激素臨床合理應(yīng)用

激素臨床合理應(yīng)用第1頁/共53頁糖皮質(zhì)激素在臨床中的合理應(yīng)用第2頁/共53頁內(nèi)容糖皮質(zhì)激素藥物使用禁忌癥5糖皮質(zhì)激素應(yīng)用不良反應(yīng)及處理對策6糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用基本原則7糖皮質(zhì)激素藥物臨床應(yīng)用小結(jié)8腎上腺皮質(zhì)激素來源及分類1糖皮質(zhì)激素的生理作用2糖皮質(zhì)激素的藥理作用3糖皮質(zhì)激素藥物適應(yīng)證4第3頁/共53頁腎上腺皮質(zhì)激素來源天然的腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticalhormones)

腎上腺皮質(zhì)細胞利用血中膽固醇合成C21甾體屬于類固醇激素(甾體激素)作為藥物,人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素,分為兩類:

與天然結(jié)構(gòu)類似的化合物對天然產(chǎn)物進行改構(gòu)的化合物氫化可的松天然腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)第4頁/共53頁腎上腺皮質(zhì)激素分類按生理功能分類腎上腺糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)

正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol考的索),又稱氫化可的松(hydrocortisone)

健康成人每天分泌量為15~25mg

合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)調(diào)節(jié)腎上腺鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)

主要為醛固酮(aldosterone),去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)和皮質(zhì)酮(corticosterone)

健康成人每天醛固酮分泌量為200g

在體內(nèi)有很強的保鈉排鉀作用第5頁/共53頁腎上腺皮質(zhì)激素分類

按合成激素的結(jié)構(gòu)分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素氫化可的松（皮質(zhì)醇、可的索）人工合成并改變結(jié)構(gòu)的腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸可的松(cortisoneacetate)

可的松(cortisone,考的松,皮質(zhì)素)

醋酸潑尼松(prednisoneacetate,強的松)

潑尼松龍(prednisolone,強的松龍,氫化潑尼松)

甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強的松龍,甲強龍)

曲安西龍(triamcinolone,去炎松)

曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安縮松)

地塞米松(dexamethasone,氟美松)

倍他米松(betamethasone)

帕拉米松(paramethasone)

氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟輕松,膚輕松)等與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍第6頁/共53頁

與血漿皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應(yīng)。人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的特點第7頁/共53頁腎上腺皮質(zhì)激素分類人工合成的腎上腺鹽皮質(zhì)激素醋酸氟氫可的松(fludrocortisoneacetate)

醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycortoneacetate)

氟氫可的松為氫化可的松的氟化衍生物常用劑量主要為鹽皮質(zhì)激素而無明顯糖皮質(zhì)激素作用抗炎作用為氫化可的松的15倍水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍第8頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍作用時間為12-36小時長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用第9頁/共53頁常用糖皮質(zhì)激素類藥物比較類別藥物糖代謝(比值)水鹽代謝(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(分)作用持續(xù)時間(h)單次口服劑量短氫化可的松11120908-1210-20短可的松25908-1212.5-25中潑尼松5>20012-362.5-10中潑尼松龍40.645>20012-362.5-10中甲潑尼龍50.554>20012-362-8長地塞米松300300.75>30036-540.75-1.5李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版第10頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命,影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能糖代謝--機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一升高血糖的機制：抑制外周組織對葡萄糖的利用增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量減慢葡萄糖氧化分解過程腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病,

缺乏則可發(fā)生低血糖反應(yīng)第11頁/共53頁GS的生理作用第12頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝促進蛋白質(zhì)分解代謝抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致負氮平衡長期過量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩，影響兒童生長脂肪代謝促進脂肪分解--

直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解增加血中游離脂肪酸含量升高血糖后刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，增加體內(nèi)總脂肪量

超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖第13頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用腎上腺糖皮質(zhì)激素過多時與11-羥類固醇脫氫酶結(jié)合達飽和,故可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導(dǎo)致水、鈉潴留和鉀丟失腎上腺糖皮質(zhì)激素過多使組織蛋白質(zhì)分解增強,使鉀從細胞內(nèi)釋出第14頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用--藥理劑量抑制感染性和非感染性炎性反應(yīng)對抗物理、化學(xué)、生理、免疫所致炎性反應(yīng)減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕形成第15頁/共53頁糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機理目前研究認為:糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機理有兩條途徑:

基因組信號傳遞(細胞核內(nèi)DNA調(diào)節(jié))

