解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

第十三章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

思考：

解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用及作用機制？

阿司匹林的藥理作用、作用機制、用途及不良反應？阿司匹林哮喘的機制是什么？應如何治療？氯丙嗪與阿司匹林的對體溫的調節(jié)作用有何不同？

鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥在鎮(zhèn)痛作用方面有何不同？

19世紀20年代，一位瑞士化學家從合葉子屬植物內提取出了有效的止痛藥--水楊酸，但是對胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很劇烈的人才服用它。

1895年，化學家霍夫曼研制一種經過轉換的水楊酸類似物，海因里?！さ吕诐蓪λ幬镞M行了實驗研究發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠止痛，而且還具有減輕發(fā)熱和炎癥反應的作用。此種化學物質即為乙酰水楊酸，并命名為阿司匹林。是20世紀十大發(fā)明之一。次年拜耳制藥公司為其申請了專利。此后阿司匹林成為拜耳制藥公司的最暢銷產品。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)

概念：

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數還具有抗炎、抗風濕作用的藥物。

---又稱為非甾體抗炎藥。膜磷脂花生四烯酸環(huán)內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)加氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趨化）收縮支氣管增加血管通透性

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)的共同作用及其機制：

1.本類藥物抑制環(huán)加氧酶(COX)(前列腺素合成酶)的活性，(COX有COX-1和COX-2兩種同工酶);

2.從而抑制了體內前列腺素(PG)的生物合成；

3.前列腺素(PG)有：

(1).致熱、致痛、致炎作用;(2).并能加強其他“三致”因子的作用。

NSAID基本藥理作用

(一).抗炎、抗風濕作用：

1.

環(huán)加氧酶

花生四烯酸COX-2(誘導型)

ＰG;

2.炎癥介質---ＰG的作用：

(1).引起血管擴張,通透性增加;(2).局部充血,組織水腫、疼痛；

(3).增強緩激肽的致炎作用;(4).并直接刺激外周痛覺感受器,引起痛覺。

3.NSAID可抑制體內的環(huán)加氧酶(COX)的活性，包括COX-1(結構型)和COX-2(誘導型)兩種同工酶,使ＰG生成減少,炎癥反應減弱;但不能根治也不能防止疾病的發(fā)展。4.但COX-1(結構型)為正常構型,多分布于胃、腎、血管中，起到保護組織的作用；5.除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均有此作用，能抑制炎癥局部ＰG合成,使炎癥緩解或消失，緩解炎癥的紅腫熱痛。

(二).解熱作用

1.發(fā)熱機制：

致熱原中樞ＰG增多體溫調節(jié)中樞使體溫調節(jié)點上調（＞370C）引起熱量蓄積增加，散熱減少病人體溫升高、發(fā)熱。(三).鎮(zhèn)痛作用

1.疼痛機制:組織損傷或炎癥時,局部釋放炎癥介質(PG、緩激肽、組胺等），致痛及放大疼痛（放大疼痛信號），直接刺激外周痛覺感受器,感覺中樞，引起疼痛；2.鎮(zhèn)痛作用部位：主要在外周,因為PG增多,直接刺激外周痛覺感受器,引起疼痛；3.鎮(zhèn)痛機制：是NSAID抑制炎癥局部PG合成,減輕PG致痛作用，減弱疼痛；且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性;4.鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有中等鎮(zhèn)痛作用，對創(chuàng)傷性劇痛、內臟絞痛無效；5.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類：一、水楊酸類：

乙酰水楊酸水楊酸鈉二、苯胺類：對乙酰氨基酚非那西汀三、吡唑酮類：保泰松羥基保泰松四、其他有機酸類：吲哚美辛芬酸類布洛芬吡羅昔康4.排泄：腎臟排泄，排泄受尿液pH值影響較大。

阿司匹林aspirin(乙酰水楊酸)

在堿性尿液中可排出85%;

在酸性尿液中可排出5%左右;

中毒時,血中水楊酸濃度過高,處理→可堿化尿液,抑制重吸收,促進水楊酸的排泄.（二）.藥理作用及臨床應用:1.解熱、鎮(zhèn)痛及抗風濕、抗炎：(1).Aspirin解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,組成復方（復方阿司匹林，APC）,可用于治療感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛等慢性鈍痛。(2).應避免大量使用解熱、鎮(zhèn)痛藥,以免病人大汗淋漓,虛脫,抵抗力下降;

