非霍奇金淋巴瘤診斷和治療講課

非霍奇金淋巴瘤診斷和治療講課第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二概述非霍奇金淋巴瘤(NHL)為位于免疫系統(tǒng)的包括淋巴結(jié)，骨髓，脾臟和消化道的淋巴樣細胞惡性單克隆增殖.流行病：我國在腫瘤中的排行男性9位，女性10位第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二癥狀和體征NHL在全身任何器官都可以發(fā)生。淋巴結(jié)：為最常見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，約占全部病例的60%～70%，尤以頸淋巴結(jié)腫大最為常見(49.3%)，其次為腋窩、腹股溝淋巴結(jié)(各占12.9%12.7%)淋巴結(jié)腫塊大小不等常不對稱、質(zhì)實有彈性多無壓痛。低度惡性淋巴瘤時淋巴結(jié)腫大多為分散無粘連，易活動的多個淋巴結(jié)而侵襲性或高度侵襲性淋巴瘤，進展迅速者，淋巴結(jié)往往融合成團，有時與基底及皮膚粘連，并可能有局部軟組織浸潤壓迫、水腫的表現(xiàn)。例如縱隔、肺門淋巴結(jié)腫塊可致胸悶、胸痛、呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征等臨床表現(xiàn)腹腔內(nèi)(腸系膜淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié))腫塊可致腹痛腹塊腸梗阻輸尿管梗阻腎盂積液等表現(xiàn)。第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二癥狀和體征結(jié)外癥狀：咽環(huán)，胃腸道黏膜下淋巴組織，肝臟，骨髓，顱內(nèi)。有些類型的非霍奇金淋巴瘤特別是T細胞淋巴瘤易有皮膚的浸潤結(jié)節(jié)或腫瘤。蕈樣霉菌病及Sézary綜合征是特殊類型的皮膚T細胞淋巴瘤還有一種類型的結(jié)外淋巴瘤，即鼻和鼻型NK/T細胞淋巴瘤，曾被稱為“中線壞死性肉芽腫”、“血管中心性淋巴瘤”，臨床上最常見的首發(fā)部位為鼻腔其次腭部、鼻咽和扁桃體。由于淋巴瘤可從淋巴結(jié)(淺表及深部)及各種不同器官的結(jié)外淋巴組織發(fā)生，在其發(fā)展過程中又可侵犯各種不同組織器官，故其臨床表現(xiàn)可非常復(fù)雜而多樣化。不同組織類型的淋巴瘤也常有其臨床特點全身癥狀：發(fā)熱，盜汗，體重下降第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二診斷實驗室檢查(血常規(guī)、生化、LDH、β2微球蛋白、乙肝DNA)骨髓穿刺及活檢B超、X線、CT、MRI、PET（假陰性，如邊緣B，外周T等）、腦脊液、內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲病理細針穿刺淋巴結(jié)活檢第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二歐美主要類型NHL分布比例

DLBCL（彌漫大B細胞淋巴瘤）30.6%FL（濾泡型淋巴瘤）22.1%MZL（邊緣帶淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小細胞淋巴瘤）6.7%MCL（套細胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周T細胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）3.7%JaffeES.2001第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二B細胞腫瘤前B細胞腫瘤前B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（急性前B淋巴母細胞白血?。┏墒?外周)B細胞腫瘤慢性B淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤前B淋巴細胞白血病淋漿細胞淋巴瘤脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（±絨毛狀淋巴細胞）毛細胞白血病漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤MALT型淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（±單核細胞樣B細胞）濾泡性淋巴瘤套細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤

-縱隔大B細胞淋巴瘤

-原發(fā)鞘膜積液淋巴瘤Burkitt`s淋巴瘤/Burkitt細胞白血病第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二T細胞和NK細胞腫瘤前T細胞腫瘤前T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病（急性前T淋巴母細胞性白血?。┏墒?外周)T細胞腫瘤前T淋巴細胞白血病T顆粒淋巴細胞白血病侵襲性NK細胞白血病成人T細胞淋巴瘤/白血病(HTLV+)結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型腸病型T細胞淋巴瘤肝脾γδT細胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤蕈樣霉菌病/Sezary綜合征間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)皮膚型外周T細胞淋巴瘤,無其他特征血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤間變大細胞性淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)全身型第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二NHL按照臨床特點和治療策略分類

高度侵襲性淋巴瘤前體T/B細胞淋巴瘤Birkitt’s

淋巴瘤Birkitt’s樣淋巴瘤惰性淋巴瘤

濾泡型淋巴瘤

小細胞淋巴瘤

淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤結(jié)外邊緣帶淋巴瘤脾邊緣帶淋巴瘤

侵襲性淋巴瘤

彌漫大B細胞套細胞淋巴瘤間變大T細胞外周T細胞

3組的中位生存時間：7年、2.5年、1年第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二分期及分級Cotswold調(diào)整后AnnArbor分期分期病變累及部位

Ⅰ病變僅累及單一的淋巴結(jié)區(qū)

Ⅱ病變累及橫膈同側(cè)兩個以上淋巴結(jié)區(qū)

