肺癌靶向治療及免疫治療淺談

肺癌靶向治療及免疫治療回顧腫瘤三科董玲玲.8.6肺癌靶向治療及免疫治療淺談第1頁第一部分：NCCN指南整理：

8類肺癌靶向藥推薦使用方法

1.EGFR2.ALK3.ROS1

4.BRAFV600E5.PD1/PD-L16.MET7.RET8.HER2肺癌靶向治療及免疫治療淺談第2頁一線化療之前檢測出EGFR突變，首選厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、吉非替尼（Gefitinib）治療，也可選擇奧西替尼（Osimertinib）治療；一線化療過程中檢測出EGFR突變，則完成化療用藥方案，或者中止化療，使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或奧西替尼治療。假如進(jìn)展，則進(jìn)行考慮進(jìn)行EGFR耐藥性檢測T790M檢測，若T790M陽性可考慮奧西替尼治療。如再次進(jìn)展，考慮化療或PD-L1療法。1

EGFR突變

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第3頁1、厄洛替尼口服150mg，每日一次。應(yīng)最少在餐前1小時或餐后2小時服用，連續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。如漏服，不得在下次給藥前12小時內(nèi)補(bǔ)服。2、阿法替尼口服40mg，每日一次。應(yīng)最少在餐前1小時或餐后2小時服用，連續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。如漏服，不得在下次給藥前12小時內(nèi)補(bǔ)服。3、吉非替尼口服250mg，每日一次?？煽崭狗靡部膳c食物同服，吞咽困難患者可將本藥片劑置于半杯飲用水（非碳酸飲料）中，無需壓碎，攪拌至完全分散（約15分鐘），即刻飲下藥液，再以半杯水沖洗杯子，飲下；也可經(jīng)過鼻胃管給予該藥液。如漏服，應(yīng)盡快補(bǔ)服，但不可服用加倍劑量；如距離下次服藥時間不足12小時，不得補(bǔ)服。4、奧西替尼口服80mg，每日一次。吞咽困難患者可將本藥片劑以60ml非碳酸水?dāng)嚢璺稚⒑篑R上飲用，隨即再以120-240ml水沖洗容器并馬上飲用，分散藥片時不得壓碎、加熱或超聲。如需經(jīng)鼻胃管給藥，可將本藥片劑以15ml非碳酸水?dāng)嚢璺稚⒑筠D(zhuǎn)移至注射器，再以15ml水將分散容器中剩下藥液轉(zhuǎn)移至注射器，隨即經(jīng)鼻胃管給藥，給藥后以適量水（約30ml）沖洗鼻胃管。如漏服一劑，無需補(bǔ)服，直接按原計劃給予下一劑藥品。詳細(xì)使用方法：肺癌靶向治療及免疫治療淺談第4頁若一線化療之前檢測出ALK重排，首選取藥艾樂替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）或色瑞替尼（Ceritinib）；若一線化療過程中檢測出ALK重排，則完成化療用藥方案，或者中止化療，首選取藥艾樂替尼、克唑替尼或色瑞替尼。假如進(jìn)展，可選擇換用艾樂替尼、色瑞替尼或布格替尼（Brigatinib）。2

ALK重排陽性

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第5頁藥品使用方法及用量1、艾樂替尼口服600mg，每日2次。應(yīng)與食物同服，如漏服一劑或服藥后嘔吐，無需補(bǔ)服，直接按原計劃給予下一劑藥品。2、克唑替尼口服250mg，每日2次。膠囊應(yīng)整體吞服，可與或不與食物同服。如漏服一劑，可馬上補(bǔ)服，距離下一劑服用時間少于6小時不得補(bǔ)服。如服藥后嘔吐，則無需補(bǔ)服，在正常時間服用下一劑即可。3、色瑞替尼口服750mg，每日1次。應(yīng)空腹服用，進(jìn)餐前后2小時內(nèi)不應(yīng)給藥。如漏服，不得在下次給藥前12小時內(nèi)補(bǔ)服，如出現(xiàn)嘔吐，無需額外給藥，繼續(xù)按計劃使用下一劑量。4、布格替尼口服90mg，一日1次，連用7日；若耐受，7日后增至1次180mg，一日1次。若因不良反應(yīng)以外其它原因造成暫停用藥14日或14日以上，重新用藥時，應(yīng)先按一次90mg、一日1次，連用7日，再增至之前耐受劑量。本藥應(yīng)整片吞服，不得壓碎或咀嚼，可與或不與食物同服。如漏服或用藥后嘔吐，不得補(bǔ)服，之后仍按原方案用藥。詳細(xì)使用方法肺癌靶向治療及免疫治療淺談第6頁首選克唑替尼，可選色瑞替尼，使用方法用量參考上文。3.ROS1重排陽性

