順式阿曲庫(kù)銨說(shuō)明書(shū)

**注射用順苯磺酸阿曲庫(kù)銨說(shuō)明書(shū)-東英(江蘇)藥業(yè)有限公司【藥品名稱】注射用順苯磺酸阿曲庫(kù)銨【英文名】Cisatracurium

Besylate

for

injection【漢語(yǔ)拼音】Zhusheyong

Shunbenhuangsuan

Aquku’an【重要成分】本品的重要成份為順苯磺酸阿曲庫(kù)銨，其化學(xué)名為:

(1R，1’R，2R，2’R)—2，2’—(3，11—二氧代—4，10—二氧十三烷撐)二(1，2，3，4-四氫—6，7-二甲氧—2—甲基—1—藜蘆基異喹啉)二苯磺酸鹽【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】【分子式】C65H82N2023S2【分子量】1243．49【性狀】本品為類白色至微黃色凍干塊狀物或粉末。【藥理毒理】藥理作用順苯磺酸阿曲庫(kù)銨是一神經(jīng)肌肉阻滯劑。順苯磺酸阿曲庫(kù)銨是中效的、非去極化的、具異喹啉鎓芐酯結(jié)構(gòu)的骨骼肌松弛劑。人體臨床研究表白，本品與劑量依賴的組胺釋放無(wú)關(guān)，甚至在劑量高達(dá)ED95的8倍時(shí)亦是如此。順苯磺酸阿曲庫(kù)銨在運(yùn)動(dòng)終板上與膽堿能受體結(jié)合，以拮抗乙酰膽堿的作用，從而產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用。這種作用很容易被抗膽堿酶藥物如新斯的明或騰喜龍拮抗。當(dāng)以阿片類藥物麻醉時(shí)(硫噴妥鈉／芬太尼／咪達(dá)唑侖)，順阿曲庫(kù)銨的ED95(刺激尺神經(jīng)引起的拇內(nèi)收肌顫搐反映受到95%克制所需的藥量)大約為0.05mg／kg體重。以氟烷麻醉時(shí)，兒童順阿曲庫(kù)銨的ED95為0.04mg／kg體重。毒理作用急性毒性:阿曲庫(kù)銨的故意義的急性毒性研究無(wú)法進(jìn)行。毒性反映見(jiàn)‘藥物過(guò)量’章節(jié)。亞急性毒性:狗和猴為期三周的反復(fù)給藥研究表白沒(méi)有化合物特異性中毒征象。致突變性:當(dāng)順阿曲庫(kù)銨濃度達(dá)5000μg／板時(shí)，體外微生物致突變實(shí)驗(yàn)未表白有致突變作用。大鼠的體內(nèi)細(xì)胞遺傳實(shí)驗(yàn)中，皮下注射劑量為4mg／kg體重時(shí)，未觀測(cè)到明顯的染色體異常。當(dāng)順阿曲庫(kù)銨的濃度為40μg／ml或更高時(shí)，小鼠的體外淋巴細(xì)胞致突變實(shí)驗(yàn)表白有致突變性。很少和／或短暫使用藥物出現(xiàn)的個(gè)別致突變陽(yáng)性結(jié)果，其臨床相關(guān)性尚有疑問(wèn)。致癌性:致癌研究尚未進(jìn)行。局部耐受性:對(duì)家兔進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)脈內(nèi)研究結(jié)果表白，本品耐受性良好，且未觀測(cè)到與藥物有關(guān)的變化?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】順阿曲庫(kù)銨重要是通過(guò)在生理pH值及體溫下發(fā)生的Hofmann清除(化學(xué)過(guò)程)而降解為勞丹素和單季銨鹽丙烯酸鹽代謝物，后者通過(guò)非特異性酶水解而形成單季銨鹽乙醇代謝物。順阿曲庫(kù)銨的清除具有較強(qiáng)的器官依賴性。肝和腎為代謝物的重要清除途徑。這些代謝物不具有神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用。成年患者的藥代動(dòng)力學(xué)在0.1---0.2mg/kg劑量范圍內(nèi)(即2-4倍的ED95)的研究表白，順阿曲庫(kù)銨非房室藥代動(dòng)力學(xué)與劑量無(wú)關(guān)。群體藥代動(dòng)力學(xué)證實(shí)上述現(xiàn)象并將劑量延伸至0.4mg／kg(ED95的8倍)。健康成年手術(shù)患者給予本品0.1--0.2mg／kg的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下:

