補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(課本195頁(yè)）新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室詹合琴

Telamil:補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))第一節(jié)腎素—血管緊張素系統(tǒng)

(renin-angiotensinsystem,RAS)

一、基本概念

是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的體液系統(tǒng)，分布廣泛。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))卡托普利-激活緩激肽B2受體和NO合酶腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其生理作用3.收縮腎出球小動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))二、腎素（renin)

影響腎素合成與釋放的因素：（1）交感神經(jīng)張力：交感神經(jīng)興奮，激動(dòng)β1受體，腎素（2）腎內(nèi)壓力感受器：腎動(dòng)脈壓力<85mmHg或NO釋放增加時(shí)，腎素（3）致密斑機(jī)制：遠(yuǎn)曲小管的Na+濃度降低時(shí)，致密斑被激活，腎素補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))二、腎素（renin)（4）化學(xué)與藥物因素：ACE抑制藥能通過(guò)減少

AngⅡ促進(jìn)腎素釋放。（5）細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制：cAMP升高，腎素分泌增加。（6）鈣濃度升高，則抑制腎素釋放，鈣通道阻滯藥則增加腎素釋放。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))

一、常用ACEI藥物

卡托普利（captopril）巰甲丙脯酸

依那普利（enalapril)

賴(lài)諾普利(lisinopril)

貝那普利(benazepril)

福辛普利(fosinopril)

20世紀(jì)80年代開(kāi)始使用，是治療高血壓、心衰等心血管疾病的重要藥物之一。有17種之多。第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))二、ACEI的基本藥理作用及機(jī)制（一）ACEI的基本藥理作用及機(jī)制1.阻止AngⅡ生成：ACEI阻止AngⅡ生成，取消其收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高BP和促心血管肥大增生的作用。2.保存緩激肽活性：緩激肽經(jīng)激活激肽B2受體使NO和PGI2生成增加。舒張血管，抗血小板聚集，抗血管增生和組織重構(gòu)有利于高BP、心衰和心血管重構(gòu)的防治補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：逆轉(zhuǎn)高BP、動(dòng)脈硬化、心衰與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性的血管舒張作用。4.抗心肌缺血與心肌保護(hù)：ACEI能減輕心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基損傷，機(jī)制可能與B2受體和PKC（磷脂肌醇信號(hào)系統(tǒng)）等有關(guān)。5.增敏胰島素受體：ACEI能增加糖尿病與高BP患者對(duì)胰島素的敏感性，可能與緩激肽有關(guān)。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))

三、ACEI作用特點(diǎn)1.降壓作用強(qiáng)、持久。抑制整體RAS的AngⅡ,初期降壓機(jī)制；因AngⅡ?qū)δI小球旁細(xì)胞釋放腎素具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)→長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加。2.抑制局部RAS的AngⅡ,為長(zhǎng)期降壓機(jī)制；因ACEI與局部和組織中的ACE的結(jié)合較持久。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))3.降壓作用與體內(nèi)的鈉鹽平衡有關(guān),可排出因醛固酮增多而引起的鈉、水潴留，減少血容量，可以增強(qiáng)利尿藥的降壓作用。4.高腎素的患者療效好:腎血管性高血壓,因其腎素水平高,ACEI抑制特別強(qiáng)。5.降壓時(shí)不伴有反射性心率加快，無(wú)體位性低血壓,無(wú)鈉、水潴留。

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6.降壓同時(shí)不影響重要臟器血流,甚至可以增加;7.不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血脂、血糖；8.可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增生肥大,發(fā)揮直接及間接心臟、腦、腎等重要臟器的保護(hù)作用，減少并發(fā)癥；

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9.改善高血壓患者的生活質(zhì)量,降低死亡率;10.連續(xù)用藥無(wú)耐受性,停藥后不反跳,療效不下降;11.長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加;12.血鉀增高(醛固酮↓,排鉀↓)。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))四、ACEI的臨床應(yīng)用

1.治療高血壓

(1)適用于各種類(lèi)型高血壓,原發(fā)性及腎性高血壓。

(2)對(duì)輕、中度患者ACEI可單獨(dú)作為一線(xiàn)藥物,

也可以與其他藥物合用,與利尿藥合用對(duì)95%

以上的患者有效。

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(3)是伴有糖尿病、腎病及胰島素抵抗、左心室肥厚、左心功能障礙及AMI的高血壓患者的首選藥物；(4)與利尿藥以及β受體阻斷藥合用,治療重型或頑固性高血壓效果好；

增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血脂、血糖補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))ACEI可治療高血壓補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))

2、治療頑固性心力衰竭與AMI：（1）ACEI能降低心衰患者的死亡率，改善預(yù)后，延長(zhǎng)壽命。（2）ACEI能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。機(jī)制：血管擴(kuò)張,使心臟前、后負(fù)荷減輕；抗心肌缺血與保護(hù)心肌；逆轉(zhuǎn)心室和血管肥厚，明顯減輕高血壓患者常伴有的左心室肥厚。

一般用藥最少6個(gè)月補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))3.治療糖尿病性腎病和其他腎病:

