甲亢的特殊類型與合并癥

甲亢的特殊類型與合并癥第1頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)亞臨床甲亢（亞甲亢）妊娠期、哺乳期甲亢治療垂體瘤所致甲亢特殊類型甲亢

--甲亢的幾個(gè)臨床問題

第2頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)第3頁/共102頁Graves眼病在Graves病中的發(fā)病率%Gravs病患者3-5%第4頁/共102頁GO的發(fā)病機(jī)制:

甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說Wiersinga,TEM2002第5頁/共102頁眶部細(xì)胞免疫和體液免疫相互作用Drexhage,Endocrinology2006第6頁/共102頁GO發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素Graves眼病內(nèi)源性因素外源性因素基因性別年齡吸煙甲亢/甲減放射線碘第7頁/共102頁吸煙能與IL-1協(xié)同作用

刺激眼眶組織的脂肪生成Cawood,JCEM2007第8頁/共102頁眼球運(yùn)動(dòng)障礙角膜外露軟組織炎癥視神經(jīng)損傷突眼眼瞼攣縮CourtesyofDr.PetrosPerros第9頁/共102頁Bartalena&Tanda,NewEnglJMed2009第10頁/共102頁表

導(dǎo)致眼外肌肥大和/或突眼的

非Graves眼病原因

眶假瘤特發(fā)性肌炎眶蜂窩織炎白血病橫紋肌肉瘤、眶淋巴瘤、腦膜瘤轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細(xì)胞瘤，類癌）血管疾病（動(dòng)靜脈血管畸形，頸動(dòng)脈海綿竇瘺，血管瘤）系統(tǒng)疾?。ǖ矸蹣幼儯饬鰳硬?，血管炎）Wegener氏肉芽腫、嗜酸性肉芽腫囊腫肥胖病Cushing綜合征Bartalena&Tanda,NEJM2009第11頁/共102頁急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀無法解釋的視力減退單眼或雙眼視物顏色強(qiáng)度或亮度改變突發(fā)眼球“脫出”（眼球半脫位）病史體征明顯角膜渾濁視乳頭水腫Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9第12頁/共102頁非急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀近1-2月出現(xiàn)畏光嚴(yán)重的眼部異物感或沙礫感，經(jīng)人工淚液治療無好轉(zhuǎn)近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化近1-2月出現(xiàn)復(fù)視體征眼瞼攣縮眼瞼/結(jié)膜異常水腫或充血因復(fù)視而引起頭部?jī)A斜Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9第13頁/共102頁GO活動(dòng)度評(píng)分判斷標(biāo)準(zhǔn)（新10分版）

序號(hào)

臨床表現(xiàn)和體征現(xiàn)場(chǎng)判定比較判定

分值1眼球后疼痛，超過4周YES12眼球運(yùn)動(dòng)疼痛，超過4周YES13眼瞼發(fā)紅YES14球結(jié)膜發(fā)紅YES15眼瞼腫脹YES16復(fù)視（球結(jié)膜水腫）YES17淚阜腫脹YES18突眼度增加≥2mm

YES19眼球運(yùn)動(dòng)（向任何方向）≥5°YES110視力減少1行（Snellen視力表）YES1ATA/AACE：甲亢處理指南2010

CAS≥3分判定為GO活動(dòng)第14頁/共102頁GO臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)自發(fā)的眼球后疼痛眼球活動(dòng)后疼痛眼瞼紅斑結(jié)膜充血球結(jié)膜水腫淚阜水腫眼瞼水腫Mourits,1989,revisedin1992CAS>3=活動(dòng)性GO(急性）第15頁/共102頁GO病情程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（EUGOGO）

分級(jí)上瞼攣縮軟組織受累突眼復(fù)視角膜暴露視N壓迫輕度＜2mm輕度＜3mm無或者一過性無無中度≥2mm中度≥3mm不持久輕度無重度

≥2mm重度

≥3mm持久輕度無威脅視力重度有中國(guó)人群的正常突眼度：18.6mmATA/AACE：甲亢處理指南2010第16頁/共102頁GO患者處理原則改善甲狀腺功能力勸戒煙專眼科醫(yī)院就診局部檢查鼓勵(lì)患者

輕度中至重度威脅視力局部檢查等待-觀察康復(fù)手術(shù)

(必要時(shí))穩(wěn)定無活動(dòng)有活動(dòng)無活動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療(+/-眶放療)立即減壓手術(shù)療效欠佳(1-2周)仍有活動(dòng)病情進(jìn)展穩(wěn)定無活動(dòng)穩(wěn)定無活動(dòng)康復(fù)手術(shù)康復(fù)手術(shù)糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素治療(+/-眶放療)

Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第17頁/共102頁GO治療方法選擇的原則輕度GO：癥狀和體征對(duì)生活的影響較輕，不需要采取免疫抑制治療。中、重度GO：尚未威脅到視力，但是已經(jīng)影響了正常的生活。如果病情活動(dòng)，采取免疫抑制治療；威脅視力的GO：已經(jīng)并發(fā)視神經(jīng)病變或/和角膜損壞，需要立即治療。ATA/AACE：甲亢處理指南2010第18頁/共102頁

