藥物中間體課件

第五章藥物中間體

本章內(nèi)容概述抗生素類藥物中間體解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體心血管系統(tǒng)藥物中間體抗腫瘤藥物中間體（自學）醫(yī)藥是人類在與疾病作斗爭的過程中，不斷累積起來的一些對疾病具有預(yù)防、治療、診斷作用及調(diào)節(jié)機體生理功能作用的一類物質(zhì)。包括中藥材、中成藥、抗生素、放射性藥品、血液制品和診斷藥品等。狹義的藥物中間體，是指用來生產(chǎn)醫(yī)藥原料藥的各種必需的重要中間體，例如生產(chǎn)頭孢菌素的6-APA（6-氨基青霉烷酸）、各種頭孢菌素的側(cè)鏈等。廣義的藥物中間體，包括成品藥的活性成分和制備活性成分的重要中間體等。一、定義第一節(jié)概述18世紀以前，傳染病是威脅人類健康和壽命的大敵。如東漢時期傷寒流行，嚴重地區(qū)病死率可達60％～70％；中世紀天花是人類諸多傳染病中的頭號殺手，就在三十幾年前，天花還在世界上30多個國家肆虐，據(jù)報道每年約有1000～1500萬人受到感染，其中大約200萬人死亡；直到英國醫(yī)生愛德華?琴納發(fā)明牛痘疫苗并被世界各國廣泛應(yīng)用后，才使人類平均壽命從30歲提高到40歲，這是人類壽命的第一次飛躍。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：1949年2000年35歲70.8歲我國居民平均壽命傳染病死亡率35%1949年2000年5％二、分類1、根據(jù)來源藥物可分為無機藥物、合成藥物和天然藥物三大類。無機藥物主要是由礦物經(jīng)過加工制得合成藥物是由化工原料合成的天然藥物是從動植物中提出的有效成分或由微生物產(chǎn)生的化學物質(zhì)?，F(xiàn)在總共有原料藥3500～4000種，其中有機合成藥物大約占50％，動植物藥約占30％，生物或微生物藥占12％，無機藥物約占8％。2、根據(jù)功能：麻醉用藥，鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥，精神病治療藥，解熱鎮(zhèn)痛藥，擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥，擬膽堿藥和抗膽堿藥，心血管藥，抗組胺藥，磺胺類及相關(guān)藥，抗病源性微生物藥，抗寄生蟲病藥，抗腫瘤藥，抗生素，維生素和輔酶，激素等。三、選擇性藥物在適當?shù)膭┝繒r對某一組織或器官發(fā)生作用，而對其它組織或器官很少或幾乎不發(fā)生作用，這就是藥物作用的選擇性。例如洋地黃主要興奮心肌，苯巴比妥主要抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

藥物分布不同

生化機能不同

組織結(jié)構(gòu)不同

五、副作用藥物的副作用是藥物在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用，對于病人可能帶來不適或痛苦，一般都比較輕微，可以忍受，多是可以恢復(fù)的功能性變化。產(chǎn)生副作用的原因，是藥物作用選擇性差，一種藥物有多種作用。當其某一作用用于治療目的時，其他作用則成為副作用。一些藥物的副作用是難以避免的，醫(yī)生用藥時也可以設(shè)法糾正或消除副作用。

例如：用喘息定治療支氣管哮喘時，其擴張支氣管的作用能緩解哮喘，這是治療作用；但其興奮心臟的作用可引起病人心悸的癥狀，這就是副作用。

絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性，有的藥物本身就是從毒物發(fā)展出來的，大量服用時尤易發(fā)生中毒反應(yīng)。各藥毒性作用的性質(zhì)不同，其嚴重性隨劑量增加而加強。藥物中毒常見于誤服，故意使用，醫(yī)療差錯事故，以及某些病人有遺傳缺陷、病態(tài)、合用其他藥物等。有些人以增加藥量來增強療效的作法是危險的、不可取的，作為病人必須注意這一點。大多數(shù)藥物的毒性作用是可以預(yù)期的，必須多與醫(yī)生聯(lián)系，采取相應(yīng)的措施。六、毒性

一、概述1.抗生素的概念：

是某些微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，是在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細胞有選擇性殺滅抑制作用的藥物。凡直接從微生物培養(yǎng)液中取得的天然抗生素，保留其主要結(jié)構(gòu)（母核），人工改造其側(cè)鏈后所得到的新抗生素，稱為半合成抗生素。2.用途

臨床應(yīng)用上，抑制病原菌生長，治療細菌感染性急病。

免疫抑制和刺激植物生長作用。(環(huán)孢素在臨床上主要用于防止異體器官或骨髓移植時排異等不利的免疫反應(yīng))

