慢乙肝患者如何合理使用抗病毒藥物,短版課件

慢性乙型肝炎患者如何合理使用抗病毒藥物繆曉輝教授

主任醫(yī)師上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院2012.4.30上海演講內(nèi)容o

壞消息和好消息，好消息和壞消息o

您要知道慢性乙型肝炎的一些常識o

抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

長期監(jiān)測和管理是維持療效的保證2演講內(nèi)容o

壞消息和好消息，好消息和壞消息o

您要知道慢性乙型肝炎的一些常識o

抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

長期監(jiān)測和管理是維持療效的保證3慢性乙型肝炎很可怕嗎？真的很可怕！o

感染人數(shù)巨量——“乙型肝炎大國”o

代代相“傳”——傳染，不是遺傳o

不抗病毒治療后果嚴(yán)重——晚期肝病病死率很高o

有了可治療藥物——缺陷和遺憾不少o

醫(yī)患雙方交流不夠——認(rèn)識誤區(qū)較多o

乙肝歧視嚴(yán)重——患者及其家庭苦不堪言4乙型肝炎病毒感染的進(jìn)程代償期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期急性

5-10%5年5年慢性乙肝肝硬化肝癌12-25%6-15%HBV感染

25-30%嬰幼兒期失代償期肝硬化5年病死率70-86%新生兒期90％肝衰竭5慢性乙型肝炎很可怕嗎？其實(shí)不可怕！o

醫(yī)學(xué)支持強(qiáng)大n

全球科技人員關(guān)注慢乙肝，我們每天研討慢乙肝n

每一年有改變，每10年左右有突破性進(jìn)展n

國際上有多部指南，中國兩次修訂指南，規(guī)范診治o

政策支持強(qiáng)大n

黨和政府高度重視乙肝特殊群體和乙肝研究n

科研經(jīng)費(fèi)投入很多n

醫(yī)療保險給予了特殊政策n

從法規(guī)層面上干預(yù)乙肝歧視6慢性乙型肝炎很可怕嗎？其實(shí)不可怕！o

一定是通過血液途徑傳播o

疫苗和乙肝免疫球蛋白注射已經(jīng)產(chǎn)生巨大效果n

兒童發(fā)病率已經(jīng)明顯下降n

高危人群可預(yù)防n

意外暴露可以預(yù)防n

人群HBsAg攜帶率明顯下降o

慢乙肝可以不再“傳宗接代”o

乙肝相關(guān)嚴(yán)重肝病可治可防o

現(xiàn)有的抗病毒治療藥物和治療方案比較理想7抗乙肝病毒治療藥物研發(fā)速度很快199219982003

20052007

2008干素被批準(zhǔn)慢乙肝治阿德福拉米夫定替比夫定恩替卡替福？？？Peg干素8慢性HBV感染處理指南的誕生和更新NEWAPASL

2012APASL3APASL1APASL7APASL11指南更新15美國乙肝治療規(guī)范美國乙肝治療規(guī)范10美國乙肝治療規(guī)范58中國指南中國指南14AASLD2AASLD6AASLD12AASLD9EASL4EASL13EASL16200020012003

2004

2005

2006

2007

20082009

2010

20129新的問題也隨之出現(xiàn)了！o

療效的問題o

長期治療的問題o

藥物的嚴(yán)重副作用的問題o

經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的問題o

耐藥的問題10講解內(nèi)容o

壞消息和好消息，好消息和壞消息o

您要知道慢性乙型肝炎的一些常識o

抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

長期監(jiān)測和管理是維持療效的保證11乙肝病毒一定是通過血液途徑傳播的o

血和血制品傳播o

經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播o

母嬰傳播o

性接觸傳播o

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，工作接觸不會傳播o

經(jīng)吸血昆蟲

(蚊、臭蟲等)

傳播未被證實(shí)12新生兒接種疫苗可有效預(yù)防乙肝“對于HBsAg陽性母親的新生兒，“對HBsAg陰性母親的新生兒可用5

g重組酵母或

10

g

CHO乙型肝炎疫苗免疫”應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早

(最好在出生后12h內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白

(HBIG)

，劑量應(yīng)

≥

100

IU，同時在不同部位接種10g重組酵母或20g中國倉鼠卵母細(xì)胞(CHO)

乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果(II-3)”131992年和2006年兩次流行病學(xué)調(diào)查2006年與1987年流調(diào)結(jié)果：不同