糖皮質(zhì)激素治療眶部放射治療手術(shù)治療生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽（Octreotide）蘭瑞肽（Lanreotide)血漿置換靜脈免疫球蛋白環(huán)孢菌素，環(huán)磷酰胺Graves眼病治療第19頁/共102頁每4-6周甲狀腺功能監(jiān)測(cè),有效地恢復(fù)和維持正常甲狀腺功能如果要對(duì)“活動(dòng)期GO患者”進(jìn)行放射碘治療，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用類固醇（放射碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐漸減量，2個(gè)月后停藥）對(duì)“非活動(dòng)期GO患者”而言，只要能避免甲減，放射碘治療就是安全的

;尤其在沒有其它GO進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（如吸煙等）的情況下(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO

關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦

第20頁/共102頁中、重度GO的治療

已確立的治療方法糖皮質(zhì)激素眶部放射線治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療

非公認(rèn)的治療方法環(huán)孢菌素免疫球蛋白靜點(diǎn)生長(zhǎng)抑素類似物抗氧化劑細(xì)胞抑制因子利妥昔單抗

第21頁/共102頁口服與靜脈糖皮質(zhì)激素療效的比較N.ofpatientsMarcocci,JCEM2001第22頁/共102頁治療GO的新療法靶目標(biāo)藥物T-淋巴細(xì)胞CD3MAb,CD52Mab(阿侖珠單抗)CTLA-4抗原CTLA-4Ig(阿巴他塞)BlockadeofadipogenesisPPARg拮抗劑細(xì)胞白介素-6anti-IL-6Ab(MRA)細(xì)胞白介素-1IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素)腫瘤細(xì)胞壞死因子-a英夫利昔單抗,阿達(dá)木單抗,依那西普B-淋巴細(xì)胞CD20Mab(利妥昔單抗)生長(zhǎng)抑素受體生長(zhǎng)抑素類似物IGF-1受體,TSH受體生長(zhǎng)抑素類似物??甲狀腺全切?氧化損傷抗氧化劑第23頁/共102頁眶后放射

眶后放療與“假放射”的對(duì)照，證明對(duì)CAS（臨床活動(dòng)度評(píng)分）效果不顯著。僅是對(duì)復(fù)視有治療效果。放射的劑量大是20Gy。放療的安全性得到證實(shí)。一項(xiàng)29年的隨訪研究證實(shí)，眶腫瘤和視網(wǎng)膜病變沒有增加。放療后第一個(gè)10年的視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率是1-2%。放療可以輔助糖皮質(zhì)激素治療，效果優(yōu)于單純糖皮質(zhì)激素治療。但是對(duì)視力和突眼沒有改善第24頁/共102頁眶減壓手術(shù)眶減壓術(shù)和IVMP都是嚴(yán)重GO的第一線治療手段。減壓術(shù)的效果并不優(yōu)越于IVMP。在患者IVMP治療失敗或者不能使用糖皮質(zhì)激素情況下使用減壓術(shù)。第25頁/共102頁康復(fù)整形手術(shù)

單側(cè)突眼眼眶手術(shù)術(shù)前術(shù)后比較第26頁/共102頁甲狀腺全切原理:

去除自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞與相關(guān)抗原對(duì)GO治療有益缺點(diǎn):

雖然甲狀腺切除，GO還可能會(huì)繼續(xù)進(jìn)展目前研究狀態(tài):目前暫缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究第27頁/共102頁療法原理應(yīng)用早期干預(yù)任何療法在治療早期GO上均更有效于起病12個(gè)月內(nèi)治療GO不同專業(yè)間聯(lián)合療法甲狀腺疾病與GO需要聯(lián)合治療甲狀腺-眼病診所去除環(huán)境危險(xiǎn)因素吸煙、甲狀腺功能低下、放射碘治療對(duì)GO均有不良影響-力勸戒煙-改善甲狀腺功能-慎用放射碘治療甲狀腺全切去除甲狀腺抗原與T-淋巴細(xì)胞對(duì)治療GO有益多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)免疫調(diào)節(jié)劑抑制眶內(nèi)免疫反應(yīng)-多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)-安全性與費(fèi)用的考慮甲狀腺-眼病治療的原則與未來第28頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)提示恢復(fù)和維持正常甲狀腺功能是基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素與眶部放射線、外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是被證實(shí)治療立即有效的方法，可供一線選擇可選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療如果要對(duì)活動(dòng)期GO患者進(jìn)行放射碘治療，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用類固醇（放射碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐漸減量，2個(gè)月后停藥）第29頁/共102頁GRAVES眼病治療小結(jié)