(1)防止糖尿病患者的腎功能惡化，對(duì)Ⅰ型或

Ⅱ型糖尿病均有此作用。

(2)對(duì)高血壓腎病、腎小球腎病和間質(zhì)性腎炎等有一定療效?？杀Ｗo(hù)腎臟，減輕蛋白尿。

機(jī)制：ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈,保存緩激肽,保護(hù)腎小球；對(duì)雙側(cè)腎血管病變無(wú)效,對(duì)多囊腎無(wú)效。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))五、ACEI的不良反應(yīng)1.一般反應(yīng)：消化道反應(yīng)和中樞反應(yīng)。2.首劑低血壓:多見(jiàn)。常因一次用藥,劑量過(guò)大，如卡托普利3.3%的患者首次服用5mg后平均動(dòng)脈壓降低30%以上，而賴(lài)諾普利此反應(yīng)少。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))五、ACEI的不良反應(yīng)3.咳嗽：常見(jiàn),西方發(fā)生率6%-12%,東方女性不吸煙者及老年人更高，存在交叉性。

ACEI→緩激肽等炎性介質(zhì)滅活↓→則相對(duì)性的活性↑→引起支氣管痙攣→病人干咳無(wú)痰;

依那普利、賴(lài)諾普利>卡托普利>福辛普利4.低血糖:多見(jiàn)于卡托普利，ACEI增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血糖。5.高鉀血癥：ACEI可減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，使依賴(lài)其的醛固酮減少，排鉀↓

補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))五、ACEI的不良反應(yīng)6.腎功能損害:

(1)在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化病人，由于雙側(cè)腎血管有病變，腎血液灌注減少；ACEI擴(kuò)張

腎出球小動(dòng)脈，進(jìn)一步降低了腎灌注壓，

加重腎缺血，腎功能下降。

(2)停藥后?？苫謴?fù)；7.血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽等有關(guān),停藥后可恢復(fù)。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))五、ACEI的不良反應(yīng)8.育齡婦女慎用：

(1)因可使胎兒畸形、發(fā)育不良甚至死胎

妊娠高血壓絕對(duì)禁用。

(2)可從乳汁分泌,哺乳婦女忌用（多見(jiàn)于親脂性強(qiáng)的藥物雷米普利與福辛普利）。

9.味覺(jué)障礙：見(jiàn)于含-SH的ACEI，與缺鋅有關(guān),補(bǔ)鋅

即可。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))一、常用的AT1受體拮抗藥

氯沙坦（losartan）頡沙坦（valsartan)

伊白沙坦(erbesartan)

坎替沙坦(candesartan)他索沙坦、依普沙坦和替米沙坦等。第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（AT1受體拮抗藥）補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))

AT1受體拮抗藥：在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有作用專(zhuān)一的特點(diǎn)。

ACEI雖然抑制了AngⅠ→

AngⅡ,

但是,人的心臟與組織中的糜酶旁路也可將AngⅠ→

AngⅡ,故ACEI的抑制作用體現(xiàn)為大部分作用。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))

二、AT1受體拮抗藥的藥理作用

1.AT1受體被阻滯

(1)AngⅡ

對(duì)血管的收縮作用受到抑制;

醛固酮的釋放則→血管擴(kuò)張→血壓下降；血容量減少(2)阻滯AngⅡ

引起的左心室肥厚;補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))2.AT1受體被阻滯后,反饋性的使血漿腎素增加,AngⅡ血濃度增加,→AT2受體被激活增加；

知識(shí)回顧：AT2受體被激活時(shí)，能激活緩激肽B2受體與一氧化氮(NO)合成酶，促進(jìn)NO的合成,舒張血管,降低血壓;

參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與重構(gòu)作用。

補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))三、AT1受體拮抗藥與ACEI比較1.臨床應(yīng)用相似：治療高血壓、心衰療效相似；2.AT1受體拮抗藥不抑制ACE：

不產(chǎn)生緩激肽等引起的咳嗽；3.不增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,不降低血脂；補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))4.AT1受體拮抗藥,抑制心血管增殖與重構(gòu)作用比ACEI弱；AT1受體拮抗藥不抑制ACE,不減少緩激肽的水解滅活。

(1)ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)。

(2)一氧化氮(NO)與擴(kuò)血管性前列腺素，參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與作用重構(gòu)。

補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))5.AT1受體拮抗藥,阻斷AngⅡ作用比ACEI強(qiáng)。

(1)因AngⅡ也可通過(guò)糜酶旁路產(chǎn)生,

故ACEI不能完全阻斷AngⅡ的產(chǎn)生;(2)AT1受體拮抗藥是阻斷AngⅡ

與AT1受體結(jié)合，在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有比ACEI更完全，作用專(zhuān)一的特點(diǎn)。

補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì))氯沙坦一、藥理作用1.對(duì)AT1受體的親和力比對(duì)AT2受體的親和力高20000-30000倍，其代謝產(chǎn)物EXP3174拮抗AT1受體的作用比氯沙坦強(qiáng)10-40倍。2.能拮抗AngⅡ?qū)δI臟入球和出球小動(dòng)脈的收縮作用，對(duì)高BP、糖尿病合并腎功能不全者有保護(hù)作用。3.可促進(jìn)尿酸排泄，對(duì)使用利尿藥后引起的高尿酸血癥有利。4.長(zhǎng)期應(yīng)用可抑制左心室肥厚和血管壁增厚。補(bǔ)充章節(jié)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(詳細(xì)