激素生化的學習教案

激素生化的學習教案第1頁/共35頁第一節(jié)概述

（一）定義概念：激素是由內分泌腺以及具有內分泌功能的一些組織所產生的微量化學信息分子。分類：內分泌激素（endocrinehormones）旁分泌激素（paracrinehormones）自分泌激素（autocrinehormones）第2頁/共35頁（二）激素的特性激素自我合成可調控性激素分泌的可調控性作用特異性作用微量性作用通過中間介質作用的“快反應”和“慢反應”脫敏第3頁/共35頁（三）激素的化學本質和分類根據(jù)激素的化學本質分為：氨基酸衍生物類蛋白質多肽類甾體類脂肪酸衍生物類根據(jù)激素的溶解性質分為：水溶性激素脂溶性激素第4頁/共35頁表6-1脂溶性激素和水溶性激素的性質特征脂溶性激素(如固醇類激素和甲狀腺素)水溶性激素(如肽類激素和腎上腺素)合成后儲存結合蛋白半衰期受體作用機制除了甲狀腺素以外很少見總是長(數(shù)小時或數(shù)天)細胞漿或細胞核直接儲存少見短(幾分鐘)細胞膜間接(通過第二信使)第5頁/共35頁第二節(jié)主要激素的化學與生理功能

一、甲狀腺

（一）甲狀腺素有促進物質代謝、增加耗氧量及產熱作用對三大物質代謝都有影響第6頁/共35頁（二）降鈣素降低血鈣和血磷分泌直接受血鈣濃度控制機制：降鈣素可抑制破骨細胞的生成，阻止骨鹽熔解，并能促進破骨細胞轉變?yōu)槌晒羌毎?，使鈣離子沉淀于骨中。降鈣素可直接作用于腎的近曲小管，而抑制鈣和磷的重吸收，使尿鈣和尿磷排泄增加。降鈣素對小腸也有作用，生理濃度時，可抑制小腸對鈣的吸收，但大劑量可促進鈣的吸收。第7頁/共35頁二、甲狀旁腺甲狀旁腺素（parathormone，PTH）甲狀旁腺素主要功用是調節(jié)鈣、磷代謝，使血鈣升高、血磷降低，主要對以下靶組織起作用：對骨骼的作用：甲狀旁腺素可促使破骨細胞生長，并使破骨細胞漿內Ca2+增加