慎用放射治療（刺激性TSAb增加）

慎用抗甲狀腺藥物（如過量,則TSH↑)低鈉飲食，利尿劑,高枕甲狀腺制劑：L-T4

50-100μg/d奧曲肽（生長(zhǎng)抑素八肽）能抑制TSH免疫抑制劑：皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺，來氟米特眼藥：抗菌素、皮質(zhì)激素眼藥水、眼膏（迪非、迪可樂）、眼罩眼球后注射：透明質(zhì)酸酶、醋酸曲安奈德（確炎松）眼球后放射治療、眼眶減壓手術(shù)第30頁/共102頁云克治療Graves‘眼病治療方法：將云克(锝[Tc]亞錫亞甲基二膦酸鹽)100mg凍干品加入生理鹽水250ml中，在室溫下靜置5分鐘后，靜脈緩慢均勻滴人，2—3小時(shí)內(nèi)靜脈滴注完：每日1次，5日為一個(gè)療程。根據(jù)病情需要，可適當(dāng)增加劑量，延長(zhǎng)療程待治療顯效后，改用云克A劑(高锝Tc酸鈉，5ml／支)注射液、云克B劑凍干粉(亞錫亞甲基二膦酸鹽，5．5mg／支)，混合制成無菌溶液，在室溫下靜置5分鐘后靜脈緩慢推注，隔日1次，20次為1個(gè)療程第31頁/共102頁云克治療Graves‘眼病云克治療的機(jī)理；主要通過失去或獲得電子而不斷清除人體的自由基，抑制免疫復(fù)合物的形成，調(diào)節(jié)人體免疫功能，防止抗原抗體復(fù)合物的產(chǎn)生，從而減少細(xì)胞再生和葡萄糖氨基聚糖合成，防止眶內(nèi)膠原聚集，防止結(jié)締組織增加和眼肌肥厚，減少眼眶內(nèi)容物，使甲亢性突眼的癥狀和體征減輕治療過程中如果操作不規(guī)范，可影響A，B劑之間的鰲合過程，藥物作用就要降低吳曉華，吳成秀，孫秀華，李惠

(I北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四I南充637000)第32頁/共102頁云克治療Graves‘眼病31例GO患者經(jīng)用云克治療1—3個(gè)療程顯效者19例(突眼由重度或中度變?yōu)檩p度、眼脹痛明顯減輕、結(jié)膜充血消失)好轉(zhuǎn)者11例(眼突度改善，眼腫脹減輕，結(jié)膜充血好轉(zhuǎn))，隨療程的延長(zhǎng)更顯著無效者1例(臨床癥狀突眼及眼脹疼、結(jié)膜充血、流淚等均無改善)第33頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)亞臨床甲亢（亞甲亢）妊娠期、哺乳期甲亢治療垂體瘤所致甲亢特殊類型甲亢

--甲亢的幾個(gè)臨床問題

第34頁/共102頁亞臨床甲亢（亞甲亢）

第35頁/共102頁亞甲亢定義

血清FT4和FT3在正常范圍，血清TSH低于正?；驒z測(cè)不到目前國(guó)際上人為把亞甲亢分成兩種情況沒有明確甲狀腺疾病史的TSH<0.1mU/L亞甲亢患者發(fā)展為臨床甲亢的比例較大

TSH<0.1mU/LTSH0.1-0.3mU/L（0.5）第36頁/共102頁亞甲亢病因

外源性激素替代

甲狀腺功能減退癥和甲狀腺癌術(shù)后的治療

內(nèi)源性

GD及藥物、放射碘、手術(shù)后初期，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自主功能、甲狀腺炎等第37頁/共102頁臨床表現(xiàn)

心血管系統(tǒng)功能異常如室上性心動(dòng)過速、房顫、左心室質(zhì)量增加、心肌收縮和舒張功能減退等，可能與甲狀腺激素導(dǎo)致的腎上腺素分泌作用有關(guān)

骨質(zhì)疏松、病理性骨折第38頁/共102頁亞臨床甲亢的治療當(dāng)TSH持續(xù)性<0.1mU/L時(shí)，年齡≥65歲、未接受雌激素或二磷酸鹽的絕經(jīng)婦女、具備心臟病高危因素、心臟病患者、骨質(zhì)疏松及有甲亢癥狀的個(gè)體都應(yīng)接受治療60歲以上的SH（Subclinicalhyperthyroidism）中，房顫的發(fā)生率是同齡組的2.8倍絕經(jīng)婦女的SH中，骨轉(zhuǎn)化加快，骨密度下降老年SH與老年癡呆有聯(lián)系有發(fā)生臨床甲亢的潛在危險(xiǎn)，每年0.5-1.0%第39頁/共102頁亞臨床甲亢的治療亞臨床甲亢的治療方法應(yīng)建立在甲亢的病因?qū)W基礎(chǔ)上，并且遵循顯性甲亢的治療原則

131碘治療對(duì)大多數(shù)患者都適用，特別對(duì)那些結(jié)節(jié)性甲狀腺腫原因的老年患者老年患者，當(dāng)血清FT4和FT3位于正常值的下半范圍時(shí)可以不干預(yù)，隨訪觀察年輕患者，可選擇ATD，因?yàn)檩p度患者恢復(fù)率最高對(duì)GD引起的SH的年輕患者可持續(xù)觀察第40頁/共102頁亞臨床甲亢的治療選擇因素TSH(mU/L)<0.10.1‐0.5Age≥65治療考慮治療Age<65，伴并發(fā)癥

心臟病治療考慮治療

甲亢癥狀治療考慮治療

骨質(zhì)疏松治療否治療

絕經(jīng)治療否治療Age<65,無癥狀考慮治療否治療第41頁/共102頁亞臨床甲亢治療小結(jié)

復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的甲狀腺癌術(shù)后患者，在抑制TSH水平的基礎(chǔ)上可給予患者β-受體阻滯劑和抗骨質(zhì)疏松治療復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較低的甲狀腺癌術(shù)后患者，將其TSH水平保持在正常值范圍即可良性結(jié)節(jié)者TSH水平應(yīng)接近正常下限對(duì)于病因不清，TSH<0.1mU/L，老年患者（如>65歲），應(yīng)給予ATD輔以β-受體阻滯劑治療和抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)于TSH在0.1-0.3mU/L的患者可不予治療，2-3個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能，如無進(jìn)展可每年復(fù)查一次第42頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)亞臨床甲亢（亞甲亢）妊娠期、哺乳期甲亢治療垂體瘤所致甲亢特殊類型甲亢