(3).aspirin有很強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，能迅速緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀；(4).抗風濕作用強,療效迅速確實,較大劑量治療急性風濕性關節(jié)炎,抗風濕應用到最大耐受量;注意監(jiān)測血藥濃度,以防中毒.(5).對類風濕性關節(jié)炎也可迅速鎮(zhèn)痛、消炎,(6).風濕和類風濕首選;

(3).血小板PG合成酶對aspirin的敏感性比血管壁中的PG合成酶高;(4).抗血小板聚集作用:

所以,小劑量時,aspirin（50～150mg/日）,主要抑制炎癥部位血小板PG合成酶→使TXA2生成減少→抗血栓。(5).促血小板聚集作用:

大劑量時,aspirin（＞600mg/日）抑制血管壁中的PG合成酶→使PGI2的生成減少→血栓形成。血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸（AA）環(huán)加氧酶TXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2(血栓素A2

)具有強大的聚集血小板作用;小劑量aspirin→抗血栓↑(－)小劑量阿司匹林膜磷脂花生四烯酸環(huán)內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集,

抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環(huán)加氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量aspirin抗血栓形成(一)大劑量aspirin血栓形成PGI2呈動態(tài)平衡TXA2

(6).臨床應用：小劑量aspirin

（50～150mg/日）抑制血小板聚集、防止血栓形成；

小劑量、長期應用，可用于預防

腦血栓；

心肌梗塞。3.其他作用:(1).酸化膽道:用于膽道驅蟲;(2).抑制尿酸的重吸收,促尿酸的排出,用于治療痛風病。

(三).不良反應:1.胃腸道反應：明顯、常見。(1).機制：對胃粘膜的直接刺激作用；興奮延腦CTZ;

抑制COX-1(結構型)→抑制PGs對粘膜的保護作用;

(2).表現(xiàn):

惡心、嘔吐、上腹不適;

大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應禁用;

應飯后服用;

2.凝血障礙：(1).加重出血傾向,延長出血時間:小劑量時aspirin可抑制炎癥部位血小板PG合成酶→使TXA2生成減少;大劑量時,可抑制凝血酶原的形成;維生素K可預防.對嚴重肝損害,凝血酶原過低,維生素K缺乏及血友病人可引起出血,故這些病人應避免使用.(2).術前一周及臨產婦不宜應用。

3.過敏反應：(1).以蕁麻疹和哮喘最常見.(2).阿司匹林哮喘:

某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘;故有哮喘史者禁用;(3).哮喘的發(fā)生：與抑制環(huán)加氧酶(COX)的合成,PG合成受阻;花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.

(4).腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效,可用抗組胺藥和糖皮質激素治療.

PGE2→擴張支氣管平滑?。?/p>

β2-R→擴張支氣管平滑??；白三烯對PGE2的作用依賴性強，依賴β2-R的作用??；

思考：嗎啡、腎上腺素、糖皮質激素適用于哪種哮喘？為什么？膜磷脂花生四烯酸環(huán)內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管擴張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)加氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.(一).aspirin

4.水楊酸反應：(1).劑量過大時(≥5g)可引起;(2).大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀;(3).處理:停藥,并靜滴碳酸氫鈉,以促進藥物排泄.

5.Reye`s綜合征(瑞夷綜合征)：(1).少數小兒在病毒感染發(fā)熱后使用aspirin可引起肝脂肪變性—腦病綜合征;(2).可能與抑制體內干擾素有關;(3).罕見,較嚴重,預后差;所以,病毒感染者,禁用aspirin.

二.苯胺類---對乙酰氨基酚及非那西汀acetaminophenandphenacetin

對乙酰氨基酚又名撲熱息痛、醋氨酚;

對乙酰氨基酚是非那西汀體內的代謝物;

二者具有相似的藥理作用;非那西汀對氨基苯乙醚對乙酰氨基酚毒性代謝物→與谷光甘肽結合結合物肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙?；危?0%～90%去乙基）5%羥化大劑量對乙酰氨基酚→羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結合↑→肝臟損害；乙醇可降低體內的谷光甘肽水平：則羥化毒性代謝物與谷光甘肽的結合↓→腎臟排泄↓；促使羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結合↑→加重肝臟損害；服用對乙酰氨基酚期間應禁酒！

對乙酰氨基酚（醋氨酚、撲熱息痛

Paracetamol,Acetaminophen）

作用特點：1.解熱鎮(zhèn)痛作用緩和而持久，強度似aspirin；2.抗炎抗風濕作用弱，無抗炎應用價值；3.抑制中樞PG合成酶，外周作用弱；4.用于對aspirin過敏或不能耐受者，組成復方應用。5.臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解熱、鎮(zhèn)痛,是小兒退熱的首選藥;