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第7頁一線使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（Dabrafenib+trametinib）。發(fā)生進(jìn)展后考慮一線化療。藥品使用方法及用量達(dá)拉非尼口服150mg，1日2次（間隔12小時），曲美替尼口服2mg，一日1次，達(dá)拉非尼應(yīng)于每日同一時間服用，二者均應(yīng)最少于餐前1小時或餐后2小時服用。如漏服，達(dá)拉非尼不得在下次給藥前6小時補(bǔ)服，曲美替尼不得在下次給藥前12小時內(nèi)補(bǔ)服。4BRAFV600E基因陽性

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第8頁PD-L1表示≥50%，EGFR,ALK,ROS1,BRAF陰性或未知：一線選擇帕姆單抗（Pembrolizumab）；二線選擇阿特珠單抗（Atezolizumab）、納武單抗（Nivolumab）、帕姆單抗（Pembrolizumab）。5

PD-L1陽性肺癌靶向治療及免疫治療淺談第9頁1、帕姆單抗靜脈滴注200mg，每3周1次，靜脈滴注30分鐘。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受毒性，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展患者最多使用24個月。本藥粉針劑50mg以注射用水2.3ml溶解，將復(fù)溶后藥液或本藥注射液以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，終濃度為1-10mg/ml。本藥粉針劑經(jīng)復(fù)溶、稀釋后溶液在室溫條件下保留不得超出6小時(包含復(fù)溶和稀釋后存放時間及滴注時間)，2-8℃條件下保留不得超出24小時(低溫下保留后，應(yīng)待藥液恢復(fù)至室溫后再使用)，且不得冷凍。2、阿特珠單抗靜脈滴注1200mg，每3周1次，首劑滴注時間為60分鐘，若首劑滴注耐受，則后續(xù)滴注時間可改為30分鐘。不得靜脈注射(包含靜脈彈丸式注射)。本藥注射液20ml僅以0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋。若稀釋后藥液未馬上使用，可于室溫條件下保留不超出6小時(包含保留放置時間和滴注時間)，或于2-8℃冷藏條件下保留不超出24小時，保留期間均不得冷凍或振搖。3、納武單抗靜脈滴注3mg/kg，每2周1次，靜脈滴注時間為60分鐘。本藥注射液應(yīng)以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，使其最終濃度為1-10mg/ml。稀釋后藥液在室溫下保留不得超出4小時(包含滴注時間)，在2-8℃條件下保留不得超出24小時。肺癌靶向治療及免疫治療淺談第10頁可使用克唑替尼，使用方法用量參考上文。6MET基因擴(kuò)增或MET基因14外顯子跳躍突變

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第11頁藥品使用方法及用量1、卡博替尼（Cabozantinib）膠囊口服140mg，每日一次?；蚱瑒┛诜?0mg，每日一次。不可與食物同服，服藥前最少2小時和服藥后最少1小時內(nèi)不得進(jìn)食，膠囊應(yīng)整粒吞服，片劑應(yīng)整片吞服，二者不可相互替換。如漏服，不得在下次給藥前12小時內(nèi)補(bǔ)服。2、凡德他尼（Vandetanib）口服300mg，一日1次?？膳c或不與食物同服，不可壓碎，可將其置于60ml水中攪拌約10分鐘分散（不完全溶解）后馬上服用或經(jīng)過鼻胃管、胃造口術(shù)管給予，生育殘渣可使用120ml水混合后給予。7RET重排

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第12頁藥品使用方法及用量1、T-DM1（Ado-trastuzumabemtansine）靜脈滴注3.6mg/kg，每21天1周期，不得靜推。本藥粉針劑100mg和160mg分別以5ml和8ml無菌注射用水溶解為20mg/ml復(fù)溶液，溶解時需輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶，不得振搖，溶解后溶液應(yīng)馬上使用，如不馬上使用應(yīng)于2-8℃保留且于24小時內(nèi)使用，不得冷凍；使用時取所需量復(fù)溶液，以0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋，稀釋后溶液應(yīng)馬上使用，如不馬上使用應(yīng)于2-8℃保留且于24小時內(nèi)使用，不得冷凍，不得使用5%葡萄糖溶液稀釋。首次靜滴時間為90分鐘，滴注期間及滴注后最少90分鐘內(nèi)應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)發(fā)燒、寒戰(zhàn)或其它反應(yīng)，如首次滴注耐受良好，則之后滴注時間為30分鐘，滴注期間及滴注后最少30分鐘內(nèi)應(yīng)進(jìn)行觀察。8HER2突變肺癌靶向治療及免疫治療淺談第13頁EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制原發(fā)性耐藥取得性耐藥肺癌靶向治療及免疫治療淺談第14頁原發(fā)性耐藥