--甲亢的幾個(gè)臨床問題

第43頁/共102頁妊娠期、哺乳期甲亢治療第44頁/共102頁妊娠期甲亢：診斷將參考范圍調(diào)至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用來診斷妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特異的血清TSH、FT3及FT4的正常參考值來診斷

妊娠期不同階段，甲功的參考值不同是診斷的關(guān)鍵在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期參考范圍，此種變化與血清中高h(yuǎn)CG水平對(duì)甲狀腺的刺激有關(guān)在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示甲狀腺功能異常在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以參考第45頁/共102頁妊娠期HCG對(duì)TH水平的影響HaradaA,JClinEndocrirolMetab,1979第46頁/共102頁妊娠期血清TSH、TT4和

FT4的正常參考范圍不同，應(yīng)該確定妊娠期特異性的，特別是妊娠早期的正常參考范圍妊娠期甲狀腺功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.第47頁/共102頁妊娠期甲亢：診斷

在妊娠10周左右，F(xiàn)T3和FT4水平輕度高于非妊娠水平(5%-10%)；隨著妊娠進(jìn)展，F(xiàn)T3和FT4水平逐漸下降，在妊娠后期，參考值低于非妊娠參考值10%-30%。血清TT4和TT3在妊娠早期上升。從妊娠早期的后段開始，TT3、TT4保持穩(wěn)定，在妊娠中期及晚期，其參考范圍接近非妊娠參考值的1.5倍。這是妊娠期雌激素升高刺激TBG增加所致。第48頁/共102頁HCG相關(guān)性甲亢：hCG與TSH的а－亞基相同，與TSH受體結(jié)合存在交叉反應(yīng)，當(dāng)hCG顯著增多（絨毛癌、葡萄胎、妊娠劇吐、多胎妊娠）時(shí)，刺激TSH受體而出現(xiàn)甲亢血FT3/FT4增高，TSH降低，hCG增高，但甲狀腺TSH受體抗體(TRAb)不高。此癥終止妊娠和分娩后可消失。第49頁/共102頁妊娠期甲亢：ATD治療妊娠期Graves病，應(yīng)使用ATD治療甲亢。在妊娠早期推薦使用PTU，MMI在妊娠早期后開始使用PTU通常被作為妊娠早期甲亢治療的首選，因?yàn)镸MI可能造成的皮膚發(fā)育不全、鼻后孔或食管閉鎖，PTU的致畸率較低最近的研究表明PTU可能造成罕見的致死性肝臟衰竭。美國(guó)FDA最近建議對(duì)于妊娠早期，或者對(duì)MMI過敏或不耐受的患者保留使用PTU第50頁/共102頁妊娠期甲亢：ATD治療接受MMI治療的患者應(yīng)在懷孕最早的征象出現(xiàn)時(shí)接受妊娠測(cè)試。確定懷孕之后盡快在妊娠早期改為PTU進(jìn)行治療，再在妊娠中期開始時(shí)換回MMI治療MMI和PTU反復(fù)變換可能導(dǎo)致甲功的控制不良兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量換算并不確定。通常MMI和PTU的效價(jià)比至少為20～30:1，例如300mgPTU粗略相等于10～15mgMMI甲功控制不良還與孕期TRAb水平的改變有關(guān)第51頁/共102頁TRAb是評(píng)估新生兒甲亢風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)指標(biāo)。母體TRAb可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)導(dǎo)致新生兒甲亢的發(fā)生，尤其多見于頑固性甲亢患者。Hamada等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間，尤其是妊娠后期TRAb維持在高水平狀態(tài)的孕婦其后代患甲狀腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)較大，經(jīng)131I治療的GD患者，妊娠時(shí)TRAb較治療前升高＜50%，新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率并不高，因?yàn)殡S著妊娠的進(jìn)行，TRAb滴度逐漸降低HamadaN，MomotaniN，IshikawaN，etal．PersistenthighTRAbvaluesduringpregnancypredictincreasedriskofneonatalhyperthyroidismfollowingradioiodinetherapyforrefractoryhyperthyroidism［J］．EndocrJ，2011，58(1):55-58．第52頁/共102頁妊娠期甲亢：ATD治療妊娠期Graves病患者應(yīng)使用最低劑量的ATD將母親的血清TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平，并使TSH受到抑制。血清FT4應(yīng)該保持在稍高于非妊娠期參考值的上限。甲功應(yīng)該每月監(jiān)測(cè)一次，調(diào)整ATD的劑量

即使經(jīng)過ATD治療后母親的甲功正常，當(dāng)妊娠中后期胎兒的甲狀腺開始發(fā)育時(shí)，還有造成胎兒甲減的危險(xiǎn)性。因此，ATD的劑量盡可能保持最低

阻斷-替代治療（ATD+L-T4），在孕期不應(yīng)使用

FT4與胎兒發(fā)育最相關(guān)。TSH恢復(fù)正?？梢杂糜谌焉锲谥笇?dǎo)ATD減量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制，

TSH不能被用為指導(dǎo)治療的唯一指標(biāo)第53頁/共102頁妊娠期甲亢：手術(shù)治療當(dāng)必須采用甲狀腺切除術(shù)治療妊娠期甲亢時(shí)，手術(shù)盡量在妊娠中期進(jìn)行