2006年流調(diào)結(jié)果：不同年齡組免疫和年齡組HBsAg攜帶率比較

未免疫人群HBsAg攜帶率比較14慢性HBV感染有哪些表現(xiàn)形式？o

慢性乙型肝炎：n

HBeAg陽性慢乙肝（“大三陽”慢乙肝）n

HBeAg陰性慢乙肝（“小三陽”慢乙肝）n

隱匿性慢乙肝n

HBV攜帶者n

HBsAg攜帶者15慢性HBV感染有哪些表現(xiàn)形式？o

乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化靜止期肝硬化活動期肝硬化失代償期肝硬化o

肝衰竭n

急性肝衰竭n

亞急性肝衰竭n

慢性肝衰竭n

慢加急性肝衰竭16慢性HBV感染有哪些表現(xiàn)形式？o

原發(fā)性肝癌n

90%～95%與慢性病毒性肝炎有關(guān)n

在HBV感染的任何階段均可發(fā)生n

是病毒本身以及肝損害兩方面累積的結(jié)果n

目前已經(jīng)有接近治愈的可能17慢乙肝有關(guān)名詞解釋乙型肝炎病毒是DNA病毒，3200bp大小，只有寄生在肝細(xì)胞中才能繁殖病毒的蛋白質(zhì)成分和核酸成分有預(yù)防和診斷意義18兩對半HBsAg——抗-HBs（第一對）HBeAg——抗-HBe（第二對）HBcAg——抗-HBc（半個對）19“大三陽”和“小三陽”o

“大三陽”：

o

“小三陽”：n

HBsAg(+)n

抗HBs(-)n

HBeAg(+)n

抗HBe(-)n

抗HBc(+)n

HBsAg(+)n

抗HBs(-)n

HBeAg(-)n

抗HBe(+)n

抗HBc(+)20表面抗體（抗-HBs）陽性n

絕大多數(shù)醫(yī)院兩對半化驗(yàn)單的2陽性n

可能是急性乙肝恢復(fù)后n

可能是隱性感染恢復(fù)后n

可能是注射疫苗的結(jié)果n

可能是有效治療的結(jié)果n

病毒一定是陰性的，不是現(xiàn)癥患者、沒有傳染性n

終身免疫21乙肝病毒DNA（HBVDNA）o

HBVDNA是病毒的基因，基因在病毒一定在o

病毒DNA的量代表病毒量o

定量檢查結(jié)果用“次方拷貝/毫升”，或“次方IU/毫升”表示o

量的高低與病情不呈比例，但長期存在與預(yù)后有關(guān)o

HBVDNA的有無或多少決定是否有傳染性o

抗病毒治療首先追求的目標(biāo)就是要使DNA“轉(zhuǎn)陰”o

“低于最低檢測限”是正規(guī)的表達(dá)法o

病毒耐藥就是指首先發(fā)生在基因上的耐藥22講解內(nèi)容o

壞消息和好消息，好消息和壞消息o

您要知道慢性乙型肝炎的一些常識o

抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

長期監(jiān)測和管理是維持療效的保證23抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？o

目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？o

如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？o

哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？24抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？o

目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？o

如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？o

哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？25臺灣的REVEAL研究給我們很大啟發(fā)o

乙肝病毒長期和大量存在容易發(fā)展為肝硬化o

乙肝病毒長期和大量存在容易發(fā)展為肝癌o

抑制病毒復(fù)制有可能防治肝硬化和肝癌26初始病毒含量與肝硬化發(fā)病率相關(guān)肝硬化累計發(fā)生率所有研究對象(n=3,582)40基線HBV

DNA水平,

copies/mL≥10

(n=602)36.2%6105–<10–<106(n=333)(n=628)(n=1,150)301045300–<10423.5%9.8%<300

(n=869)20100趨勢時序檢驗(yàn)p<0.0015.9%4.5%01234567

8隨訪年數(shù)910

11

12

13REVEAL27初始病毒含量與肝癌的發(fā)生率有關(guān)基線HBV

DNA水平(copies/ml)14.89%12.17%1412108≥10610105–<10–<10654300–<10<3004643.57%21.37%1.30%0012345678910111213隨訪年數(shù)N

=

3653REVEAL28長期抗病毒干預(yù)治療的效果得到驗(yàn)證肝硬化減輕出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例21%9%疾病進(jìn)展的時間

(月)拉米夫定29安慰(n=215)拉米夫定

(n=436)ITT

人群p=0.001肝硬化減輕（Child-Pugh評分）出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例10%4%疾病進(jìn)展的時間