T790MKRAS突變：EGFR下游信號通路關(guān)鍵步驟。KRAS突變及野生型患者EGFR-TKI治療有效率分別為3%和26%。所以，KRAS突變可能與EGFR-TKI原發(fā)性耐藥相關(guān)，并可作為EGFR-TKI療效不良預(yù)測分子?；驕y序發(fā)覺多見于取得性耐藥T790M突變和MET擴(kuò)增若等位基因頻率足夠高，也顯示出與原發(fā)性耐藥相關(guān)。EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制肺癌靶向治療及免疫治療淺談第15頁在TKI耐藥性EGFR突變患者中，T790M出現(xiàn)幾率高達(dá)50%T790M：20外顯子第790位點蛋氨酸(M)替換蘇氨酸(T)，出現(xiàn)了位阻效應(yīng)，減弱了與EGFRATP結(jié)協(xié)力；T790M突變增加了EGFR-L858R突變體與ATP親和力，而產(chǎn)生對TKI取得性耐藥T790M可直接影響藥品發(fā)揮作用，當(dāng)患者被檢測到出現(xiàn)T790M突變后，即出現(xiàn)對厄洛替尼耐藥性現(xiàn)象；但當(dāng)突變只出現(xiàn)在第19位外顯子時，耐藥性情況則可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)基于此現(xiàn)象，靶向T790M突變出現(xiàn)了所謂第三代治療EGFR-TKIs耐藥性藥品AZD9291（奧希替尼）

肺癌靶向治療及免疫治療淺談第16頁原發(fā)性耐藥

T790MKRAS突變：EGFR下游信號通路關(guān)鍵步驟。KRAS突變及野生型患者EGFR-TKI治療有效率分別為3%和26%。所以，KRAS突變可能與EGFR-TKI原發(fā)性耐藥相關(guān)，并可作為EGFR-TKI療效不良預(yù)測分子。基因測序發(fā)覺MET擴(kuò)增與原發(fā)性耐藥相關(guān)。EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制肺癌靶向治療及免疫治療淺談第17頁取得性耐藥EGFR二次突變（如T790M突變出現(xiàn)）EGFR下游信號分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化體外研究顯示，PI3Kp-100a突變(PIK3CA突變）可激活PI3K/AKT通路并造成吉非替尼耐藥；過表示AKT可使敏感細(xì)胞系發(fā)生耐藥；PTEN缺失也可造成吉非替尼取得性耐藥。旁路激活：

Met基因擴(kuò)增；

Her-2擴(kuò)增：Her-2突變存在于2%-4%NSCLC，而Her-2擴(kuò)増與過表示存在于20%-35%NSCLC。研究發(fā)覺EGFR-TKI耐藥患者中Her-2擴(kuò)增發(fā)生率為12%，而在未經(jīng)EGFR-TKI治療患者中僅1%，且與T790M突變含有排他性表型轉(zhuǎn)化EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制肺癌靶向治療及免疫治療淺談第18頁MET基因擴(kuò)增MET是HGF受體，編碼HGF酪氨酸激酶受體跨膜區(qū)，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)增相關(guān)。采取EGFR-TKIs治療EGFR突變NSCLC患者，在出現(xiàn)耐藥性后對其腫瘤標(biāo)本進(jìn)行遺傳分析發(fā)覺，MET基因出現(xiàn)擴(kuò)增現(xiàn)象，同時還發(fā)覺腫瘤含有上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化現(xiàn)象出現(xiàn)，說明二者可能與NSCLC后期治療耐藥性相關(guān)。FISH檢測，MET陽性肺腺癌患者較MET陰性患者含有較短無進(jìn)展生存期與總生存；MET-FISH陽性結(jié)果與NSCLC患者生存及預(yù)后含有親密關(guān)系MET擴(kuò)增發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要是經(jīng)過使ERBB3蛋白發(fā)生磷酸化，繼而激活PI3K/AKT通路，將細(xì)胞生存信號向下游傳遞，而且即使在使用EGFR-TKIs時該通路依然能夠發(fā)揮信號傳遞作用。所以假如同時使用EGFR-TKIs與MET抑制劑可能會阻斷PI3K/AKT通路，利于EGFR-TKIs發(fā)揮抑制癌癥進(jìn)展，這可能是一個潛在治療NSCLC患者取得性耐藥方向。肺癌靶向治療及免疫治療淺談第19頁肺癌靶向治療及免疫治療淺談第20頁取得性耐藥EGFR二次突變（如T790M突變出現(xiàn)）EGFR下游信號分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化體外研究顯示，PI3Kp-100a突變(PIK3CA突變）可激活PI3K/AKT通路并造成吉非替尼耐藥；過表示AKT可使敏感細(xì)胞系發(fā)生耐藥；PTEN缺失也可造成吉非替尼取得性耐藥。旁路激活：