甲狀腺切除術(shù)在妊娠早期和后期禁忌。因?yàn)槁樽硭幬锱c致畸作用有關(guān)，并且提高了妊娠早期流產(chǎn)及妊娠后期早產(chǎn)的危險(xiǎn)性甲狀腺切除術(shù)最適合的時(shí)間是在妊娠中期的后段。雖然這是最安全的時(shí)間，仍有4.5～5.5%早產(chǎn)的發(fā)生率第54頁/共102頁妊娠期甲亢：手術(shù)治療

甲狀腺切除術(shù)治愈甲亢后，TRAb水平也會(huì)隨之降低若術(shù)后母親的TRAb保持在較高水平，需要通過胎兒超聲密切檢測(cè)胎兒心血管和骨骼的改變，發(fā)現(xiàn)胎兒甲亢術(shù)前的碘劑準(zhǔn)備對(duì)胎兒的影響是阻礙碘的有機(jī)化即Wolff-Chaikoff效應(yīng)在妊娠后期，胎兒的甲狀腺對(duì)過量碘的抑制作用敏感，長(zhǎng)期治療可能造成胎兒甲狀腺腫尚無證據(jù)表明為了降低甲狀腺血流以及控制甲亢而采取的短期的碘劑準(zhǔn)備對(duì)胎兒有害第55頁/共102頁妊娠期甲亢：TRAb對(duì)胎兒的影響對(duì)妊娠前因GD有過手術(shù)或131-碘治療史的婦女，建議在懷孕22～26周時(shí)測(cè)其TRAb水平?；蛟趹言虚_始三個(gè)月內(nèi)測(cè)定，若有升高在22～26周時(shí)復(fù)測(cè)

母體產(chǎn)生的TRAb能通過胎盤，可能在懷孕后期影響胎兒的甲狀腺功能新生兒對(duì)母體轉(zhuǎn)運(yùn)來的IgG代謝速度緩慢，出生后甲狀腺功能障礙可能存在長(zhǎng)達(dá)數(shù)月若發(fā)現(xiàn)TRAb水平很高，須監(jiān)測(cè)胎兒及出生后的甲功對(duì)曾被診斷為GD，但未行手術(shù)或放射碘治療，且目前未服用ATD，甲功正常的妊娠婦女，不必測(cè)定TRAb第56頁/共102頁妊娠期甲亢：TRAb對(duì)胎兒的影響用22-26周測(cè)得的TRAb水平指導(dǎo)新生兒的監(jiān)測(cè)方案

對(duì)妊娠期仍在服用ATD的GD患者，TRAb(TBII或

TSI)的測(cè)定能幫助評(píng)估其病情很多患者的GD在妊娠時(shí)緩解。若血中TRAb消失則應(yīng)停止應(yīng)用ATD，否則有可能造成胎兒的甲減對(duì)妊娠末三個(gè)月仍需服用MMI控制甲亢的婦女，

TRAb水平有助與評(píng)估遲發(fā)性新生兒甲亢發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)新生兒出生后對(duì)MMI的代謝迅速，但對(duì)TARb的代謝緩慢(其半衰期約為3周)，故妊娠末高水平的TRAb是新生兒出生后數(shù)日內(nèi)需要監(jiān)測(cè)甲功的指征第57頁/共102頁妊娠期GD處理總結(jié)治療時(shí)機(jī)特殊環(huán)境建議妊娠期診斷GD妊娠早期被診斷開始使用PTU治療檢測(cè)TRAb水平，若升高，妊娠22-26周時(shí)再測(cè)若選擇甲狀腺切除術(shù),妊娠中期為最佳時(shí)段妊娠中期后被診斷使用MMI治療檢測(cè)TRAb水平，若升高，妊娠22-26周時(shí)再測(cè)若選擇甲狀腺切除術(shù),妊娠中期為最佳時(shí)段妊娠前診斷GD，并接受治療正在服用MMI盡快確定妊娠，并改用PTU治療在妊娠22-26周時(shí)檢測(cè)TRAb，或在妊娠早期檢測(cè)，若升高，在妊娠22-26周時(shí)再檢測(cè)一次曾使用ATD治療，現(xiàn)甲功正常并停藥TRAb測(cè)定不必要曾用131I或手術(shù)治療在妊娠22-26周時(shí)檢測(cè)TRAb，或在妊娠早期檢測(cè)，若升高，在妊娠22-26周時(shí)再檢測(cè)一次第58頁/共102頁小結(jié)：妊娠期、哺乳期甲亢治療原則丙基硫氧嘧啶治療，此藥極少通過胎盤，哺乳用750mg/d對(duì)嬰兒甲狀腺無影響孕早期用藥，中期減到維持量；中期可手術(shù)；約30%孕婦可停藥，維持正常甲功他巴唑易通過胎盤，妊娠早期可致胎兒畸形？不宜心得安治療，它使子宮持續(xù)收縮引起胎兒發(fā)育不良、心動(dòng)過緩、早產(chǎn)及新生兒呼吸抑制新生兒甲亢，重癥PTU10-25mg、每8小時(shí)一次第59頁/共102頁妊娠期、哺乳期甲亢治療