廣范用于醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、畜牧、食品、工業(yè)方面。第二節(jié)抗生素類藥物中間體3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為藥品上市；1944年鏈霉素；1947年氯霉素；1948年金霉素；1949年四環(huán)素1950年土霉素1952年紅霉素1955年兩性霉素B，1957年卡那霉素1963年慶大霉素等干擾細菌細胞壁的合成

青霉素類或頭孢菌素類影響細菌蛋白質(zhì)的合成

四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等

抑制細菌核酸的合成

利福平損傷細胞膜

多肽類、多烯類抗生素4.抗生素類藥物作用機理5、分類按照其化學結(jié)構(gòu)大體可分為以下幾種：β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)脂類氨基糖甙類其他抗生素1.藥物分子結(jié)構(gòu)特點：分子中含又有四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團。在與細菌作用時，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌生長，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個原子組成，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)。主要包括青霉素類和頭孢菌素類兩類。二、β-內(nèi)酰胺類衍生物β－內(nèi)酰胺環(huán)青霉素類6-氨基青霉烷酸(6-APA)頭孢菌素類7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。天然青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素。典型代表：青霉素G(penicillinG)

3.青霉素類

半合成青霉素口服耐酸青霉素類：青霉素V耐酸，口服吸收好，抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性稍弱，不適用于嚴重感染。主要用于輕度細菌感染，恢復(fù)期的鞏固和防止感染復(fù)發(fā)

特點：耐酸，不耐酶耐酶青霉素類：苯唑西林特點：耐酶、耐酸，但抗菌活性不如青霉素作用強度依次為：雙氯西林＞氟氯西林＞氯唑西林＞苯唑西林苯唑西林可用于耐藥金葡菌感染廣譜青霉素類

對G＋、G－均有殺菌作用，耐酸可口服，不耐酶，對耐藥金葡菌感染、無效，主要用于G－桿菌感染，嚴重者與氨基糖苷類合用藥物：氨芐西林羥氨芐西林（阿莫西林）特點：廣譜，耐酸，不耐酶抗綠膿桿菌廣譜青霉素類羧芐西林、

磺芐西林、替卡西林、呋芐西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林特點：廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）半合成青霉素——與青霉素相比，頭孢菌素C更穩(wěn)定，具有抗菌活性強、高效(尤其對耐青霉素酶菌種)、低毒性和過敏反應(yīng)少等優(yōu)點，在臨床治療中占有很重要的地位。

天然頭孢菌素C頭孢類抗生素的發(fā)展六十年代初開始上市，包括過去俗稱的先鋒霉素1－8號及18號等。雖對青霉素酶穩(wěn)定，但能被許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶所破壞，故對耐藥菌株的治療僅限于產(chǎn)青霉素酶的細菌引起的感染。常用藥品：頭孢噻吩(Cefalotin)，頭孢唑啉(Cefazolin)，頭孢拉定(Cefradine)，頭孢乙氰(Cefacetril)等

第一代第四代抗菌效能高、抗革蘭氏陽性菌活性增強。對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，血藥濃度高，可透過血腦屏障。常用藥物：頭孢吡肟(馬斯平)頭孢匹羅(Cefpirome)等。5、β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)

腎毒性過敏反應(yīng)：過敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質(zhì)、膠原性疾病等過敏反應(yīng)。其中以遲發(fā)性過敏反應(yīng)危險最大神經(jīng)毒性：頭痛、頭暈、感覺異常、精神錯亂、譫妄，驚厥、癲癇血液系統(tǒng)損害：腸胃出血胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉二重感染：廣譜抗生素長期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機在體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染。雙硫侖樣反應(yīng)：面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺，甚至休克

三、氯霉素類（硝基苯基正丙烷衍生物）氯霉素在1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到?？咕钚曰鶊F為二氯乙酰胺基團氯霉素屬廣譜抑菌性抗生素。對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，對陰性菌的作用較陽性菌強。臨床應(yīng)用：傷寒、副傷寒斑疹傷寒、沙眼、結(jié)膜炎、敏感菌致嚴重感染的首選藥，其他抗生素無法代替。對少數(shù)衣原體及立克次氏體有一定的療效，但對綠膿桿菌無效。

不良反應(yīng)：氯霉素的毒性過大，若長期或多次使用可

①抑制骨髓造血系統(tǒng)a.可逆性血細胞減少b.不可逆性再生障礙性貧血

作用機理：抑制蛋白質(zhì)合成②灰嬰綜合征新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善氯霉素蓄積呼吸、循環(huán)衰竭，BP，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在2-3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。③其他二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、幻視、中毒性精神?。ù髣┝浚┮话悴挥糜谳p度感染，因此在臨床應(yīng)用上受到限制。四、四環(huán)素類

