疼痛pain綜述的課件資料

疼痛pain綜述的課件資料第1頁(yè)/共55頁(yè)一、疼痛的定義：

疼痛是機(jī)體對(duì)傷害性刺激所產(chǎn)生的傷害性感受，常伴有不愉快或厭惡的情緒和自主神經(jīng)反應(yīng)。疼痛與痛苦不同，疼痛是機(jī)體的感覺(jué)，屬于感覺(jué)范疇，而痛苦是情緒體驗(yàn)，屬于知覺(jué)范疇。疼痛可引起痛苦，而痛苦未必全部由疼痛所導(dǎo)致。

第2頁(yè)/共55頁(yè)二、機(jī)體傳遞痛覺(jué)的神經(jīng)纖維類(lèi)型

機(jī)體外周神經(jīng)纖維分為三類(lèi)：

①運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維、

②感覺(jué)神經(jīng)纖維、

③植物(或自主)神經(jīng)纖維（包括交

感與副交感）

第3頁(yè)/共55頁(yè)感覺(jué)神經(jīng)纖維（由粗到細(xì)，由快到慢）有：

Aα

：傳遞來(lái)自肌梭和腱器官的本體感覺(jué)。

(Ⅰ)

Aβ：傳遞來(lái)自體表的觸-壓覺(jué)。(Ⅱ)

Aδ：皮膚溫度覺(jué)和痛覺(jué)。(Ⅲ)

C-：皮膚痛覺(jué)。(Ⅳ)

可見(jiàn)，正常生理情況下，與傳遞痛覺(jué)有關(guān)的纖維是Aδ和C-纖維。

第4頁(yè)/共55頁(yè)Aδ纖維屬有髓神經(jīng)纖維，傳導(dǎo)快痛，發(fā)生快，是尖銳而定位清楚的刺痛；

C-纖維屬無(wú)髓神經(jīng)纖維，傳導(dǎo)慢痛，發(fā)生慢，是定位不明確的燒灼痛，痛感強(qiáng)烈伴自主神經(jīng)反應(yīng)（情緒、呼吸與心血管反應(yīng)）。第5頁(yè)/共55頁(yè)有髓神經(jīng)纖維第6頁(yè)/共55頁(yè)無(wú)髓神經(jīng)纖維有神經(jīng)膜包裹第7頁(yè)/共55頁(yè)三、疼痛分類(lèi):軀體痛與內(nèi)臟痛

①、軀體痛：分為體表痛與深部痛。

體表痛有快痛與慢痛，分別由Aδ和C-纖維傳導(dǎo)。

深部痛指發(fā)生于軀體深部的骨、關(guān)節(jié)、骨膜、肌腱、韌帶和肌肉等處的疼痛。一般表現(xiàn)為慢痛，定位不明確，伴自主神經(jīng)反應(yīng)。

第8頁(yè)/共55頁(yè)②內(nèi)臟痛：痛覺(jué)是內(nèi)臟主要感覺(jué),其痛覺(jué)感受器的分布比軀體要稀疏的多，所以痛覺(jué)定位不準(zhǔn)確。中空內(nèi)臟器官對(duì)擴(kuò)張性和牽拉性刺激敏感，而對(duì)切割和燒灼刺激不敏感。第9頁(yè)/共55頁(yè)四、疼痛的發(fā)生

①機(jī)體在遭遇損傷性刺激（引起痛覺(jué)的刺激）時(shí)，可產(chǎn)生疼痛。

②機(jī)體在疾病狀況下，如炎癥、神經(jīng)損傷、腫瘤、糖尿病等均可引起疼痛。

第10頁(yè)/共55頁(yè)五、研究疼痛的動(dòng)物模型

國(guó)內(nèi)外研究痛覺(jué)的動(dòng)物模型大體分為兩類(lèi)，一類(lèi)為炎癥痛模型，另一類(lèi)為神經(jīng)病理性痛模型。

１、炎癥痛模型:

局部注射致炎物質(zhì)可形成炎癥痛模型，最常用的致炎物質(zhì)有1-5%的福爾馬林、辣椒素、角叉菜膠、蜂毒或酵母。這些致炎物質(zhì)造成注射局部炎癥，引起對(duì)熱、機(jī)械性刺激的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)。

第11頁(yè)/共55頁(yè)２、神經(jīng)病理性痛模型

①、神經(jīng)瘤(neuroma)自殘模型：是1970s年代初，Wall實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用結(jié)扎并切斷大鼠坐骨神經(jīng)的手術(shù)而建成的神經(jīng)病理性痛模型。術(shù)后模型動(dòng)物出現(xiàn)手術(shù)側(cè)肢體自殘(autotomy)現(xiàn)象，斷端神經(jīng)纖維發(fā)芽,生長(zhǎng)纏結(jié)形成神經(jīng)瘤，來(lái)自神經(jīng)瘤的神經(jīng)纖維中可記錄到大量異位自發(fā)放電（ectopicspontaneousdischarge）

，特別是來(lái)自C類(lèi)纖維的放電。

第12頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)瘤模型第13頁(yè)/共55頁(yè)②、神經(jīng)壓迫損傷模型（chronicconstrictioninjury，CCI）:

是1980s年代Bennette&Xie建立的神經(jīng)病理性痛模型，CCI模型的特點(diǎn)是用鉻制羊腸線(xiàn)輕度結(jié)扎坐骨神經(jīng)，使粗的有髓鞘纖維選擇性損傷，但仍保留大部分傳遞疼痛的C類(lèi)纖維。該模型動(dòng)物對(duì)傷害性刺激表現(xiàn)為痛覺(jué)過(guò)敏（hyperalgesia）

，非傷害性刺激引起觸誘發(fā)痛（allodynia）

，也產(chǎn)生自發(fā)疼痛（spontaneouspain）

。

第14頁(yè)/共55頁(yè)CCI模型第15頁(yè)/共55頁(yè)CCI大鼠的熱痛覺(jué)過(guò)敏行為（n=15）

第16頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)瘤自殘模型與神經(jīng)壓迫損傷模型(CCI)行為表現(xiàn)的差異:神經(jīng)瘤自殘模型:動(dòng)物出現(xiàn)自殘行為,因痛覺(jué)感受器與神經(jīng)元的聯(lián)系中斷,無(wú)熱痛覺(jué)過(guò)敏行為反應(yīng)。神經(jīng)壓迫損傷模型(CCI)：動(dòng)物對(duì)熱刺激敏感，即動(dòng)物對(duì)熱刺激有痛覺(jué)過(guò)敏行為表現(xiàn)。第17頁(yè)/共55頁(yè)③、部分神經(jīng)損傷的神經(jīng)病理模型：

1990s年代出現(xiàn),在神經(jīng)節(jié)附近損傷部分脊神經(jīng)或部分坐骨神經(jīng)，可誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和痛性感覺(jué)異常paresthesia，如燒灼痛causalgia、蟻行感、觸誘發(fā)痛（allodynia）等。第18頁(yè)/共55頁(yè)六、疼痛的發(fā)生機(jī)理第19頁(yè)/共55頁(yè)正常生理狀態(tài)下,感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)膜上的離子通道、受體和載體的分布位置、數(shù)量進(jìn)行著精細(xì)的調(diào)節(jié)，形成動(dòng)作電位的各種離子通道、受體和載體在神經(jīng)元胞體合成,通過(guò)軸漿運(yùn)輸至朗飛氏結(jié)、結(jié)間膜和感覺(jué)末梢,在這些部位執(zhí)行各自的功能，并通過(guò)合成、重?cái)z取和降解進(jìn)行著動(dòng)態(tài)調(diào)整。