Ⅲ橫膈兩側(cè)2個以上的淋巴結(jié)區(qū)受侵犯

Ⅳ病變疑侵犯多處淋巴結(jié)及以外的部位

Ⅹ大腫塊＞10cmE結(jié)外播散或單發(fā)結(jié)外侵犯

A/BB組：體重減少＞10%，發(fā)熱，盜汗第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二惰性B-NHL的特點

為一組具有不同特征和臨床表現(xiàn)的B細胞來源的淋巴瘤；初診時患者疾病多為III、IV期，骨髓受侵比較常見；具有相對較長的中位生存期，濾泡型淋巴瘤中位生存超過9年；初治后傾向于復(fù)發(fā)，所以被認為是不可治愈的；往往表達B細胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多為陽性。第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二惰性B-NHL的治療惰性B-NHL在臨床表現(xiàn)和治療上有一定的相似性；濾泡型是最常見的惰性B-NHL，約占25％，其治療原則往往作為惰性B-NHL的范例。例外者包括：胃粘膜相關(guān)淋巴瘤抗生素治療局限性粘膜相關(guān)淋巴瘤手術(shù)或放療

小細胞淋巴瘤福達拉賓為主的聯(lián)合方案優(yōu)于烷化劑為主的方案。第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二低度惡性NHL化療該型病程緩慢存活長（通常8-10年）大多數(shù)診斷時即為廣泛病變化療可使腫塊暫時縮小但不能達到治愈加大化療劑量未見療效提高自身骨髓移植也未取得明顯成功化療取得一定控制后，可長期使用α干擾素大都可耐受3年，無病存活明顯延長第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二

濾泡（I/II級)NHL治療指南NCCN2004I/II期:

放療±化療或觀察II期伴巨塊，III~IV期:

視治療指征而定，觀察或治療

治療指征巨大腫瘤臟器功能受累伴癥狀繼發(fā)性血細胞減少6個月內(nèi)持續(xù)進展患者要求第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二濾泡（I/II級)NHL治療選擇NCCN2004

參加臨床試驗單藥或聯(lián)合化療局部姑息放療美羅華±化療

SCT第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二推薦濾泡型淋巴瘤化療的一線治療方案

美羅華苯丁酸氮芥

CTXCVP±美羅華福達拉賓±美羅華

FND±美羅華

CHOP±美羅華第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二

美羅華治療惰性NHL已經(jīng)明確單藥治療復(fù)發(fā)和難治的低度惡性NHL

單藥治療初發(fā)的低度惡性NHL新近的臨床研究結(jié)論美羅華聯(lián)合化療方案（R-CVP、R-CHOP)

維持治療第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二美羅華在B細胞惡性腫瘤中單藥的療效B-cellinCLLDLBCL/MCLFLLPCcellofWMPlasmacell

ofMMORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%CD20第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二美羅華在復(fù)發(fā)惰性NHL中的療效P<0.05,multivariateanalysis.McLaughlinP,etal.SeminOncol.1999;26(suppl14):79-87.第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二CHOP±R

治療初治濾泡性淋巴瘤隨機CHOPx4–6

CHOPx4–6

+美羅華CR,PR隨機HDT+ASCT2xCHOP+/-美羅華

+標準干擾素維持2xCHOP+/-美羅華

+強化干擾素維持2xCHOP+/-美羅華

+標準干擾素維持CR,PRHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)>

60歲患者

<60歲患者第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二MALT淋巴瘤1983年Isaacson與Wright教授首次提出黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的概念除回腸末端Peyer’s結(jié)外，在胃腸道沒有淋巴組織，經(jīng)反復(fù)感染，人體自動免疫而產(chǎn)生獲得性淋巴組織，在抗原刺激下，基因發(fā)生突變，形成MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤這些觀察引深到肺、唾液腺、甲狀腺、淚腺、眼眶、結(jié)膜、咽、氣管、胸腺等部位。過去假性淋巴瘤診斷絕大多數(shù)為該型，少數(shù)為淋巴組織反應(yīng)性增生第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二MALT結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤臨床特點具有從黏膜到黏膜的特點，可到遠處黏膜，但很少累及深層如胃腸道轉(zhuǎn)移到甲狀腺、腮腺黏膜等預(yù)后較好，骨髓浸潤罕見局部治療即可控制該腫瘤第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二胃MALT淋巴瘤特點典型的免疫表型CD20+,cyclinD1

-

，

bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-；病變表現(xiàn)為惰性行為，預(yù)后較好，發(fā)病與幽門螺旋桿菌（HP）的慢性感染有關(guān)；約90％的患者，抗HP治療有效；約10％表達t(11;18)(q21;q21)基因異位產(chǎn)生的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治療無效。第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二t(11;18)(q21;q21)的作用機制表達產(chǎn)生AP12-MALT1融合蛋白；AP12-MALT1表達胞核BCL10異常表達激活NF-kB途徑細胞增殖；病變?yōu)榉怯拈T螺旋桿菌依賴性生長，呈現(xiàn)侵襲性的病情。第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二原發(fā)胃的MALT淋巴瘤的治療N=47抗HP治療(n=29)手術(shù)(n=16)放療(n=5)CR(%)24(82.8%)16(100%)5(100%)治療失敗