四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗生素及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為氫化并四苯的基本骨架。作用機理：抑制蛋白質(zhì)的合成臨床應(yīng)用:為廣譜抗生素，除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，對某些立克次體、過濾性病毒和病原蟲也有作用，但細菌對這類抗生素耐藥的現(xiàn)象比較嚴重，毒副作用也比較多。

首選

立克次氏體→斑疹傷寒支原體→肺炎不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕（但減少吸收）

二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死對骨、牙生長的影響

沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合變黃發(fā)育不全畸形、齲齒發(fā)育障礙禁用于妊娠４月以上的婦女8歲以內(nèi)的兒童肝、腎毒性為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦過敏反應(yīng)藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血五、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素?；窘Y(jié)構(gòu)：是由一個多元碳的內(nèi)酯大環(huán)附著一個或多個脫氧糖所組成的一類抗生素。特點：抗菌譜與青霉素相似，但抗菌強度較弱。對革蘭陽性菌、支原體等有較強的作用；與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但細菌對同類藥物可產(chǎn)生耐藥性；毒性較低，無嚴重不良影響。代表藥物：14元環(huán)內(nèi)酯：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15元環(huán)內(nèi)酯：阿齊霉素16元環(huán)內(nèi)酯：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素不良反應(yīng)嚴重不良反應(yīng)少見1.胃腸道反應(yīng)：對胃腸道刺激大，可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀﹔2.肝損害（如無味紅霉素）長期服用時，轉(zhuǎn)氨酶升高，出現(xiàn)膽汁郁積性黃疸，停藥后可恢復(fù)3.血栓性靜脈炎靜注時（紅霉素乳酸鹽）4.

對肝藥酶有抑制作用六、氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌等所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。1944年從鏈霉菌中分離了第一個氨基糖苷抗生素，即鏈霉素。

對革蘭氏陽性菌、革蘭陰性菌均有作用,主要對革蘭氏陰性菌有強抗菌活性?？诜y吸收,注射給藥。體內(nèi)不被代謝,大部分以原形從腎排泄。易產(chǎn)生抗藥性。

主要不良反應(yīng):腎毒性、耳毒性（引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大）、神經(jīng)肌肉阻斷及過敏反應(yīng)：過敏性休克(尤以鏈霉素易引起，發(fā)生率僅次于青霉素G)

使用抗生素的錯誤認識抗菌素越貴越好。不少人認為，抗菌素的價格越貴越好，越及時治病。要知道藥不是普通商品，“便宜沒好貨”的規(guī)律不適用于藥品。只要使用得當，幾分錢一片的藥也能達到藥到病除的療效。隨意濫用。最典型的例子就是許多人用抗菌素治療感冒。雖然抗菌素能抗細菌和某些微生物，但不抗病毒，感冒大多是病毒感染，如果隨便亂用抗菌素，只會增加其副作用，并使機體產(chǎn)生耐藥性。無規(guī)律服藥。一些人患病后，病情較重時能按時按量服藥，一旦病情緩解，服藥便隨心所欲?？咕氐乃幮в匈囉谄溆行У难帩舛?，如達不到有效的血藥濃度，不但不能徹底殺滅細菌，反而會使細菌產(chǎn)生耐藥性。多多益善。有人認為吃抗菌素越多越好，只要是抗菌素就能消炎，甚至把幾種抗菌素一起服用。對于確屬細菌感染的疾病，只能根據(jù)引起疾病的不同菌種選擇相應(yīng)的藥物。

一、概述解熱鎮(zhèn)痛藥大多作用于外周神經(jīng)，可使發(fā)熱病人體溫下降至正常，而不影響正常人的體溫。按化學結(jié)構(gòu)分為：水楊酸類，苯胺類，吡唑酮類。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對頭痛、牙痛等效果好，對外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無效，其中一些藥還兼有抗炎作用。第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體二、水楊酸衍生物水楊酸乙酰水楊酸乙酰水楊酸鋁較強解熱鎮(zhèn)痛作用，臨床用于治療頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等慢性鈍痛及感冒發(fā)熱等。消炎抗風濕作用比水楊酸鈉強2-3倍，對風濕熱及活動型風濕性關(guān)節(jié)炎等療效肯定，是一首選藥物?？鼓饔茫河糜陬A(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜等手術(shù)后血栓的形成。復(fù)方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三種藥物組成。因為這三種藥的拉丁文字頭分別為A、P、C，所以又叫APC。

