骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程

骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第1頁關(guān)節(jié)疼痛判別和診療骨性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病人群中老年為主體力勞動者為主中老年為主腦力勞動者為主年紀(jì)相對較輕發(fā)生率最多10％5％左右較少，0.37％部位軟骨骨骼松質(zhì)骨滑膜發(fā)病機理軟骨生化代謝異常，造成蛋白多糖聚合體降低，使軟骨軟化、磨損、結(jié)構(gòu)破壞，造成關(guān)節(jié)疼痛功效喪失鈣代謝異常，造成骨量降低，引發(fā)骨小梁變細(xì)，斷裂，引發(fā)骨折因免疫紊亂引發(fā)滑膜炎性增殖改變，繼之骨侵蝕，造成關(guān)節(jié)畸形，并影響全身其它系統(tǒng)治療方法以生理補充硫酸氨基葡萄糖為主，保護軟骨，恢復(fù)軟骨正常代謝，阻止軟骨退行性改變，延緩病情進展經(jīng)過抑制骨吸收，促進成骨作用，降低骨量丟失，抵達預(yù)防骨折目標(biāo)。干預(yù)免疫紊亂，經(jīng)過免疫抑制劑和免疫調(diào)整劑應(yīng)用，改進病情，延緩病程進展骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第2頁內(nèi)容提要

正常軟骨代謝骨性關(guān)節(jié)炎病理過程骨性關(guān)節(jié)炎治療硫酸氨基葡萄糖藥理作用硫酸氨基葡萄糖臨床研究資料硫酸氨基葡萄糖產(chǎn)品介紹骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第3頁第一部分

正常軟骨代謝骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第4頁軟骨微觀結(jié)構(gòu)關(guān)節(jié)軟骨軟骨細(xì)胞軟骨基質(zhì)蛋白多糖聚合體水礦物質(zhì)II型膠原纖維硫酸軟骨素硫酸角質(zhì)素中央蛋白透明質(zhì)酸等合成骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第5頁骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第6頁正常狀態(tài)下軟骨基質(zhì)示意圖骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第7頁正常狀態(tài)下蛋白多糖聚合體電鏡照片骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第8頁正常狀態(tài)下軟骨基質(zhì)中蛋白多糖聚合體示意圖骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第9頁關(guān)節(jié)軟骨正常代謝

軟骨細(xì)胞在6-氨基葡萄糖合成酶作用下將關(guān)節(jié)液營養(yǎng)素（氨基酸和葡萄糖）合成含有生理活性氨基葡萄糖；經(jīng)過硫酸根介導(dǎo)作用組成硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸等葡聚糖；經(jīng)過中央蛋白連接形成蛋白多糖聚合體；然后分泌到軟骨基質(zhì)中與膠原纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鑲嵌而形成軟骨。正常情況下軟骨基質(zhì)合成和降解保持平衡狀態(tài)，發(fā)揮保護關(guān)節(jié)、緩沖壓力及降低磨擦等主要生理作用。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第10頁

第二部分

骨性關(guān)節(jié)炎病理過程骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第11頁骨性關(guān)節(jié)炎病理過程在創(chuàng)傷、代謝及遺傳等多原因影響下，軟骨基質(zhì)蛋白多糖生物合成和分解出現(xiàn)異常，造成關(guān)節(jié)軟骨局部軟化、磨損及結(jié)構(gòu)性破壞。繼發(fā)反應(yīng)有超氧化物自由基、膠原酶和磷脂酶激活，深入造成軟骨損傷并引發(fā)關(guān)節(jié)相鄰骨骼骨關(guān)節(jié)炎反應(yīng)。軟骨代謝異常骨性關(guān)節(jié)炎骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第12頁骨關(guān)節(jié)炎病理狀態(tài)下軟骨表面掃描電鏡照片正常狀態(tài)骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第13頁正常狀態(tài)骨關(guān)節(jié)炎病理狀態(tài)下蛋白多糖電鏡照片骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第14頁正常狀態(tài)骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下軟骨基質(zhì)示意圖骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第15頁骨性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第16頁膝骨性關(guān)節(jié)炎骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第17頁手骨性關(guān)節(jié)炎骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第18頁脊柱骨性關(guān)節(jié)炎骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第19頁

