飲生水等。第17頁/共83頁184.、病因鏈(因果聯(lián)接方式)

多病因?qū)W說把與發(fā)病有關(guān)的各種事物均看作病因，其中有的與發(fā)病直接有關(guān)，另一些可能只與發(fā)病有間接關(guān)系，但都是不可少的。各病因因素之間的關(guān)系是是復雜的。1.無因自然無果，有果必然有因，但有因未必全有果。因果無果白喉與白喉桿菌第18頁/共83頁192.一因多果因果1果2果3吸煙肺癌冠心病慢支3.多因一果因2因3因1果缺乏運動肥胖高血脂高血壓冠心病第19頁/共83頁204.多因多果高脂膳食、缺乏體力活動、吸煙、飲酒

高血壓、冠心病、大腸癌5.因因協(xié)同引起一果因1＋因2果吸煙＋接觸石棉肺癌第20頁/共83頁216.因因相加引起一果因1＋因2＋因3果未免疫機體遭受深部創(chuàng)傷＋被土壤中破傷風桿菌污染＋破傷風繁殖

破傷風7.因果相聯(lián)引起一果感染病毒感冒誘發(fā)結(jié)核運用鏈霉素超量使用鏈霉素耳聾第21頁/共83頁22

第二節(jié)疾病發(fā)生的基本條件

疾病發(fā)生的必備要素：致病因子、宿主、環(huán)境一.致病因子能引起疾病的因素統(tǒng)稱為致病因子。1.生物致病因子2.物理致病因子3.化學致病因子第22頁/共83頁23二.宿主能給病原體提供營養(yǎng)和生存場所的生物。1.遺傳因素2.免疫狀況3.年齡性別4.種族5.性格、氣質(zhì)和精神心理狀態(tài)6.行為因素第23頁/共83頁24三.環(huán)境自然環(huán)境社會環(huán)境第24頁/共83頁25第三節(jié)病因研究的基本方法一.描述性研究現(xiàn)況調(diào)查和生態(tài)學研究等。以描述疾病“三間”分布的特征為基礎(chǔ)，提出病因假設(shè)。第25頁/共83頁26二.分析性研究如隊列研究和病例對照研究。以便確定危險因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，以及關(guān)聯(lián)強度（OR值或RR值）的大小，從而對可能的病因作出判斷。第26頁/共83頁27三.實驗性研究如現(xiàn)場實驗、社區(qū)實驗和臨床實驗。常用來驗證病因假說。第27頁/共83頁28

第四節(jié)因果推斷的邏輯方法假設(shè)演繹法Mill準則因果性實驗中的對照法則

第28頁/共83頁29

假設(shè)演繹法的推理過程因為假設(shè)H,所以推出證據(jù)E(演繹推理)因為獲得證據(jù)E,所以反推假設(shè)H(歸納推理）第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

一、假設(shè)演繹法

第29頁/共83頁30

假設(shè)演繹法的應用假設(shè)H:乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導致原發(fā)性肝癌（PHC）根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗證據(jù)

E1（肝癌病例的HBV感染率高于對照）

E2（HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照）

E3（控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降）如果證據(jù)E1，E2，E3成立，則假設(shè)H亦獲得相應強度的歸納支持。

第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第30頁/共83頁31二、Mill準則

分類求同法差異法同異并用法共變法剩余法第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第31頁/共83頁32求同法（methodofagreement）

是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾獥l件的方法推理形式為： 事件（病例,A） 有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

A,D,E

--------a,d,e

A,F,G

--------a,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第32頁/共83頁33求異法（methodofdifference）

是辨別某類事件或?qū)傩缘某浞謼l件的方法推理形式為： 事件（對照,非A） 有關(guān)（暴露）因素

B,C

--------(a不出現(xiàn)),b,c

D,E

--------(a不出現(xiàn)),d,e

F,G

--------(a不出現(xiàn)),f,g

…---------……

所以，a

是A的充分條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第33頁/共83頁34同異并用法（jointmethodofagreementanddifference）是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾页浞謼l件的方法推理形式為：

(1)求同部分 并且

(2)求異部分 所以，a

是A的必要且充分條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第34頁/共83頁35共變法（methodconcomitantvariation）當有關(guān)（暴露）因素是等級或定量的，并與事件（結(jié)局）效應成量變關(guān)系（劑量－反應關(guān)系），才可以應用共變法。推理形式為： 事件（效應,A） 有關(guān)（暴露）因素

A1,B,C

--------a1,b,c

A2,D,E

--------a2,d,e

A3,F,G

--------a3,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第35頁/共83頁36剩余法（methodofresidues）