對腎的作用：促進腎遠曲小管對鈣的重吸收

對腸道的作用：PTH可促進小腸中鈣的吸收

第8頁/共35頁三、胰腺

（一）胰島素促進血糖降低，糖原合成增加，脂肪、蛋白質及RNA和DNA合成加強胰島素對糖代謝的影響：①促進葡萄糖通過心肌、骨骼肌和脂肪細胞等細胞膜；②促進葡萄糖的氧化作用；③促進糖原合成；④抑制糖異生作用。胰島素對脂肪代謝的影響：①抑制脂肪動員；②促進脂肪酸和脂肪的合成。第9頁/共35頁（二）胰高血糖素胰高血糖素的作用與胰島素的作用相反對糖代謝的影響：促進糖原分解與糖異生，抑制糖酵解，從而使血糖濃度升高，也可以促進氨基酸轉變成葡萄糖。對蛋白質代謝的影響：使組織蛋白質含量降低，也促進肝合成尿素。對脂肪代謝的影響：胰高血糖素可以活化脂肪組織中的脂肪酶，促進脂肪分解，使血漿游離脂肪酸增加，并促進肝攝取游離脂肪酸，但胰高血糖素可以抑制肝釋放甘油三酯。第10頁/共35頁第三節(jié)激素作用機制一、受體概念：受體是細胞組成的一類生物大分子，能夠識別并特異性地與有生物活性的化學信號物質結合，從而引發(fā)細胞一系列生物化學反應，最終導致該細胞產生特定的生物效應。配體：對受體具有選擇性結合能力的生物活性化學信號物質叫做配體（ligand）效應器：配體與受體結合后進而引發(fā)機體細胞某一特定結構產生生物效應，這一特定結構叫效應器（effector）第11頁/共35頁一、受體激動劑：配體與受體結合后可產生生物效應，這種配體叫激動劑（agonist）拮抗劑：雖能與受體結合但并不產生生物效應，這種配體叫拮抗劑(antagonist)，它可拮抗激動劑的作用；部分激動劑：既有激動作用，又有拮抗作用的配體叫做部分激動劑(partialagonist)；反向激動劑或負性拮抗劑(negativeantagonist):這一類配體主要與受體的非活性構象狀態(tài)Ri有親和力，而產生與激動劑作用相反的效應。從化學本質上來看，受體主要是蛋白質，特別是糖蛋白，也有一些糖脂作為受體，如霍亂毒素和破傷風毒素的受體均為神經節(jié)苷酯。第12頁/共35頁（二）受體－配體結合的特性受體與配體之間的結合是受體被激活，并產生受體激活后續(xù)信號傳遞的基本步驟。生理條件下，受體與配體之間的結合不可能通過共價鍵介導，兩者結合主要靠離子鍵、氫鍵、范德華力和疏水作用，這樣的相互作用是可逆的受體－配體結合的特性：1、結合的飽和性；2、結合的高親和性；3、高度專一性；4、結合的可逆性；5、結合可以產生強大的生物學效應；6、體外重組受體的功能再現(xiàn)第13頁/共35頁二、受體的類型根據(jù)受體在細胞中的位置，將其分為細胞表面受體（細胞膜受體，膜受體）和細胞內受體兩大類。第14頁/共35頁一、細胞膜受體細胞膜受體根據(jù)功能上的差異可進一步分為四類：第一類為與G蛋白偶聯(lián)的受體（Gprotein-linkedreceptors第二類為離子通道受體（ion-channelreceptors）第三類為具有內在酶活性的受體（receptorswithintrinsicenzymaticactivity），最后一類為無酶活性但直接與細胞漿內的酪氨酸蛋白激酶相聯(lián)系的受體第15頁/共35頁1、G蛋白偶聯(lián)受體這類受體的功能與G蛋白緊密偶聯(lián)。受體需與G蛋白偶聯(lián)才能使靶細胞內產生第二信使，如cAMP、cGMP、DG、IP3等，再將配體作用的信號傳到靶細胞內。G蛋白稱為鳥苷酸結合蛋白，它在信號轉導系統(tǒng)中的功能是作為一間接受體，在受體和效應器之間傳遞信息。

第16頁/共35頁2、離子通道受體特點：是由多亞基組成受體/離子通道復合體，除有信號接受部位外，本身又是離子通道，其跨膜信號轉導無需中間步驟，反應快，一般只需幾毫秒。分類：配體門控離子通道電壓門控離子通道第17頁/共35頁3、具有內在酶活性的受體特點：受體本身是一種具有跨膜結構的酶蛋白，其胞外域與配體結合而被激活，通過胞內側激酶反應將胞外信號傳至胞內。分類：酪氨酸激酶受體(PTKS)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體受體鳥苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)受體一氧化氮系統(tǒng)第18頁/共35頁4、與酪氨酸酶活性相關的受體受體在配體結合后征集和激活細胞漿酪氨酸激酶。受體的磷酸化酪氨酸殘基征集STATs(信號傳導和轉錄活化蛋白)，STATs轉入細胞核，作為轉錄調節(jié)因子起作用?？乖荏w的不同亞基都有稱為ITAM(免疫酪氨酸激活基序)，它作用并激活細胞漿酪氨酸蛋白激酶。第19頁/共35頁（二）細胞內受體脂溶性激素受體甾體類激素是疏水性分子，可以靠簡單擴散進入細胞內，然后與胞內受體結合后引起其構象變化，增加與DNA的親和力，最終起調節(jié)基因轉錄活性的作用，這是甾體類激素作用最基本的特點。甲狀腺素也是一種疏水小分子，其作用機理與甾體類激素相同。第20頁/共35頁三、細胞膜受體作用機制（一）通過第二信使介導的信號轉導（二）通過相關激酶的信號轉導（三）靶細胞對配體信號的調節(jié)第21頁/共35頁（一）通過第二信使介導的信號轉導水溶性激素與靶細胞膜上相應的受體結合后，形成復合物激活特定的酶，導致某些小分子物質的合成。這些小分子物質被釋放到細胞漿中之后，可代替原來的激素行使功能。第二信使(secondmessenger)，：cAMP，cGMP，IP3，Ca2+，DAG(二酰甘油)，神經酰胺(ceramide)，花生四烯酸和NO等。效應器(effectors)。1、G蛋白偶聯(lián)產生的第二信使2、第二信使－鈣離子3．第二信使的cGMP、一氧化氮第22頁/共35頁1、G蛋白偶聯(lián)產生的第二信使（1）腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)很多肽類、蛋白質與兒茶酚胺類激素與受體結合后，引起靶細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶活性改變，環(huán)化酶可催化ATP分解而生成cAMP，后者作為第二信使，產生多種生理效應