第三部分骨性關(guān)節(jié)炎治療骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第20頁治療骨性關(guān)節(jié)炎藥品分類

來自國際風(fēng)濕病協(xié)會（ILAR）和世界衛(wèi)生組織（WHO）一、非特異性藥品（改進癥狀藥品）1、解熱鎮(zhèn)痛藥：對乙酰氨基酚等2、非甾體抗炎藥:布洛芬，雙氯酚酸，消炎痛等3、甾體（激素類）抗炎藥二、特異性藥品（改進結(jié)構(gòu)藥品）1、硫酸氨基葡萄糖2、硫酸軟骨素3、透明質(zhì)酸（粘液補充療法）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第21頁非甾體抗炎藥利弊

當(dāng)前治療骨關(guān)節(jié)炎慣用藥是非甾體抗炎藥。

利：經(jīng)過抑制環(huán)氧化酶作用，抑制前列腺素合成，從而到達抗炎止疼。

弊：1、對于OA這種關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病來說，使用非甾體抗炎藥品治療缺乏特異性。長久使用一些非甾體抗炎藥品，會抑制蛋白多糖合成，加重OA病理進展。2、非甾體抗炎藥品有比較多副作用。

弊>利骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第22頁骨性關(guān)節(jié)炎藥品治療一、非特異性藥品（改進癥狀藥品）1、解熱鎮(zhèn)痛藥：對乙酰氨基酚等2、非甾體抗炎藥:布洛芬，雙氯酚酸，消炎痛等3、甾體（激素類）抗炎藥4、辣椒堿軟膏二、特異性藥品（改進結(jié)構(gòu)藥品）1、硫酸氨基葡萄糖2、硫酸軟骨素3、透明質(zhì)酸（粘液補充療法）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第23頁辣椒堿

我鎮(zhèn)痛但我不是NSAIDs

新型植物鎮(zhèn)痛藥骨性關(guān)節(jié)炎首選外用藥骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第24頁1.疼痛傳導(dǎo)通路與辣椒堿作用部位GottschalkA,SmithDS.AmFamPhys.;63:1979-84向下調(diào)整后角向上傳入脊髓-丘腦通路背根神經(jīng)節(jié)外周神經(jīng)外周痛覺感受器疼痛創(chuàng)傷PGE2

鴉片類受體激動劑作用于中樞鎮(zhèn)痛劑P物質(zhì)

外用辣椒堿局麻藥NSAIDs骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第25頁辣椒堿美國臨床醫(yī)生第一推薦外用鎮(zhèn)痛藥NSAIDsCAP（辣椒堿）主要成份起源化學(xué)合成植物藥作用部位靶點炎癥細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞反應(yīng)介質(zhì)COXP物質(zhì)療效特點抗炎鎮(zhèn)痛止痛更安全骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第26頁辣椒堿美國臨床醫(yī)生第一推薦外用鎮(zhèn)痛藥在歐美有二十幾年歷史，有很成熟市場。辣椒堿及其軟膏制劑早就收載于：《美國藥典》24版（USP24）《臨床醫(yī)生案頭手冊》（PDR,physician’sdeskreference）美國醫(yī)學(xué)會主持編著《臨床藥品大典》（drugevaluation）歐洲、日本、加拿大等多國藥典骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第27頁年ACR《OA指南》第一推薦外用藥骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第28頁規(guī)范使用方法：重復(fù)足量長程天天局部涂抹3～4次，對于淺表軟組織疼痛當(dāng)日見效；對于較深部大關(guān)節(jié)疼痛普通起效遲緩，約在2周后出現(xiàn)。首次使用時應(yīng)重復(fù)屢次，6次/日，加上按摩可增加療效。辣椒堿美國醫(yī)生第一推薦外用鎮(zhèn)痛藥骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第29頁第四部分