(月)拉米夫定30安慰(n=215)拉米夫定

(n=436)ITT

人群p=0.001減少原發(fā)性肝癌的發(fā)生診斷HCC的比例10%5%診斷時間（月）拉米夫定31安慰(n=215)拉米夫定

(n=436)改善肝臟的組織學(xué)Histologic

improvement*Improvement

in

Ishak

fibrosis

score(≥

1-point

decrease)9610010080604020088806040200733241/5655/5718/5650/5748

Weeks?Long-term48

Weeks?Long-term100%patientsachievedHBVDNA<300copies/mLatthetimeoflong-termbiopsy恩替卡32韋長期治療后肝纖維化明顯減輕60Ishakfibrosisscore506540302010043210MissingBaselineWeek

48Long-term88%ofpatientsinthelong-termhistologycohortwhoreceivedcontinuousETVachievedimprovementsinIshakFibrosisScore恩替卡33韋抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？o

目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？o

如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？o

哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？34我們已經(jīng)擁有哪些抗病毒藥物？o

干擾素n

普通干擾素n

長效干擾素（聚乙二醇干擾素）o

派羅欣o

佩樂能o

核苷類藥物n

拉米夫定n

阿德福韋n

恩替卡韋n

替比夫定n

替諾福韋35抗病毒藥物選擇—干擾素還是核苷類藥物？干擾素o

有限療程核苷類p

口服給藥，方便易行p

副作用小且輕o

表面抗原清除率高o

兼有抗纖維化和抗癌作用

p

抑制病毒能力強(qiáng)o

無耐藥性p

價格相對便宜o

需肌肉注射p

治療期限不能確定p

耐藥及其處理困難p

不能徹底清除病毒p

孕婦和胎兒安全問題不確定o

副作用明顯且重o

抑制病毒復(fù)制能力弱o

適應(yīng)人群小o

不可用于失代償期肝硬化o

價格較高36拉米夫定正面觀：反面觀：.抗乙肝病毒核苷類藥物“元老”，功不可沒.耐藥發(fā)生率很高（最高），不能作為抗病毒一線藥物.是否誘導(dǎo)耐藥有待證實(shí).抑制病毒復(fù)制能力一般.有報告晚期肝病患者停藥后反彈，加重病情.迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性好.價格最便宜.抑制病毒復(fù)制較快、較強(qiáng).臨床研究資料最翔實(shí)和豐富37阿德福韋酯正面觀：反面觀：.耐藥發(fā)生率較低.國內(nèi)唯一的“挽救”治療藥物，可用于現(xiàn)有三種藥物耐藥突變后的聯(lián)合治療.價格便宜.單用抗病毒效果較差.原發(fā)應(yīng)答不佳比例最高.輕度腎損害作用明確.降低血磷.國產(chǎn)化率最高38替比夫定正面觀：反面觀：.抑制病毒復(fù)制的能力較強(qiáng).耐藥發(fā)生率居中.療效居中、耐藥發(fā)生率居中、售價居中.一年研究結(jié)果顯示有高于其他核苷類藥物的E抗原血清轉(zhuǎn)換率.骨骼肌損害最多見，是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可致癱瘓，但換藥或停藥后可恢復(fù).唯一FDA批準(zhǔn)的妊娠B級藥物，國內(nèi)研究證明孕婦全程服藥是安全的39恩替卡韋正面觀：反面觀：.抑制病毒復(fù)制的能力很強(qiáng).高基因屏障，耐藥發(fā)生率最低.

3期臨床試驗(yàn)的耐藥數(shù)據(jù)有一定缺陷.動物實(shí)驗(yàn)30倍使用劑量可致小鼠肺腺瘤.歐美指南推薦為一線抗病毒藥物.具有改善肝組織學(xué)的資料.無嚴(yán)重不良反應(yīng)40抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？o

目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？o

如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？o

哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？41您如何選藥？o

您可能根本不懂——不主動選o

您可能沒有機(jī)會選——醫(yī)生不讓您選o

您可能被治得很尷尬——沒信心選o

您可能了解到過多信息——沒法選o

避免按價選o

避免隨意選o

避免僥幸選o

避免猶豫選42我們?nèi)绾芜x藥？o

根據(jù)各種指南——規(guī)范選藥o

參照權(quán)威報告——試驗(yàn)選藥o

根據(jù)個人實(shí)踐——經(jīng)驗(yàn)選藥o

綜合病人情況——專家選藥43歐美指南怎么說？o

2009AASLD指南（美國指南）n

由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用n

推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物o

2009EASL指南（歐洲指南）n

恩替卡韋和替諾福韋由于其是強(qiáng)效病毒抑制劑，且對耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案n

ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強(qiáng)效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率44最新亞太指南怎么說？o初治患者可選擇：n

干擾素：IFNα(IB)、PegIFN(IA)n

核苷類藥物：

ETV

(IA)

、

TDF

(IA)