Met基因擴(kuò)增；

Her-2擴(kuò)增：Her-2突變存在于2%-4%NSCLC，而Her-2擴(kuò)増與過表示存在于20%-35%NSCLC。研究發(fā)覺EGFR-TKI耐藥患者中Her-2擴(kuò)增發(fā)生率為12%，而在未經(jīng)EGFR-TKI治療患者中僅1%，且與T790M突變含有排他性表型轉(zhuǎn)化EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制肺癌靶向治療及免疫治療淺談第21頁BRAF

V600E基因突變部分KRAS基因為突變NSCLC患者也會對EGFR

TKI耐藥BRAF基因定位于人染色體7q34，編碼含有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性Raf蛋白，是KRAS下游信號分子，可將信號從KRAS傳至MEK1/2肺癌靶向治療及免疫治療淺談第22頁肺癌靶向治療及免疫治療淺談第23頁肺癌靶向治療及免疫治療淺談第24頁CAP/IASLC/AMP聯(lián)合公布更新肺癌患者分子檢測指南此次更新指南將分子標(biāo)志物分為3類：1.必須檢測分子標(biāo)志物：包含EGFR，ALK和ROS1，對于腫瘤組織中含有腺癌成份肺癌患者，要進(jìn)行常規(guī)檢測2.應(yīng)該檢測分子標(biāo)志物：包含BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大靶向測序panel應(yīng)該包含這些基因，檢測結(jié)果能夠指導(dǎo)患者參加臨床試驗，但對于只能進(jìn)行單基因檢測試驗室，不推薦常規(guī)檢測。3.正在研究中潛在分子標(biāo)志物：當(dāng)前不推薦臨床常規(guī)檢測。LindemanNI,CaglePT,AisnerDL,etal.UpdatedMolecular

TestingGuidelinefortheSelectionofLung

CancerPatientsforTreatmentwithTargetedTyrosine

KinaseInhibitors-GuidelinefromtheCollegeof

AmericanPathologists,InternationalAssociationfor

theStudyofLungCancer,andtheAssociationforMolecular

Pathology.JThoracOncol.肺癌靶向治療及免疫治療淺談第25頁PD-L1和PD-1在肺癌免疫治療中應(yīng)用肺癌靶向治療及免疫治療淺談第26頁Timelinesandmilestonesofthedevelopmentofanti-PD-1

--Fromgenediscoverythroughclinicaldevelopment1992年，TasukuHonjo團(tuán)體從凋亡B細(xì)胞系中首次克隆了PD-11999年，Honjo團(tuán)體發(fā)現(xiàn)PD-1敲除小鼠含有多器官輕微本身免疫癥狀，這一工作清楚闡述了PD-1基因免疫抑制功效1999年，陳列平首次克隆并判定了人類B7-H1；

年，GordonFreeman證實了B7-H1/PD-1相互作用，并將這一分子更名為PD-L1；年，Letchman團(tuán)體發(fā)覺并命名了PD-L2年，陳列平團(tuán)體證實了PD-L1路徑作為腫瘤免疫逃逸可能機(jī)制，且在各種人類腫瘤組織而非正常組織中高表示年，JohnsHopkins醫(yī)院首次開展抗PD-1臨床試驗DrewMPardoll,Natureimmunology.肺癌靶向治療及免疫治療淺談第27頁PD1是一個主要表示于活化T細(xì)胞表面288個氨基酸受體。于1992年由TasukuHonjo首先克隆，因為其功效與凋亡相關(guān)，所以被稱為programeddeath1(PD1)receptor。PD1廣泛表示于CD4+、CD8+T細(xì)胞，B細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面。其表示受IL2、7、15和21誘導(dǎo)。肺癌靶向治療及免疫治療淺談第28頁PD-L1表示于起源于淋巴造血系統(tǒng)T、B、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面。還表示于非淋巴造血系統(tǒng)成纖維細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、肝非實質(zhì)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等。其表示于胎盤合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞主要功效是維持母體對胎兒免疫耐受。另外，PDL1還表示于角膜和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，并與PD1相互作用以確保眼球不發(fā)生本身免疫反應(yīng)。肺癌靶向治療及免疫治療淺談第29頁原本PD-1或CTLA-4只是機(jī)體進(jìn)化出來阻止淋巴細(xì)胞暴走，要知道一旦淋巴細(xì)胞過于活力四射時，就會釋放洪荒之力，誤殺“吃瓜群眾”正常細(xì)胞。腫瘤君憑著特異性受體給PD-1或CTLA-4成功洗腦，而后就成功忽悠殺傷性T細(xì)胞放下屠刀、上了賊船。以后淋巴細(xì)胞對待它們也就是睜一只眼、閉一只眼了。以PD-1為例，當(dāng)細(xì)胞毒T細(xì)胞上PD-1分子與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1配體結(jié)合時，腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)殺傷。肺癌靶向治療及免疫治療淺談第30頁免疫檢驗點（