(%)5(17.2%)00復(fù)發(fā)

(%)1(4.2%)10中位隨訪

(月)24(2-74)46.5(12-120) 35.5(26-86)85%的患者到CR的時間（月）12(2-33)WorldJGastroenterol,2004January15;10(2):223-226

第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)論原發(fā)于胃的MALT淋巴瘤，抗幽門螺旋桿菌治療可以使80％的早期患者獲得完全緩解；早期患者應(yīng)首選抗生素治療，判斷抗生素治療失敗可以12月為限，如12月未觀察到完全緩解，再選擇放療，也可取得很好的療效。

第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二胃MALT淋巴瘤治療指南NCCN2004III/IV期治療：單藥或聯(lián)合化療＃放療?；煼桨缚砂礊V泡型淋巴瘤治療

※手術(shù)切除通常僅限于某些特殊的臨床情況，比如威脅生命的出血第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二原發(fā)胃MALT淋巴瘤治療指南NCCN2004I/II期:HP（+）抗HP抗生素治療＃

HP（–）抗HP抗生素治療或放療（20－30Gy)III/IV期:視治療指征而定，觀察或治療

治療指征有巨塊胃腸出血臟器功能受累伴癥狀6個月內(nèi)持續(xù)進展患者要求＃t(11;18)是抗生素治療是否有效的預(yù)測指標。伴有t(11;18)的病人，會出現(xiàn)抗生素治療無效，此類患者應(yīng)考慮其它治療方案。第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二原發(fā)腸MALT淋巴瘤治療指南NCCN2004I/II期患者：局部放療，劑量為20－30Gy

或手術(shù)切除IV期患者：按照I-II級濾泡型淋巴瘤的治療原則，可選擇局部放療或化療

第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二LefrereF,Leukemia2002,16:587-593套細胞淋巴瘤的特點

具惰性淋巴瘤表現(xiàn)的侵襲性非霍奇金淋巴瘤診斷時多為III/IV期，易出現(xiàn)結(jié)外受侵化療中度敏感，CHOP或類似方案的完全緩解率10%~50%中位生存期2.5~3年，5年生存率<20%高劑量化療加造血干細胞移植可提高完全緩解率和延長無事件生存期第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二中高度惡性NHL的化療20多年前已了解包括阿霉素聯(lián)合化療方案如CHOP可使40%大細胞型淋巴瘤長期緩解或治愈80年代以后提出COMLA、m-BACOD、ProMace-MOPP等所謂第二代方案和MACOP-B、ProMACE-CytaBOM等第三代治療方案90年代以來前瞻性研究提示長期生存率無顯著性差異目前認為CHOP方案仍是中高度NHL的標準方案通常CHOP方案每3周1周期，共6-8周期，應(yīng)在CR后至少再加2周期第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二彌漫大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。在歐美國家，DLBCL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%，在亞洲國家占NHL大于40%，而中國的發(fā)病率缺乏確切的統(tǒng)計資料。DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以老年人多見，中位發(fā)病年齡為60~64歲，男性稍多于女性。臨床上以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現(xiàn)，約三分之一患者伴有B癥狀，骨髓累及的發(fā)生率為16%。腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約超過30%的患者表現(xiàn)為局限的淋巴結(jié)外首發(fā)病灶。結(jié)外病灶常見于胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二彌漫大B細胞淋巴瘤的治療NCCN2004

Ⅰ/Ⅱ期無不良預(yù)后因素：CHOP×3~4+局部放療

Ⅰ/Ⅱ期有不良預(yù)后因素或有巨塊：CHOP×6~8+局部放療

Ⅲ/Ⅳ期：CHOP×6~8+美羅華其他以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案。若睪丸、鼻竇和CNS受累，應(yīng)鞘注或頭部放療。危險因素：年齡>60，LDH升高，ECOG2-4分，III/IV期，結(jié)外病變>1第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二復(fù)發(fā)或難治DLBCL的挽救治療ICE（異環(huán)磷酰胺，卡鉑，足葉乙甙）DHAP（地塞米松，順鉑，阿糖胞苷）MINE（美斯納，異環(huán)磷酰胺，米托蒽醌，足葉乙甙）ESHAP（足葉乙甙，甲基強的松龍，阿糖胞苷，順鉑）miniBEAM（卡莫司丁，足葉乙甙，阿糖胞苷，苯丙氨酸氮芥）骨髓移植第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二R-CHOP與CHOP的比較第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二R?-CHOP一線治療DLBCL

百分數(shù)(%)R-CHOPCHOPP值R-CHOPCHOPP值EFS

OS1年

7660

83682年

5738<0.001

70570.0083年

5335<0.001

62510.0084年

5129<0.001

59470.008B.ColffierNEJ2002;346GELALNH98.5studyamedian4-yearfollow-up第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二4-yrOverallsurvival0 12 3 4 5YearsProbabilityofoverallsurvival1.00.80.60.40.2059%MabThera+CHOPGELALNH98