（2）磷酯酰肌醇系統(tǒng)第23頁/共35頁（1）腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)第24頁/共35頁圖6-2G蛋白的調節(jié)作用第25頁/共35頁圖6-3cAMP激活蛋白激酶過程示意圖第26頁/共35頁蛋白激酶的作用⑴酶的磷酸化⑵其它功能蛋白質的磷酸化⑶cAMP－蛋白激酶使蛋白質磷酸化后可促進活化的轉錄因子的形成，控制特異性基因轉錄，合成特異蛋白質，產生特異的細胞效應。第27頁/共35頁（2）磷酯酰肌醇系統(tǒng)有相當多的激素和生長因子通過并應用磷脂酰肌醇代謝所產生的甘油二酯（diacylglyocerol,DAG）和肌醇三磷酸(IP3)作為第二信使進行信息傳導。IP3可促使內質網腔內的Ca2+釋放到胞漿。DAG參與激活蛋白激酶C(PKC)第28頁/共35頁2、第二信使－鈣離子有些激素如腎上腺素與細胞膜受體結合后，可使細胞膜上依賴于受體的鈣通道開放，使細胞內的Ca2+升高。還有一些激素通過啟動磷脂酰肌醇級聯(lián)反應，使細胞內Ca2+升高。Ca2+發(fā)揮第二信使作用主要是通過鈣調蛋白(calmodulin，CaM)一般CaM-Ca2+與它所控制的酶相連，CaM與Ca2+結合后引起的構型變化會改變與它相連的酶活的活性，表現(xiàn)出許多細胞效應。

第29頁/共35頁圖6-4磷酯酰肌醇-Ca2+作用示意圖

第30頁/共35頁3．第二信使的cGMP、一氧化氮當配體與PKG系統(tǒng)受體結合以后，可導致受體的構象發(fā)生變化，位于細胞漿一側的鳥苷酸環(huán)化酶(GC)被激活，GC催化細胞漿里的GTP環(huán)化成cGMP，cGMP作為配體的第二信使激活另一種PKG，即依賴于cGMP的蛋白激酶，它被激活后可導致靶細胞內的一系列靶蛋白或靶酶進行磷酸化修飾，致使靶細胞產生特殊的生理學效應。NO在體內可參與許多反應。血管內皮細胞合成的NO或與平滑肌接頭的神經細胞合成的NO很容易擴散到臨近的平滑肌細胞中，并激活受鳥苷酸環(huán)化酶系的鳥苷酸環(huán)化酶，產生cGMP，cGMP再激活PKA的活性，PKA最終導致平滑肌的松弛第31頁/共35頁（二）通過相關激酶的信號轉導1、酪氨酸受體激酶（PTKs）2、絲氨酸／蘇氨酸受體激酶3、氨基酸激酶信號傳導的級聯(lián)放大（1）Ras蛋白家族（2）Raf蛋白（3）MAP2K蛋白，MAPK蛋白第32頁/共35頁（三）靶細胞對配體信號的調節(jié)靶細胞對配體（激素）信號途徑的每一個活性成分，都有一個抑制因子。抑制因子可以以幾種方式起作用：當配體信號傳導途徑被激活，其中的一個激活成分經常是相同途徑的抑制因子，而且抑制因子比激活因子作用晚一些