6.不良反應：(1).治療量:

很少而輕,偶見過敏;

較少引起胃潰瘍、出血及穿孔；

(2).大劑量:

可致肝損害;

高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血。

三.吡唑酮類安替比林：少用，個別復方制劑使用氨基比林：具有較強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕作用，起效快，但毒性較大。安乃近：解熱鎮(zhèn)痛作用快而強，解熱作

用尤其突出，出汗多，不良反應多且嚴重。保泰松和羥基保泰松：保泰松和羥基保泰松1.體內過程特點：

(1).血漿蛋白結合率高（98%）

(2).關節(jié)腔內濃度高（50%），維持時間長（3周）；

(3).可誘導肝藥酶，加速自身代謝。

2.

作用特點：

(1).解熱鎮(zhèn)痛作用弱（<阿司匹林）:

一般不用,但對某些頑固性發(fā)熱有效.

(2).抗炎抗風濕作用強（>阿司匹林）:用于風濕性、類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎；(3).較大劑量可促進尿酸排泄,可用于治療急性痛風.

(4).不良反應：多且嚴重，毒性較大,可出現(xiàn)胃腸道損害、水鈉潴留、過敏反應和肝、腎損害等。

第二節(jié)

其他有機酸類藥物特點(一).吲哚美辛(消炎痛)

indomethacin：1.是引哚類衍生物,對PGs合成的抑制作用較強；2.其解熱、抗炎、抗風濕作用較阿斯匹林強;3.但不良反應多,(1).故僅用于對其他藥不能耐受或療效不顯著的風濕、類風濕性關節(jié)炎的病人.(2).用于急性風濕、類風濕性關節(jié)炎.

(二).布洛芬（芬必得）：1.布洛芬又名異丁苯丙酸;2.解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用與aspirin相似，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕作用;3.主要用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎,療效低于阿斯匹林;4.但胃腸道反應較輕易于耐受。.

(三).雙氯芬酸（扶他林）：1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用較aspirin和吲哚美辛(消炎痛)indomethacin均強;2.而不良反應少。

(四).萘普生：血漿半衰期較長（12～15h）。(五).吡羅昔康（炎痛喜康）：

血漿半衰期較長（36～45h）。

萘普生、吡羅昔康（炎痛喜康）：治療風濕和類風濕性關節(jié)炎，療效與aspirin相似。

新藥：選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

---塞來昔布、尼美舒利特點：

(1).對環(huán)加氧酶(COX-2)具有選擇性抑制作用→因而其抗炎作用強；

(2).不抑制環(huán)加氧酶(COX-1)→副作用小；

(3).適應證同吡羅昔康（炎痛喜康）→抗炎、抗風濕；

(4).目前臨床用的不多，是將來的發(fā)展方向。附：抗痛風藥

痛風是體內嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病。重要標志：高尿酸血癥主要表現(xiàn)：急性痛風性關節(jié)炎

體內尿酸含量升高的原因：

1.嘌呤代謝異常

黃嘌呤氧化酶核酸→嘌呤核苷酸→黃嘌呤→尿酸

2.尿酸排泄異常：腎小球濾過率降低；尿酸重吸收增加；腎小管分泌尿酸減少等。痛風的治療原則：（1）抑制尿酸合成；（2）促進尿酸排泄。常用抗痛風藥別嘌醇作用：抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸合成。應用：慢性痛風性關節(jié)炎和腎病。丙磺舒作用：抑制腎對尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加。應用：（1）.治療慢性痛風；（2）.競爭性抑制青霉素的排泄，使青霉素的血藥濃度增加→增強青霉素類的作用。附:復方抗感冒藥組成-11.復方阿司匹林（APC）

阿司匹林撲熱息痛咖啡因2.速效傷風膠囊（80年代）撲熱息痛撲爾敏咖啡因人工牛黃3.新速效傷風膠囊金剛烷胺氨基比林撲爾敏4.感冒通（90年代）雙氯滅痛撲爾敏人工牛黃復方抗感冒藥組成-25.快克、可立克金剛烷胺撲熱息痛撲爾敏咖啡因人工牛黃6.白加黑（94年）白片：撲熱息痛偽麻黃堿美沙芬黑片：白片+苯海拉明7.其他：銀翹感冒片、康必得等康泰克：苯丙醇胺（PPA）撲爾敏康得：撲熱息痛苯丙醇胺（PPA）撲爾敏美沙芬

解熱和降溫的區(qū)別：藥物：阿司匹林

氯丙嗪對正常體溫：---