參

數(shù)平均值范圍清除率4.7-5.7mL／min／kg穩(wěn)態(tài)分布容積121-161mL／kg清除半衰期22-29min老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)未見(jiàn)老年和青年患者藥代動(dòng)力學(xué)具有臨床意義的差別。其恢復(fù)情況亦無(wú)明顯變化。肝腎損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)未見(jiàn)腎衰晚期和肝臟疾病晚期患者的藥代動(dòng)力學(xué)與成人患者(無(wú)肝腎疾患)有明顯差別。其恢復(fù)情況亦無(wú)明顯變化。輸注過(guò)程中的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈輸注順阿曲庫(kù)銨與單次注射給藥的藥代動(dòng)力學(xué)相似。本品的恢復(fù)情況不依賴于輸注時(shí)間，亦與單次注射給藥相似。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者的藥代動(dòng)力學(xué)延長(zhǎng)輸注時(shí)間的ICU患者，順阿曲庫(kù)銨的藥代動(dòng)力學(xué)與輸注或單次注射給藥的健康者類手術(shù)成年患者類似。此類患者的恢復(fù)情況不依賴于輸注時(shí)間。肝／腎功能異常的ICU患者的代謝物濃度較高(見(jiàn)注意事項(xiàng))。此代謝物無(wú)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用?！具m應(yīng)癥】本品用于手術(shù)和其他操作以及重癥監(jiān)護(hù)治療。作為全麻的輔助用藥或在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)起鎮(zhèn)靜作用，它可以松弛骨骼肌，使氣管插管和機(jī)械通氣易于進(jìn)行?！居梅ㄓ昧俊渴褂们坝脺缇⑸溆盟?ml溶解。與其它神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯劑同樣的，建議在使用本品過(guò)程中監(jiān)測(cè)神經(jīng)肌肉功能以滿足個(gè)體化劑量的規(guī)定。靜脈單次注射給藥用法成人劑量氣管插管:本品用于成人插管的推薦劑量為每公斤體重0.15mg或遵醫(yī)囑。用丙泊酚誘導(dǎo)麻醉后，按此劑量給予本品，120秒后即可達(dá)成良好至極佳的插管條件。高劑量可以縮短對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯作用的起效時(shí)間。下表總結(jié)了阿片類、(硫噴妥鈉／芬太尼／瞇唑安定)或丙泊酚麻醉的健康成年病人每公斤體重注射0.1-0.4mg本品后的平均藥效學(xué)數(shù)據(jù)。

初次給藥劑量(mg／kg)麻醉背景達(dá)90%克制的時(shí)間Tl*(分)達(dá)最大克制的時(shí)間T1*(分)自然恢復(fù)至25%的時(shí)間Tl*(分)0.1阿片類3.44.8450.15丙泊酚2.63.5550.2阿片類2.42.9650.4阿片類1.51.991*:對(duì)尺神經(jīng)進(jìn)行超強(qiáng)的電刺激后，拇內(nèi)收肌的單次顫搐反映或四個(gè)成串刺激的第一次顫搐反映。用恩氟烷或異氟烷麻醉可使本品首劑的臨床有效時(shí)程延長(zhǎng)約15%。維持用藥:采用維持劑量延長(zhǎng)本品神經(jīng)肌肉的阻滯作用。對(duì)以阿片類或丙泊酚麻醉的病人，給予0．03mg／公斤體重的本品可以繼續(xù)產(chǎn)生大約20分鐘臨床有效的神經(jīng)肌肉阻滯作用。連續(xù)使用維持劑量不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯作用延長(zhǎng)。自然恢復(fù):神經(jīng)肌肉阻滯一旦進(jìn)行自然恢復(fù)，其恢復(fù)速度與本品給藥量無(wú)關(guān)。當(dāng)使用阿片類或丙泊酚進(jìn)行麻醉時(shí)，從25%-75%及5%-95%恢復(fù)的平均時(shí)間分別約為13和30分鐘。拮抗:給予標(biāo)準(zhǔn)劑量抗膽堿藥物可以很容易地拮抗本品的神經(jīng)肌肉阻滯作用。T1平均達(dá)10%恢復(fù)時(shí)給予拮抗劑，從25%到75%恢復(fù)及到臨床完全恢復(fù)(T4／T1≥0.7)的平均時(shí)間分別約為4分鐘和9分鐘。2-12歲的兒童的給藥劑量2-12歲兒童的首劑順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液的推薦給藥劑量為0.lmg／公斤體重，并在5-10秒內(nèi)進(jìn)行。下表為阿片類麻醉時(shí)平均藥效學(xué)數(shù)據(jù)。在相同的麻醉背景下，以0.1mg／公斤體重的劑量給藥，兒童比成人起效時(shí)間快，臨床作用時(shí)間短且自行恢復(fù)快。