非基因組激活(胞獎漿內(nèi)NO合成酶活化)最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白第16頁/共53頁引自NEnglJMed2005,353:1711第17頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗原的反應(yīng)抑制細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)性過敏反應(yīng)減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞數(shù)目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結(jié)合能力抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉(zhuǎn)化，抑制原發(fā)免疫反應(yīng)的擴展第18頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制免疫復(fù)合物通過基底膜，減少補體成分及免疫球蛋白濃度動物實驗小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素主要抑制細胞免疫大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制B淋巴細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細胞因子降低機體防御功能，可致感染擴散加重第19頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗休克作用擴張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力廣泛應(yīng)用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療第20頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用其他刺激骨髓造血功能、使紅細胞和血紅蛋白含量增加改變血細胞與基質(zhì)細胞的相互作用，改變粒細胞在骨髓與外周血的相對比例，使外周血粒細胞數(shù)增多大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細胞，減少淋巴細胞及嗜酸性粒細胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝血時間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠；可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍第21頁/共53頁皮質(zhì)類固醇臨床應(yīng)用自1948年以來，皮質(zhì)類固醇在臨床治療各種疾病中發(fā)揮了很大的作用1糖皮質(zhì)激素是全世界使用最廣泛的藥物之一,有超過1%的患者長期使用皮質(zhì)類固醇治療1LinAN,PagetSA.PrinciplesofCorticosteroidTherapy.London:EdwardArnold;2002:100-130.心內(nèi)科呼吸科消化科血液科風(fēng)濕免疫內(nèi)分泌科腎病科腫瘤科神經(jīng)科ICU普外科骨科耳鼻喉科皮膚科眼科激素應(yīng)用的科室第22頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療免疫相關(guān)性疾病

風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病

急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等第23頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證器官移植異體器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防及治療異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療嚴重感染或炎性反應(yīng)嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，都要注意嚴格掌握適應(yīng)證第24頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病第25頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病補充或替代治療治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補充治療增加劑量可作為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的危象治療治療合成腎上腺糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺陷治療甲狀腺危象、嚴重的Graves’眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎

高鈣血癥第26頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病診斷試驗用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗用于庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗：用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥的鑒別診斷

第27頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等其他疾病結(jié)節(jié)病、腦水腫、特發(fā)性肺纖維化等；局部封閉可治療肌肉和關(guān)節(jié)勞損等第28頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用慎用庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應(yīng)慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應(yīng)慎用第29頁/共53頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌對腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)在患有嚴重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴重高血壓、嚴重糖尿病者應(yīng)禁用。如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。第30頁/共53頁GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認知、情緒改變免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內(nèi)障第31頁/共53頁GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導(dǎo)致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼第32頁/共53頁抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)—骨骼改變第33頁/共53頁GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓第34頁/共53頁GCs主要副作用的發(fā)生機理(3)—

糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高第35頁/共53頁GCs主要副作用的發(fā)生機理(4)—

免疫抑制淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，

DNA斷裂，淋巴細胞溶解廣泛抑制細胞因子和抗體合成嗜酸細胞凋亡第36頁/共53頁GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)—消化道出血GCs抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血第37頁/共53頁GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系

PinarCe等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲潑尼龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。

(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)第38頁/共53頁GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%.其中：

281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例（67.3%）患有高血壓。

58例每日服用Prednisolone<7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者,41例（70.7%）發(fā)生高血壓；而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者50例（84.7%）發(fā)生高血壓。

(Rheumatology,200847(1):72-75)第39頁/共53頁關(guān)于噴霧吸入GCs的副作用文獻報告：每日吸入GCs量>1.5mg同樣會出現(xiàn)全身副作用

B.Lipworth,Arch.IntMed,1999第40頁/共53頁糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則

臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)不同疾病，按臨床適應(yīng)證，正確選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類通過對腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造，而獲得人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素類或鹽皮質(zhì)激素類藥物。腎上腺糖皮質(zhì)激素類以氫化可的松為代表，主要調(diào)節(jié)糖，蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并具有抗炎、免疫抑制等藥理作用；腎上腺鹽皮質(zhì)激素類如去氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松則主要影響水、鹽代謝。

第41頁/共53頁糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則

應(yīng)按不同治療目的選擇生理性或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的主要激素之一，對蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解質(zhì)代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應(yīng)用劑量范圍很寬.第42頁/共53頁

糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑第43頁/共53頁

糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)應(yīng)用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應(yīng)；應(yīng)用藥理劑量時，不良反應(yīng)多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。

應(yīng)注意藥理劑量的不良反應(yīng)第44頁/共53頁糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項劑量從足量開始長期使用后撤、停時逐漸減量長期用藥應(yīng)尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應(yīng)及時處理密切監(jiān)測腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)第45頁/共53頁避免GCs副作用的原則嚴格掌握適應(yīng)證和禁忌癥患者已存在與GCs副作用相關(guān)的疾病時，慎重衡量應(yīng)用GCs