、

ADVLdT(IB)或

LAM(IB)n

胸腺肽-α

(IB)也可以使用oETV和TDF為優(yōu)選的核苷類藥物45中國2010版指南怎么說？（六）核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。對于干擾素的治療問題有詳細(xì)描述，然而沒有提及首選，但這不代表不應(yīng)該首選46病人的個體差異是最重要的依據(jù)o

個體化治療體現(xiàn)的是個體的方方面面n

年齡（病程）、性別（女性優(yōu)勢）、病期n

病情：轉(zhuǎn)氨酶水平、病毒含量、是否有肝硬化、是否失代償n

家族情況：肝硬化、肝癌、肝衰竭n

是否合并全身疾病，何種疾病n

是否合并其他肝病，何種肝病n

是否考慮和何時考慮婚、育n

初治還是復(fù)治n

經(jīng)濟(jì)承受能力n

……47用病毒DNA下降幅度來評價藥物效果恩替卡韋48-52周阿德福韋酯拉米夫定替比夫定-2-4-6-3.5-3.9-4.7-5.0-5.5-5.2-6.4-6.9-8HBeAg陽性HBeAg陰性-1048綜合指標(biāo)評價藥物效果（“大三陽”）HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBV

DNA檢測不到ALT正常77%74%69%68%66%67%60%48%39%39%30%22%

26%21%25%22%21%12%49綜合指標(biāo)評價藥物效果（“小三陽”）HBV

DNA檢測不到ALT正常90%

88%92%74%72%78%

74%

77%72%63%51%38%50用耐藥發(fā)生率來評價藥物效果第1年第2年第3年第4年第5年第6年LAM23%0%46%3%55%11%71%18%80%29%––ADVLdTTDFETV5%0%25%0%––––––––<1%<1%1.2%1.2%1.2%1.2%51給您6個“要”和6個“不要”的建議：o

要在合適的時機(jī)抗病毒，不要太早也不要太晚o

要選擇抗病毒能力強(qiáng)和耐藥率低的藥物，不要過多考慮價格因素o

要有長期治療的思想準(zhǔn)備，不要急于停藥o

要積極監(jiān)測和觀察，不要用藥后就萬事大吉o

要重視和藐視相結(jié)合，不要走極端o

要在正規(guī)醫(yī)院接受正規(guī)治療，不要聽信不實(shí)廣告宣傳52要避免陷入8個誤區(qū)：o

越早用藥越好o

等有錢了再治療，等有錢了再用好藥o

先用弱效的藥物，好藥備著將來（耐藥后）用o

初始聯(lián)合用藥一定比單個藥的效果好o

藥物價錢越貴越好o

無效了加量，有效了減量，o

“肝功能”正常了就不要繼續(xù)用藥o

病毒“轉(zhuǎn)陰”了就不要繼續(xù)用藥53抗病毒很重要，合理用藥更為重要o

抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？o

目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？o

如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？o

哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？54您不愿接受的情況可能有：o

沒有效果o

起效不快o

用藥不方便o

用藥時間太長o

副作用太多、太大o

藥價太貴o

耐藥率太高55您不愿意正視的事實(shí)：o

治療越晚，問題越多，但可能又沒法早治療o

藥物起效慢、降病毒速度慢，停藥的可能性越小o

發(fā)生耐藥者停藥后復(fù)發(fā)的可能性更大o

副作用難以絕對避免，必須檢測和謹(jǐn)慎選藥o

多藥耐藥的病例越來越多，很難處理o

可以買汽車，但要把錢先用在治療乙肝上o

社會有歧視，必須共同努力以改變現(xiàn)狀。您得足夠強(qiáng)大56我們關(guān)注的可能更深刻：o

我們對一般藥物的關(guān)注點(diǎn)n

效果n

安全性o

我們對抗乙肝病毒藥物的關(guān)注點(diǎn)：n

效果與病情n

副反應(yīng)與處理難度n

性價比（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）n

耐藥率和處理難度57建議您考慮以下幾點(diǎn)：o

初治選藥一定要慎重n

良好的開端，成功的一半（？可能不止）o

要學(xué)會算賬n

今天多花錢，明天少花錢或不花錢o

要學(xué)會“算命”n

藥物可以終止疾病進(jìn)展，生命就成為自然n

生命的質(zhì)量比生命的時間可能同等重要o

正確對待孕育n

不要試圖由醫(yī)生和未來的孩子為您承擔(dān)風(fēng)險58上海市某醫(yī)院治療慢乙肝相關(guān)疾病每年直接醫(yī)療費(fèi)用（粗估）o

慢性乙型肝炎：6萬元2-o

肝硬化失代償（每年2-3次住院）：

8-10萬元o

慢性肝衰竭：萬元