初次給藥劑量mg／Kg(體重)麻醉背景到90%克制的時(shí)間(分鐘)到最大克制的時(shí)間(分鐘)自然恢復(fù)至25%的時(shí)間(分鐘)0.1阿片類1.72.828氣管插管:雖然尚無(wú)對(duì)該年齡組進(jìn)行插管前給藥的特別研究報(bào)告，但鑒于兒童起效時(shí)間比成人快這一特點(diǎn)可以推測(cè):給藥后2分鐘內(nèi)即可插管。維持用藥:追加使用本品可以維持對(duì)神經(jīng)肌肉的阻滯作用。以氟烷麻醉時(shí)，給予0.02mg／kg(體重)的藥量，可以繼續(xù)維持約9分鐘臨床有效的神經(jīng)肌肉阻滯。連續(xù)追加劑量不會(huì)引起蓄積效應(yīng)。自然恢復(fù):以阿片類麻醉時(shí)，從25%到75%恢復(fù)和從5%到95%恢復(fù)所需時(shí)間分別約為10分鐘和25分鐘。拮抗:給予標(biāo)準(zhǔn)劑量抗膽堿藥物可以很容易地逆轉(zhuǎn)本品的神經(jīng)肌肉阻滯作用。Tl平均達(dá)13%恢復(fù)時(shí)給予拮抗劑，從25%到75%恢復(fù)的平均時(shí)間及到臨床完全恢復(fù)(T4／T1≥0.7)的平均時(shí)間分別約為2分鐘和5分鐘。靜脈輸注給藥成人和2-12歲的兒童的用藥劑量:連續(xù)輸注本品可以維持對(duì)神經(jīng)肌肉的阻滯作用，在出現(xiàn)自然恢復(fù)跡象后要維持89%-99%的T1克制，推薦一方面以3μg／kg／min(0.18mg／kg／hr)的速度輸注，一旦達(dá)成穩(wěn)定狀態(tài)后，大部分病人只需要以1-2μg／kg／min(0.06-0.12mg／kg／hr)的速度連續(xù)輸注，即可維持阻滯作用。當(dāng)采用異氟烷或恩氟烷麻醉時(shí)，本品的輸注速率可減少高達(dá)40%。(見(jiàn)藥物互相作用)輸注速度取決于輸注溶液中順阿曲庫(kù)銨的濃度、神經(jīng)肌肉阻滯所要達(dá)成的限度和病人的體重。下表是未稀釋的順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液的給藥方法。2mg／ml的／順阿曲庫(kù)銨的輸注速度病人體重(kg)劑量(μg／kg／min)輸注速度

1.01.52.03.0

200.60.91.21.8ml／hr702.13.24.26.3ml／hr1003.04.56.09.0ml／hr連續(xù)恒速輸注本品并不會(huì)引起對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)連續(xù)地加強(qiáng)或減弱。停止輸注本品后，神經(jīng)肌肉阻滯的自然恢復(fù)速度與單次注射給藥后的情況類似。2歲以下兒童的劑量目前尚無(wú)2歲以下兒童用藥的資料，故無(wú)法提供推薦劑量。老年患者的劑量:老年人用藥量無(wú)需調(diào)整，其藥效動(dòng)力學(xué)特性與年輕的成年病人類似。但與其他神經(jīng)肌肉阻滯藥物同樣，用于老年人時(shí)起效也許稍慢。腎臟功能損害病人的劑量:腎衰病人無(wú)需調(diào)整用藥劑量。此類病人本品的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與腎功正常的病人類似，僅起效時(shí)間稍慢。肝臟功能損害病人的劑量:晚期肝病病人無(wú)需調(diào)整用藥劑量，此類病人本品的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與肝功正常的病人類似，但起效時(shí)間稍快?；夹难芗膊〔∪说膭┝?曾對(duì)接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)的嚴(yán)重心血管疾病成年患者(紐約心臟病協(xié)會(huì)I—III級(jí))快速(5-10秒)靜脈注射本品，在研究劑量下(≤0.4mg／kg，8倍的ED95)未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的心血管作用。然而，在此病人群中，使用0.3mg／kg劑量以上的數(shù)據(jù)有限。本品尚未用于兒童心臟手術(shù)中。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病人的劑量:可將本品通過(guò)靜脈注射和／或靜脈輸注方式給予成年ICU病人。對(duì)成年ICU病人推薦的起始輸注速度為3μg／kg／min(0.18mg／kg／hr)。但不同病人對(duì)藥物的需求量有廣泛的個(gè)體差異，并會(huì)隨時(shí)間變化而增長(zhǎng)或減少。臨床研究中平均輸注速度為3μg／kg／min[范圍0.5-10.2μg／kg／min(0.03-0.6mg／kg／hr)]。ICU病人長(zhǎng)期(長(zhǎng)達(dá)六天)輸注本品后，完全自然恢復(fù)所需的平均時(shí)間約為50分鐘。5mg／ml順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液的輸注速率