對某復合結(jié)局事件（A,B,C），已知它的有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。 結(jié)局事件 有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

B

--------b

C--------c

所以，剩余a

是A的必要條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第36頁/共83頁37歸納統(tǒng)計推理S類的部分（S1,S2,S3…Sn）具有屬性P，并且尚未觀察到反例，所以S類全部都具有屬性P。對于概率論因果觀而言，需要作概率性推廣，這就是歸納統(tǒng)計推理：

S1--------P

S2--------P

S3--------非P

……--------……

Sn--------P

(其中m/n部分具有P屬性)

所以，S類的m/n部分具有P屬性第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第37頁/共83頁38三、因果性實驗中的對照法則

設(shè)立對照的必要性生物學或醫(yī)學的研究對象過于復雜，很難僅僅通過實驗室或其他外在條件來控制干擾干擾作用（背景或基線）或自發(fā)變化體現(xiàn)在對照組上，通過與實驗組比較，這些非處理因素的作用就可加以排除。第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第38頁/共83頁39如設(shè)實驗（處理因素）的效應為T，干擾（非處理因素）的效應為C，則： 實驗（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應=T+C

對照組表現(xiàn)出來的效應=C

實驗（處理）的凈效應=（T+C）-C=T需要注意的是實驗（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應（T+C）是通過處理前后兩輪測量值之差確定的第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第39頁/共83頁40保證對照的有效性各組除了處理因素不同，所有其他因素應盡可能相同。有可比性的對照，才是有效的對照。各組干擾（非處理因素）的可比性各組效應測量的可比性第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第40頁/共83頁41第三節(jié)統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)

統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)因果關(guān)聯(lián)第41頁/共83頁42一、統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)

狹義的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)（association）指分類資料的相關(guān)

廣義的關(guān)聯(lián)等同于相關(guān)，包括分類、等級和計量資料，即是有關(guān)聯(lián)第三節(jié)統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)第42頁/共83頁43

二、因果關(guān)聯(lián)有時間先后的相關(guān)關(guān)系病因（暴露條件E）與疾?。―）呈相關(guān)防治措施與特定效應呈相關(guān)第三節(jié)統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)第43頁/共83頁44E與D有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)否有偏倚否有時間先后否圖10-4因果關(guān)系判斷進程提出假設(shè)排除偶然排除虛假前因后果第三節(jié)統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)第44頁/共83頁45

圖10-5關(guān)聯(lián)分類圖偶然關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學意義關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）因果關(guān)聯(lián)（有時間先后）間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）關(guān)聯(lián)第三節(jié)統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)第45頁/共83頁46因果推斷標準的發(fā)展常用的因果推斷標準病因推斷標準應用舉例第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準

第46頁/共83頁47一、因果推斷標準的發(fā)展

Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1843-1910）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國解剖學家和病理學者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國19世紀著名細菌學家1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎，Henle的學生,證實了Henle微生物學上的假設(shè)第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第47頁/共83頁48疾病患者中總是能檢出該病原體其他疾病的患者中不能檢出該病原體疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病能從患該病動物中分離到相同病原體第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第48頁/共83頁49美國“吸煙與健康報告”委員會提出（1964）(1)關(guān)聯(lián)的時間順序(2)關(guān)聯(lián)的強度(3)關(guān)聯(lián)的特異性(4)關(guān)聯(lián)的一致性或可重復性(5)關(guān)聯(lián)的連貫性或合理性第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第49頁/共83頁50防治效應推斷標準的發(fā)展從實驗設(shè)計上大致可分成三個階段：單純時間前后的臨床病例觀察指對處理前后比較或僅對處理后的單個或少數(shù)病例的臨床觀察，尤其是在傳統(tǒng)醫(yī)學的臨床觀察中。通過試驗來嘗試或證實特定疾病療法的效果(培根)。第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第50頁/共83頁51多病例的分組比較觀察

指有處理組與比較組的臨床觀察18世紀G.Berkeley提出對照臨床試驗的觀點18世紀J.Lind關(guān)于壞血病的治療試驗19世紀KanehiroTakaki關(guān)于腳氣病的治療試驗20世紀初Goldberg關(guān)于燥皮病的治療試驗

第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第51頁/共83頁52隨機化對照臨床試驗(RCT)

嚴格意義上的對照組（控制組）必須涉及隨機分配Hill(RCT之父)1946年設(shè)計的鏈霉素治療肺結(jié)核效果評價方案1970年代，RCT從框架設(shè)計、對象選擇、資料分析以及結(jié)論推斷形成評價防治效應的標準準實驗設(shè)計（非隨機化分配）,較多用于預防試驗，但在隨機化分配上存在可行性的問題第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第52頁/共83頁53二、常用的因果推斷標準