重要副反應(yīng)是引起幽門痙攣及刺激胃粘膜的胃腸道反應(yīng)，長期服用可致胃腸道出血阿司匹林作用：三、苯胺類衍生物苯胺類衍生物的毒副作用較大，應(yīng)用不如水楊酸類藥物廣泛。目前臨床廣泛應(yīng)用的主要有撲熱息痛，其化學名稱為對乙酰氨基酚。由于撲熱息痛具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，被許多復(fù)方制劑中列為主要成分。如白加黑、帕爾克、泰諾感冒片、克感敏、速效傷風膠囊、感冒靈、去痛片、散利痛、撲感寧、兒童退熱片等，均含撲熱息痛。

解熱鎮(zhèn)痛作用較強抗風濕作用很弱（對中樞COX強于外周）對血小板和凝血無明顯影響［藥理作用和應(yīng)用］［不良反應(yīng)］

長期應(yīng)用可起肝、腎毒性用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。本品可用于對阿司匹林過敏、不耐受或不適于應(yīng)用阿司匹林的病例，如水痘、血友病及其他出血性疾病患者（包括應(yīng)用抗凝治療的病例），以及消化性潰瘍、胃炎等。兒童病毒感染時首選，不引起瑞夷綜合征。（瑞氏綜合征是一種以急性腦病合并內(nèi)臟脂肪變性為特點的綜合征）

四、砒唑酮類衍生物砒唑酮類衍生物是含有二個相鄰氮原子的五元雜環(huán)，有砒唑酮-5和砒唑酮二酮-3，5衍生物兩類。砒唑酮-5砒唑酮二酮-3,5這類藥物具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用,一般用于高熱和鎮(zhèn)痛,由于該類藥物過敏反應(yīng)多,對造血系統(tǒng)毒性較大,因而限制了他們的臨床應(yīng)用。安替比林

是研究奎寧類似物中發(fā)現(xiàn)，其毒性大。安乃近

的水溶性較好，可制成注射液，毒性低。用于各種發(fā)熱的解熱,還可以治療急性關(guān)節(jié)炎和風濕以及頭痛等.保泰松羥基保泰松苯磺唑酮保泰松、羥基保泰松

解熱鎮(zhèn)痛作用較弱,

抗風濕作用較強

主要用于

風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎.急性痛風（保泰松）

不良反應(yīng)

較多且嚴重.因血漿蛋白結(jié)合率高,與其它藥物合用時應(yīng)予注嗎啡五、異喹啉生物堿衍生物嗎啡從鴉片中提煉出來已有180年的歷史。是鴉片中的主要生物堿。1806年德國化學家F.W.A.澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。他用得到的白色粉末在狗和自己的身上進行實驗，結(jié)果狗吃下去后很快昏睡，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長睡不醒。據(jù)此，他用希臘神話中的睡眠之神Morphus的名字將這些物質(zhì)命名為“嗎啡”。嗎啡是一種異喹啉生物堿，分子式為C17H19NO3，熔點245—256℃。由于純度關(guān)系，嗎啡的顏色可呈白色，淺黃色或棕色，具有光澤，無嗅，味苦結(jié)晶粉末。遇光易變質(zhì)，可溶于堿性水溶液中，微溶于乙醇，可與無機酸（如鹽酸，硫酸）和有機酸(如酒石酸等)生成易溶于水的鹽。嗎啡鹽的pH值為4.68。對人的致死量為0.2—0.3g。嗎啡有強大的止痛作用，對各種疼痛都有鎮(zhèn)痛效果。心血管藥物主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進心臟的功能、調(diào)節(jié)血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)某個部分的血液分配。一.強心苷類

強心苷是一類天然存在于植物或動物(蟾蜍毒)的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齊。是由苷元與含有幾個分子的糖（如葡萄糖、鼠李糖、洋地黃毒糖）組成的化合物，其基本結(jié)構(gòu)如下：第四節(jié)心血管類藥物中間體

強心苷類心血管藥物用于治療心動過速型的心律失常。1.普魯卡因胺白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。二、苯系衍生物本品的作用屬于膜穩(wěn)定劑類型，適用于各種心律失常，對急性心肌梗塞和室性心律失常效果較好。白色粉末，幾乎無臭，無味。熔點為200一204℃。易溶于水或乙醇，幾乎不溶于乙醚。2.美西津三、有機硝酸酯

有機硝酸酯類藥物是一類提供一氧化氮的藥物。是經(jīng)典的血管擴張藥物，通過擴張周圍血管，減少回心血量，減輕心臟負荷達到治療心絞痛的目的。包括有機硝酸酯類、亞硝酸酯類、亞硝酸硫醇酯類等。該類藥物的特點是吸收快、起效快。名稱起效/min作用時間/min硝酸甘油硝酸異戊四醇酯四硝酸赤蘚醇酯硝酸異山梨醇酯亞硝酸異戊酯2201530.2530330180601醫(yī)療作用：醫(yī)藥上用