病人體重劑量(μg／kg／min)輸注速度kg1.01.52.03.0

700.81.21.72.5ml／hr1001.21.82.43.6ml／hrICU病人給予順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液后的恢復(fù)情況與輸注時(shí)間無(wú)關(guān)。不相容性已證明本品在乳酸林格氏注射液及5%葡萄糖和林格氏注射液中出現(xiàn)降解產(chǎn)物的速度較下列‘使用指南’項(xiàng)所列的輸注液更快。因此不推薦乳酸林格氏注射液及5%葡萄糖和林格氏注射液作為本品的稀釋液。由于順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液只在酸性溶液中穩(wěn)定，所以不能與堿性溶液共用注射器或同時(shí)給藥(如硫噴妥鈉)。它與酮咯酸氨丁三醇或丙泊酚注射乳劑不相容。使用指南稀釋后的順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液應(yīng)在聚氯乙烯或聚丙烯容器中存放。在5-25℃下，稀釋后濃度為0.1-2mg／ml的順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液于至少12小時(shí)內(nèi)，其物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。稀釋溶劑可以是下列溶液:氯化鈉(0.9%w／v)靜脈注射液；葡萄糖(5%w／v)靜脈注射液；氯化鈉(0.18%w／V)和葡萄糖(4%w／v)靜脈注射液；氯化鈉(0.45%w／v)和葡萄糖(2.5%w／v)靜脈注射液。順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液與下列常用的圍術(shù)期藥物具有相容性，如:鹽酸阿芬太尼、氟哌利多、枸櫞酸芬太尼、鹽酸咪達(dá)唑侖和枸櫞酸舒芬太尼，合用時(shí)可通過(guò)三通管進(jìn)行靜脈輸注。如其他藥物與本品用同一針管或套管給藥，建議每注射一種藥物后以適量的靜脈輸注液(如0.9%w／v氯化鈉靜脈輸注液)將藥物沖進(jìn)。與其它靜脈用藥類似，如選擇在小靜脈注射本品時(shí)，注射后，需以適量的靜脈輸液(如0．9%w／V的氯化鈉靜脈注射液)將順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液沖進(jìn)該靜脈?！静涣挤从场恳延涗浀氖褂帽酒返牟涣挤从秤衅つw潮紅或皮疹、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓和支氣管痙攣。使用神經(jīng)肌肉阻滯劑后可觀測(cè)到不同限度的過(guò)敏反映。很少數(shù)情況下，當(dāng)本品與一種或多種麻醉藥合用時(shí)，有嚴(yán)重過(guò)敏反映的報(bào)道。有報(bào)道在重癥監(jiān)護(hù)病房的嚴(yán)重疾患病人在過(guò)長(zhǎng)時(shí)間使用肌肉松弛劑后出現(xiàn)肌無(wú)力和／或肌病。大部分病人同時(shí)接受類固醇制劑，上述情況在使用本品后偶有報(bào)告，但其因果關(guān)系尚未擬定?！窘伞考褐獙?duì)順阿曲庫(kù)銨、阿曲庫(kù)銨或苯磺酸過(guò)敏及對(duì)本品中任何成分過(guò)敏者嚴(yán)禁使用?！咀⒁馐马?xiàng)】順式苯磺酸順阿曲庫(kù)銨能使呼吸肌和其它骨骼肌癱瘓，而對(duì)意識(shí)和痛域沒(méi)有影響。順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液應(yīng)僅由麻醉師或在麻醉師及其它熟悉神經(jīng)肌肉阻滯劑使用的醫(yī)生指導(dǎo)下給藥。同時(shí)必須備有完善的氣管插管、人工呼吸設(shè)備以及充足的氧氣供應(yīng)。對(duì)于其它神經(jīng)肌肉阻滯劑過(guò)敏的病人在使用本品時(shí)應(yīng)引起高度重視，由于有報(bào)道存在神經(jīng)肌肉阻滯劑的交叉反映。順阿曲庫(kù)銨無(wú)明顯的迷走神經(jīng)克制作用或神經(jīng)節(jié)阻滯作用。