抗甲狀腺藥物治療使用FT4作為指標(biāo)，因?yàn)樵袐D血清FT4水平與臍帶血的FT4水平顯著相關(guān)FT3指標(biāo)缺乏這種相關(guān)開始治療的前2個(gè)月，TSH水平不能作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)TSH水平達(dá)到正常（<2)是甲亢得到有效控制的指標(biāo)。這時(shí)，ATD應(yīng)當(dāng)減量或者停藥第60頁/共102頁

妊娠期甲亢的治療小結(jié)ATD藥物的劑量和維持*通常認(rèn)為PTU小于每日150mg較安全*但病情較重者，也可用較大劑量，如PTU100mg，q8h，或者M(jìn)MI10mg，Bid*由于合用L-T4，可使ATD控制甲亢的需要?jiǎng)┝吭黾?，所以不主張合?治療數(shù)周后，臨床癥狀和甲功改善，ATD的劑量應(yīng)當(dāng)減半

*目前主張維持治療達(dá)妊娠32周，避免復(fù)發(fā)其他治療*β受體阻斷劑-禁止使用文獻(xiàn)報(bào)告可引起自發(fā)性流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、產(chǎn)程延長(zhǎng)、新生兒心動(dòng)過緩、低血壓、低血糖和高膽紅素血癥等并發(fā)癥

*碘劑

用于甲狀腺手術(shù)之前和甲狀腺危象搶救*手術(shù)治療

較少應(yīng)用

*

131I

禁止使用第61頁/共102頁

妊娠期甲亢的治療產(chǎn)后：ATD與哺乳*哺乳PTU應(yīng)當(dāng)作為首選，MMI的乳汁透過率較PTU多，

PTU300毫克/天或MMI20毫克/天對(duì)嬰兒甲狀腺功能沒有明顯影響。*應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)嬰兒的甲狀腺功能。

第62頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)亞臨床甲亢（亞甲亢）妊娠期、哺乳期甲亢治療垂體瘤所致甲亢特殊類型甲亢

--甲亢的幾個(gè)臨床問題

第63頁/共102頁垂體瘤所致甲亢第64頁/共102頁垂體瘤所致甲亢分泌TSH的有功能的垂體瘤很少。在一項(xiàng)4400例垂體瘤患者的綜述中，僅有43(1%)

例是分泌TSH的垂體瘤臨床表現(xiàn)為彌漫性甲狀腺腫，并有甲亢的癥狀血中的TSH水平升高或正常約25%合并分泌催乳素或生長(zhǎng)激素瘤，1～2%兩個(gè)激素都分泌，1～2%的同時(shí)分泌促性腺激素大部分腺瘤都大于1cm，約40%的患者有視野缺損第65頁/共102頁垂體瘤所致甲亢的治療TSH垂體瘤的診斷需建立在甲亢患者高TSH或不適當(dāng)?shù)恼SH，高FT4、FT3的水平，常需結(jié)合垂體MRI的影像學(xué)表現(xiàn)，并用家族史或基因分析，排除甲狀腺激素抵抗綜合癥

區(qū)分TSH分泌垂體瘤和甲狀腺素抵抗，甲功方面檢測(cè)非常相似，治療方法卻截然不同

TSH分泌腺瘤常伴有α亞基的升高(但絕經(jīng)婦女因性腺激素的升高也會(huì)有此表現(xiàn))，TSH對(duì)TRH

刺激的低平反應(yīng)，臨床甲亢癥狀和MRI垂體占位家族史和基因檢測(cè)有助于甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷第66頁/共102頁垂體瘤所致甲亢的治療TSH的垂體腺瘤需要手術(shù)治療

本病的療法以手術(shù)為主手術(shù)前患者須恢復(fù)甲功，但應(yīng)避免長(zhǎng)程的ATD療法。

術(shù)前準(zhǔn)備治療常配合奧曲肽和多巴胺激動(dòng)劑的使用，奧曲肽能讓大部分患者TSH降低50%以上，甲功恢復(fù)正常，20～50%的患者垂體瘤有所減小在藥物治療效果不佳時(shí)也可采用立體定位或傳統(tǒng)放射療法。對(duì)身體條件不適合手術(shù)的患者可考慮一般藥物配合奧曲肽的治療第67頁/共102頁病例介紹例一：患者,男,30歲,

。因反復(fù)發(fā)作下肢無力、癱瘓一月余,伴心悸、怕熱、多汗等入院，無頭痛及視力改變。查體:Bp120/90神清,消瘦,雙眼稍突出,甲狀腺Ⅱ度彌漫性腫大、質(zhì)軟、無血管雜音,心率120次/分、律齊、無雜音,手顫征(+)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血鉀3.0mmol/L,FT318.01pmol/L(正常2.58～9.82pmol/L)、FT434.76pmol/L(正常10～25pmol/L)、TSH6.17mIU/L(正常值0.3～4.4mIU/L)。甲狀腺掃描:明顯腫大,攝取99mTcO4功能增強(qiáng)。診斷為Graves病伴周期性麻痹第68頁/共102頁給予口服丙基硫氧嘧啶片0.1g,3次/日,心得安片10mg,3次/日,氯化鉀緩釋片1.0g,3次/日。三個(gè)月后癥狀減輕,復(fù)查FT313.23pmol/L、FT416.07pmol/L、TSH53.24mIU/L