硫酸氨基葡萄糖藥理作用骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第30頁硫酸氨基葡萄糖分子量：573.30分子量：2萬以上骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第31頁硫酸氨基葡萄糖藥理作用（1）

促進合成基礎(chǔ)研究表明：補充生理性硫酸氨基葡萄糖能夠特異性地作用于關(guān)節(jié)軟骨；促進軟骨蛋白多糖聚合體合成；骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第32頁硫酸氨基葡萄糖藥理作用（2）

降低分解抑制損傷軟骨基質(zhì)II型膠原超氧化物自由基、膠原酶及磷脂酶生成，降低分解代謝酶活性；恢復(fù)軟骨細(xì)胞正常代謝功效，維護軟骨基質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第33頁硫酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖甚至能恢復(fù)被地塞米松損傷軟骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功效。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第34頁第五部分

硫酸氨基葡萄糖臨床資料骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第35頁國外臨床資料（1）與非甾體抗炎藥相比，硫酸氨基葡萄糖短期內(nèi)改進骨關(guān)節(jié)炎病人癥狀療效等同于或好于后者，而安全性是后者10倍以上。

消炎鎮(zhèn)痛作用骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第36頁臨床資料（1）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第37頁國外臨床資料（2）

療效連續(xù)性與非甾體抗炎藥不一樣是，氨基葡萄糖治療效果在停藥后不會快速消失，而是維持相當(dāng)長一段時間。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第38頁臨床資料（2）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第39頁國外臨床資料（3）

多關(guān)節(jié)作用口服硫酸氨基葡萄糖對全身各個關(guān)節(jié)軟骨都有保護作用。共有4763名患有膝關(guān)節(jié)，髖關(guān)節(jié)，脊椎關(guān)節(jié)，手關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)及髕骨軟化骨性關(guān)節(jié)炎病人，連續(xù)4—8周天天服用750—1500mg，其中3819人（80%）有必定癥狀改進。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第40頁國外臨床資料（4）

改進關(guān)節(jié)軟骨作用

《柳葉刀》《硫酸氨基葡萄糖對骨關(guān)節(jié)炎長久影響》

骨關(guān)節(jié)炎治療里程碑骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第41頁硫酸氨基葡萄糖對骨關(guān)節(jié)炎長久影響：一項隨機撫慰劑對照臨床試驗Long-termeffectsofGlucosaminesulfateonosteoarthritisprogression:arandomized,placebo-controlled,clinicaltrialReginsterY-JetalTheLancet,Vol357,Jan27,,P251-256骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第42頁臨床資料（4）目標(biāo):

觀察硫酸氨基葡萄糖對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和骨關(guān)節(jié)炎癥狀長久影響。方法:

212名膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人隨機分為2組，分別每日服用1500mg硫酸氨基葡萄糖或者撫慰劑，連續(xù)服藥3年。使用數(shù)字影像分析技術(shù)，在治療后1年和3年測定膝關(guān)節(jié)平均間隙。

每4個月使用WOMACindex評價骨關(guān)節(jié)炎癥狀。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第43頁臨床資料（4）服用氨基葡萄糖3年后，與對照組病人相比，氨基葡萄糖能夠維持患病關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)間隙保持不變，而對照組病人患病關(guān)節(jié)間隙顯著狹窄。

骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第44頁臨床資料（5）硫酸氨基葡萄糖延遲骨關(guān)節(jié)炎進展

GlucosamineSulfateUseandDelayofProgressionofKneeOsteoarthritisA3-yearRandomized,Placebo-controlled,Double-blindStudy------ArchInternMed.:162:2113-2123骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第45頁目標(biāo)：確定硫酸氨基葡萄糖長久治療療效。