故臨床上對(duì)心率沒(méi)有明顯的影響，亦不能拮抗由多種麻醉藥或術(shù)中因刺激迷走神經(jīng)而引起的心動(dòng)過(guò)緩。重癥肌無(wú)力及其它形式的神經(jīng)肌肉疾病患者對(duì)非去極化阻滯劑的敏感性顯著增高。這些病人使用本品的推薦起始劑量為不大于0.02mg／kg。嚴(yán)重的酸堿失調(diào)和／或血漿中電解質(zhì)紊亂可增長(zhǎng)或減少對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯劑的敏感性。尚無(wú)孕婦應(yīng)用本品的資料，由于未對(duì)此類人群進(jìn)行研究(見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。尚無(wú)2歲以下兒童應(yīng)用本品的資料，由于尚未對(duì)此類人群進(jìn)行研究。尚無(wú)對(duì)患有惡性高熱史的病人使用本品的研究報(bào)告。對(duì)易感動(dòng)物(豬)的惡性高熱癥的研究表白，順阿曲庫(kù)銨并不會(huì)誘發(fā)此癥。尚無(wú)低體溫(25—28℃)條件下手術(shù)病人使用本品的研究報(bào)告。與其它神經(jīng)肌肉阻滯藥物相類似，在這種情況下維持手術(shù)規(guī)定的肌肉松弛限度所需的輸注速率應(yīng)明顯減低。尚無(wú)燒傷病人使用本品的研究報(bào)告，但應(yīng)與其它非去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥物類似。當(dāng)此類病人給予順苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液時(shí)，應(yīng)考慮所需劑量也許增長(zhǎng)而作用時(shí)間縮短。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高劑量本品后，本品的代謝產(chǎn)物—?jiǎng)诘A和阿曲庫(kù)銨也許與暫時(shí)性低血壓有關(guān)。某些種屬出現(xiàn)腦興奮。在最敏感的動(dòng)物中，出現(xiàn)上述反映時(shí)的血漿勞丹堿的血藥濃度與長(zhǎng)時(shí)間輸注阿曲庫(kù)銨觀測(cè)的部分ICU患者的相應(yīng)濃度相類似。與減少本品輸注速度的結(jié)果相一致，輸注阿曲庫(kù)銨后，血漿勞丹堿濃度約為1／3。罕見(jiàn)報(bào)道使用阿曲庫(kù)銨或其它藥物的ICU患者發(fā)生癲癇。這些患者通常存在一種或多種容易導(dǎo)致癲癇的誘因(如腦外傷、腦缺氧、腦水腫、病毒性腦炎、尿毒癥)。上述反映與勞丹堿的因果關(guān)系尚未擬定。對(duì)駕車和使用機(jī)器能力的影響此注意事項(xiàng)同本品使用無(wú)關(guān)，但全身麻醉藥使用的注意事項(xiàng)亦合用于本品?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品禁用于孕婦，由于尚未對(duì)此類人群進(jìn)行研究。生育力研究尚未進(jìn)行。大鼠的生殖毒性研究未見(jiàn)本品對(duì)胎仔的不良反映，由于種屬代謝差異及低系統(tǒng)暴露水平，這些研究的合用性是有局限的。本品及代謝產(chǎn)物是否分泌到人乳尚不可知?！緝和盟帯可袩o(wú)2歲以下兒童應(yīng)用本品的資料，由于尚未對(duì)此類人群進(jìn)行研究。2歲以上兒童用藥詳見(jiàn)[用法用量]項(xiàng)下?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏耆擞盟幜繜o(wú)需調(diào)整或遵醫(yī)囑，其藥效動(dòng)力學(xué)特性與年輕的成年病人類似。但與其他神經(jīng)肌肉阻滯藥物同樣，用于老年人時(shí)起效稍慢。【藥物互相作用】很多藥物都能影響非去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥物的強(qiáng)度和／作用時(shí)間,其中涉及:增強(qiáng)療效的藥物:麻醉劑:如恩氟烷、異氟烷和氟烷(見(jiàn)用法用量)、氯胺酮、