?；颊呷杂屑谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥(甲亢)癥狀,無甲狀腺功能減退表現(xiàn),認(rèn)為結(jié)果自相矛盾、有誤,仍按一般甲亢治療。以后多次復(fù)查FT3、FT4、TSH,均為甲狀腺激素(TH)、TSH同步升高,直至半年后才懷疑垂體TSH瘤致甲亢。行垂體CT、MRI檢查,證實(shí)為垂體瘤(1.5×1.5cm2)經(jīng)γ刀治療,一個(gè)月后,TSH降為6.23μIU/ml(正常值0.3～7.0μIU/ml),病情緩解。周喜平，垂體性甲狀腺功能亢進(jìn)癥一例臨床內(nèi)科雜志2004、10（21）10：673第69頁/共102頁體會(huì)：本例甲亢患者,因FT3、FT4、TSH同步升高,懷疑結(jié)果自相矛盾,但經(jīng)多次復(fù)查結(jié)果相同,才考慮為垂體性甲亢,行垂體CT、MRI檢查得以確診。認(rèn)為:凡臨床上FT3、FT4、TSH同步升高,有甲亢癥狀,要想到垂體性甲亢,應(yīng)行垂體影像學(xué)檢查,以免漏診。第70頁/共102頁甲狀腺相關(guān)眼病的治療要點(diǎn)亞臨床甲亢（亞甲亢）妊娠期、哺乳期甲亢治療垂體瘤所致甲亢特殊類型甲亢

--甲亢的幾個(gè)臨床問題

第71頁/共102頁特殊類型甲亢

--甲亢的幾個(gè)臨床問題

第72頁/共102頁第73頁/共102頁

甲狀腺激素的調(diào)節(jié)下丘腦TＴRH甲狀腺ＦＴ３/ＦＴ４垂體ＴＳＨ(–)(+)第74頁/共102頁關(guān)于診斷1.FT3/FT4

優(yōu)于TT3/TT4（不受TBG變化影響），TT3增高先于TT4的增高、更敏感。2.T3型甲亢：僅有FT3/TT3增高，見于：甲亢早期；碘缺乏者；甲亢治療中或復(fù)發(fā)第75頁/共102頁

3.T4型甲亢：

FT4/TT4增高，F(xiàn)T3/TT3正?；蚪档停赡芘cT4向T3轉(zhuǎn)化減少有關(guān)）見于：碘過多致碘甲亢；嚴(yán)重全身疾病伴甲亢；需與TBG增高（致TT4增高）及脫碘酶受抑（致T3減少，如丙基硫氧密啶、心得安）相鑒別引起TBG增高常見情況：雌激素、避孕藥、妊娠，傳染性肝炎，卟啉病，新生兒、遺傳性TBG增多癥第76頁/共102頁

4.老年淡漠型甲亢：可僅有TT4增高，表現(xiàn)神志漠糊、心衰、消化道癥狀，易發(fā)生危象，可無甲狀腺腫大、眼征及高代謝征群。

第77頁/共102頁

5.甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征：治療原發(fā)?、俚蚑3/FT3綜合征急性重癥時(shí),脫碘酶被激活，T4向rT3轉(zhuǎn)化增多,rT3增高，F(xiàn)T3/T3降低，F(xiàn)T4/TSH正常。治療原發(fā)病為主②低T4/FT4綜合征見于重癥肝硬化、腎病、血液透析、體外循環(huán)手術(shù)（TBG丟失40%以上）

第78頁/共102頁6.rT3變化與T4一致，可先于T4/T3增高。第79頁/共102頁7.脛骨前粘液性水腫甲亢治療局部長(zhǎng)效皮質(zhì)激素注射第80頁/共102頁8.甲亢肌病周期性麻痹甲亢基本治療心得安氯化鉀重癥肌無力甲亢基本治療心得安新斯的明，維生素B甲亢急性肌病類甲亢危象的處理第81頁/共102頁9.甲狀腺抗體：甲狀腺生長(zhǎng)刺激性抗體（TSAb/TRAb）,在未治療的甲亢患者陽性率為80%-100%,.它與TSH結(jié)合，產(chǎn)生類TSH反應(yīng)，血T3、T4增高。它是診斷的重要指標(biāo)TSAb經(jīng)治療轉(zhuǎn)為陰性是停藥的重要依據(jù)。甲狀腺球蛋白抗體（TGAb)甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）,兩者在甲亢常呈陽性，但滴度（效價(jià)）不如橋本氏病高。第82頁/共102頁10.兒童Graves病治療如果選擇甲硫咪唑作為治療兒童Graves病的一線藥物，給藥1-2年后應(yīng)停藥或減量，并評(píng)價(jià)患者是否恢復(fù)

兒童GD，ATD使用1～2年后，20%-30%的患兒恢復(fù)“恢復(fù)”定義為停止治療1年后甲功正?；仡櫺匝芯刻崾?，存在下列因素恢復(fù)率很低甲狀腺增大（大于此年齡段正常值2.5倍以上）兒童年齡＜12歲非白種人治療期間血清TRAb水平高于正常FT4水平升高（>4ng/dL;50pmol/L)使用ATD治療超過2年

第83頁/共102頁兒童Graves病治療

在某中心對(duì)120名兒童GD患者使用ATD治療

1年后，恢復(fù)率為25%；2年后，恢復(fù)率為26%；

4年后，恢復(fù)率為37%；4-10年后恢復(fù)率為15%；但是，30%已恢復(fù)的兒童最終復(fù)發(fā)在另一項(xiàng)對(duì)184名兒童進(jìn)行藥物治療的研究中，