關(guān)聯(lián)的時間順序

懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前實驗和隊列研究＞病例對照和生態(tài)學研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時間間隔第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第53頁/共83頁54關(guān)聯(lián)的強度

關(guān)聯(lián)的強度越大，同弱關(guān)聯(lián)相比，該關(guān)聯(lián)為因果的可能性就越大一個強關(guān)聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關(guān)聯(lián)將更強弱的關(guān)聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致

第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第54頁/共83頁55關(guān)聯(lián)強度的測定OR（病例對照研究）RR（隊列研究）PF(實驗研究）劑量-反應關(guān)系生態(tài)學相關(guān)第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第55頁/共83頁56關(guān)聯(lián)的可重復性

在不同的人群、地區(qū)和時間可以重復觀察到特點觀察性研究＞實驗性研究可重復性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加少數(shù)或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設(shè)第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第56頁/共83頁57

關(guān)聯(lián)的合理性解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾（客觀評價）

高脂血癥與冠心病的因果關(guān)聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)以及動物實驗結(jié)果吻合研究者的主觀評價吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，設(shè)想化學物質(zhì)沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第57頁/共83頁58研究的因果論證強度設(shè)計類型與它的論證強度密切相關(guān)

實驗性研究>觀察性研究有對照的研究>無對照的研究以個體為分析單位的研究>以群組為分析單位（生態(tài)學）的研究。滿足時間順序和可重復性控制各類偏倚的干擾第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第58頁/共83頁59第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第59頁/共83頁60三、病因推斷標準應用舉例

第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍第60頁/共83頁61時間順序的證據(jù)

324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11％發(fā)生十二指腸潰瘍

133例非感染者0.8％發(fā)生十二指腸潰瘍

感染在前，發(fā)病在后第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第61頁/共83頁62關(guān)聯(lián)強度的證據(jù)

90％～100％的十二指腸患者存在幽門螺桿菌感染，OR>10

感染者11％在10年中發(fā)生該病，RR>10

可重復性證據(jù)

許多研究者得到相同結(jié)果第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第62頁/共83頁63合理性證據(jù)

幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細胞，可隨著胃竇細胞進入十二指腸，引起炎癥實驗研究（高論證強度）的證據(jù)

清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第63頁/共83頁64

可以判定

幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關(guān)聯(lián)第64頁/共83頁65四、防治效應推斷標準應用舉例

時間順序的證據(jù)

對于防治試驗而言，處理與效應的前后時間順序是比較明確的。

第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第65頁/共83頁66

效應強度的證據(jù)

1990年代初Holzgreve等分析了5個隨機化對照臨床試驗結(jié)果，顯示老年高血壓病人降壓治療可使總死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外發(fā)生率降低40%，使冠心病發(fā)病率降低15%。

McMahon等的meta分析和Lever等的綜合分析也得到類似結(jié)果。第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第66頁/共83頁67

可重復性證據(jù)

許多研究者得到相同結(jié)果。

合理性證據(jù)

我國進行的腦卒中后抗高血壓治療試驗中，即使血壓正常者進一步降低血壓，也未見不利影響。

HOT研究證實收縮壓或舒張壓從最佳值進一步降低，不會增加心血管病危險，并沒有“J型曲線”存在的證據(jù)。第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第67頁/共83頁68

研究設(shè)計類型的論證強度

上述臨床試驗均為隨機化對照試驗，雙盲、單盲或開放，達到較高的論證強度。 從以上證據(jù)，可以判定老年高血壓病人降壓治療可以降低心血管病發(fā)生和死亡的危險，可獲得多方面的益處。第四節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標準第68頁/共83頁69二.致病因子1.生物致病因子2.物理致病因子3.化學致病因子第69頁/共83頁70五、病因研究方法（一）描述疾病分布（二）提出假說常用的邏輯推理方法：

1.求同法

2.求異法

3.同異并用法

4.類比法

5.剩余法

6.歸納統(tǒng)計推理第70頁/共83頁71（三）驗證病因假說：即判斷有無統(tǒng)計學聯(lián)系。病例對照研究隊列研究實驗研究（四）排除虛假聯(lián)系設(shè)計不合理、各種偏倚引起續(xù)發(fā)關(guān)聯(lián)第71頁/共83頁72

關(guān)聯(lián)的分類關(guān)聯(lián)偶然關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學意義關(guān)聯(lián)虛假關(guān)聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）因果關(guān)聯(lián)（有時間先后）間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）圖10關(guān)聯(lián)分類總結(jié)第72頁/