方法：

202位膝骨性關(guān)節(jié)炎患者隨機分成兩組撫慰劑組和硫酸氨基葡萄糖組（劑量1500mg/日，連續(xù)服用三年）

臨床資料（5）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第46頁臨床資料（5）3年后撫慰劑組進行性關(guān)節(jié)變窄了0.19mm，相反服用硫酸氨基葡萄糖組平均關(guān)節(jié)間隙沒有變窄。兩組有顯著差異（P=0.001）。硫酸氨基葡萄糖組只有5%出現(xiàn)嚴(yán)重變窄；而撫慰劑組為14%（P=0.05）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第47頁硫酸氨基葡萄糖能夠阻斷骨關(guān)節(jié)炎進展。硫酸氨基葡萄糖是骨關(guān)節(jié)炎疾病改進藥品。臨床資料（4、5）骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第48頁臨床資料（6）

安全，適合長久用藥

硫酸氨基葡萄糖是一個氨基單糖，含有生理活性。與撫慰劑對照雙盲試驗表明：硫酸氨基葡萄糖對全身及胃腸道耐受性與撫慰劑一樣好。因其不抑制前列腺素合成。所以與NSAIDs相比，副作用發(fā)生及撤藥均顯著少于后者。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第49頁第六部分

硫酸氨基葡萄糖產(chǎn)品介紹骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第50頁商品名成份廠家價格上市情況維骨力硫酸氨基葡萄糖意大利羅達藥廠86元/20粒上市8年，約占市場份額60-70%，當(dāng)前改為維固力培古立硫酸氨基葡萄糖臺灣裕興40元/10粒上市4年余，但一直未進入主流市場，僅在少數(shù)邊緣城市銷售約占10%以內(nèi)葡立鹽酸氨基葡萄糖山西中遠威82元/42粒上市2年，在全國各地都有銷售主要以北京地域醫(yī)院及OTC市場為主。約占30%骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第51頁硫酸鹽與鹽酸鹽區(qū)分硫酸根是蛋白多糖合成中主要物質(zhì)早期研究比較各種鹽類氨基葡萄糖對蛋白多糖聚合體促成作用時，發(fā)覺硫酸鹽效果最好硫酸鹽為生理性物質(zhì)。國內(nèi)外大部分研究資料均以硫酸氨基葡萄糖為研究對象，其中有效研究結(jié)果均來自硫酸鹽。硫酸氨基葡萄糖生產(chǎn)原料為鹽酸氨基葡萄糖鹽酸氨基葡萄糖當(dāng)前仍無長久臨床研究資料。國外研究資料不支持鹽酸氨基葡萄糖。骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第52頁為何硫酸鹽效果最好？Sulfateisrequiredforglycosaminoglycansynthesis。Thisisclinicallyrelevantbecauseitpredictsthatnonsulfatesaltsofglucosaminewillbeineffective。WeinvestigatedtheefficacyofthehydrochloridesaltofglucosamineonpainanddisabilityinkneeOA。TherewasnosignificantdifferenceinpainreductionbetweentheglucosaminehydrochlorideandplacebogroupsasmeasuredbyWOMAC.骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第53頁伊索佳

國內(nèi)首家硫酸氨基葡萄糖膠囊

骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第54頁伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）

生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限企業(yè)

中國最大化學(xué)原料藥生產(chǎn)基地之一。80%以上產(chǎn)品出口北美、歐洲等30多個國家和地域，向國外許多制藥企業(yè)提供生產(chǎn)硫酸氨基葡萄糖原料藥。與中國藥科大學(xué)合作開發(fā)，成功研制了硫酸氨基葡萄糖。

骨性關(guān)節(jié)炎治療新進展硫酸氨基葡萄糖阻斷骨性關(guān)節(jié)炎病理進程第55頁伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）臨床資料經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)從屬第一醫(yī)院、浙江醫(yī)科大學(xué)從屬第二醫(yī)院等臨床研究證實，伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）組用藥前后癥狀、體征均顯著改進；與對