1年后，恢復(fù)率10%；2年后，恢復(fù)率14%；

3年后，恢復(fù)率20%；4年后，恢復(fù)率23%提示：兒童ATD治療恢復(fù)率低第84頁/共102頁兒童Graves病治療

兒童GD的持續(xù)時(shí)間與TRAb的持續(xù)時(shí)間相關(guān)一項(xiàng)近期研究發(fā)現(xiàn)使用ATD治療24個(gè)月后，TRAb

水平恢復(fù)正常的患兒只有18%

兒童TRAb水平的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于成人雖然使用ATD治療成人患者時(shí)監(jiān)測(cè)TRAb水平有助于預(yù)測(cè)恢復(fù)或停藥后復(fù)發(fā)的可能性，但在兒童

GD中未得到確認(rèn)第85頁/共102頁兒童Graves病治療使用MMI治療的兒童Graves病1-2年后未見恢復(fù)，根據(jù)年齡應(yīng)考慮使用放射碘治療或甲狀腺切除

只要藥物的不良反應(yīng)未出現(xiàn)且甲亢狀況可以被控制，仍可以使用MMI治療更長(zhǎng)時(shí)間若一直未見恢復(fù)，可以過渡至131碘或手術(shù)治療年幼兒童（<5歲）避免131碘治療

5至10歲的兒童在接受的131碘活度<10mCi

在無131碘或手術(shù)治療可能的情況下，雖然緩解的可能性不大，仍可繼續(xù)使用低劑量的MMI進(jìn)行治療第86頁/共102頁兒童Graves病治療如果使用131I治療兒童Graves病，應(yīng)單次給足131碘的劑量造成患者甲減

131碘治療兒童GD的目標(biāo)是導(dǎo)致甲減，而不是甲功正常因?yàn)樵趦和颊咧屑谞钕俳Y(jié)節(jié)和甲狀腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性上升與低水平的甲狀腺輻射有關(guān)使用低活度的131碘會(huì)造成殘余甲狀腺組織或只有部分甲狀腺組織受輻射，發(fā)生甲狀腺腫瘤的危險(xiǎn)性上升低活度131碘治療的成功率很低。當(dāng)131碘活度>150μCi/克甲狀腺組織時(shí)，甲減發(fā)生率大約為95%

兒童患者使用131碘治療后甲亢復(fù)發(fā)十分罕見第87頁/共102頁兒童Graves病治療131碘治療兒童Graves病的副作用

當(dāng)暴露于低劑量的外源性輻射(0.1-25Gy;0.09-30μCi/g)，而不是用于治療GD的更高活度的131碘，甲狀腺腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性最大3000名來自于碘充足地區(qū)并暴露于來自Hanford核反應(yīng)堆131碘的兒童中，甲狀腺癌的發(fā)生率并未上升6000名兒童接受了131碘診斷性掃描，甲狀腺癌的發(fā)生率也并未上升尚無證據(jù)表明在成人或兒童中使用超過150μCi/克甲狀腺組織131碘治療GD引起甲狀腺癌發(fā)生率的升高第88頁/共102頁兒童Graves病手術(shù)治療接受甲狀腺切除的兒童GD患者應(yīng)先使用甲硫咪唑?qū)⒓坠抵琳！Ｊ中g(shù)準(zhǔn)備期還需立即給予碘化鈉

對(duì)于兒童GD患者，下列情況可采取手術(shù)治療年幼的GD患者（<5歲），首選，手術(shù)需要經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師來執(zhí)行甲狀腺腺體過大（>80克）的患兒對(duì)131碘反應(yīng)不佳的患兒建議行甲狀腺全切或次全切第89頁/共102頁

兒童甲亢藥物治療小結(jié)

男：女為1:3-4,約1/4有家族史，90%發(fā)生在8-14歲，以頸粗和消瘦就診，TSH約半數(shù)降低他巴唑0.5-1mg/kg.d,或丙基硫氧嘧啶5-10mg/kg.d,最大劑量不超過成人常用劑量（30/300mg）。維持1.5-2年或以上，可合用L-T425-50ug/d有家族史或TSAb持續(xù)陽性應(yīng)延長(zhǎng)服藥。第90頁/共102頁11.甲亢危象治療

FT3/FT4快速增高，機(jī)體對(duì)TH耐受性降低，內(nèi)環(huán)境紊亂，腎上腺能神經(jīng)興奮性增高T>39P>140次/分，煩燥不安、瞻妄、昏迷，厭食、惡心、嘔、瀉，大汗、虛脫、休克，氣急、部分伴心衰，肺水腫，偶有黃膽WBC/N增高、TH增高、TSH顯著降低第91頁/共102頁甲亢危象定義：

在甲亢未得到治療，或雖治療但病情未得到控制的情況下，因某種應(yīng)激使病情加重，達(dá)到危及生命的狀態(tài)。誘因：外科危象：手術(shù)、創(chuàng)傷(大大減少)內(nèi)科危象：感染驟?？辜谞钕偎幬锿凰刂委熯^度擠壓甲狀腺腦血管意外酮癥酸中毒激動(dòng)外傷非甲狀腺手術(shù)第92頁/共102頁甲亢危象臨床表現(xiàn)：

各種甲亢表現(xiàn)進(jìn)一步加重

高熱(39℃以上)

嚴(yán)重心動(dòng)過速(H