第20頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)損傷后，神經(jīng)纖維發(fā)生炎癥、脫髓鞘、芽生和神經(jīng)瘤等病理改變。離子通道、受體和載體的合成、運(yùn)輸和動(dòng)態(tài)調(diào)整受到影響，其膜插入出現(xiàn)故障，大量的鈉、鈣、鉀通道以及受體和載體異位堆集在胞體、神經(jīng)瘤neuroma、脫髓鞘部位和芽生部位，重塑了膜電特性，導(dǎo)致異位自發(fā)放電ectopicspontaneousdischarge起博點(diǎn)的形成。第21頁(yè)/共55頁(yè)離子通道、受體及感受器分子在損傷區(qū)的積聚第22頁(yè)/共55頁(yè)第23頁(yè)/共55頁(yè)CCI模型異位自發(fā)放電起搏點(diǎn)示意第24頁(yè)/共55頁(yè)1、異位自發(fā)放電的意義何在？

異位自發(fā)放電是各種疼痛如痛覺(jué)過(guò)敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)性痛等產(chǎn)生的根源。第25頁(yè)/共55頁(yè)2、神經(jīng)損傷后，為什么產(chǎn)生異位自發(fā)放電？第26頁(yè)/共55頁(yè)

前已述及，神經(jīng)損傷后,膜上一些功能蛋白的表達(dá)增加,也有一些功能蛋白的表達(dá)減少,但膜蛋白在神經(jīng)損傷處及相應(yīng)神經(jīng)元胞體,其數(shù)量是凈增加的,導(dǎo)致膜蛋白在這些位置的密度增加。與異位自發(fā)放電密切相關(guān)的通道蛋白也增加。

第27頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)損傷后膜蛋白數(shù)量增加正常損傷后第28頁(yè)/共55頁(yè)

那么，究竟哪些通道蛋白的數(shù)量和分布發(fā)生了變化？損傷后是否有特異的通道蛋白表達(dá)？第29頁(yè)/共55頁(yè)研究表明，在哺乳類(lèi)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元,神經(jīng)損傷后并沒(méi)有新的鈉離子通道亞型出現(xiàn),只存在原本固有的各種通道亞型的增加或減少。鈉離子通道決定動(dòng)作電位的去極化相。有八種鈉通道亞型在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）表達(dá),表達(dá)最多的是Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9這3個(gè)Na+通道亞型。第30頁(yè)/共55頁(yè)

Nav1.3(Ⅲ)型通道在大鼠神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中動(dòng)態(tài)調(diào)整，在胚胎第17天時(shí)達(dá)到高峰，出生時(shí)下調(diào)，在成年大鼠的DRG中呈低水平表達(dá)。但在坐骨神經(jīng)切斷術(shù)后，Nav1.3亞型在DRG中的表達(dá)明顯上調(diào)。

第31頁(yè)/共55頁(yè)

感覺(jué)神經(jīng)元上也存在多種鉀通道亞型,其中Ik為延時(shí)外向整流鉀通道，決定動(dòng)作電位復(fù)極相構(gòu)型,參與動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程。神經(jīng)元損傷后Ik降低，使神經(jīng)元放電頻率增加。

第32頁(yè)/共55頁(yè)有五種電壓依賴(lài)性的鈣離子通道(T、L、N、P/Q及R)在背根神經(jīng)節(jié)表達(dá),從慢性壓迫性損傷（CCI）模型大鼠分離的DRG神經(jīng)元中，大和中等的DRG神經(jīng)元的總的Ca2＋電流下降，中等神經(jīng)元T型（低電壓激活通道）電流消失。這種鈣電流的減少使得鈣依賴(lài)性的鉀通道的活動(dòng)受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞興奮。第33頁(yè)/共55頁(yè)在大鼠神經(jīng)系統(tǒng)中,膜蛋白存在不同程度的糖基化,糖基化成分占總重的15-30%,以唾液酸殘基為主要成分。唾液酸sialicacid又稱(chēng)神經(jīng)氨酸neuraminicacid，帶負(fù)電荷，以N或O連結(jié)的形式結(jié)合在許多通道、受體、載體等膜蛋白上，形成糖蛋白。

第34頁(yè)/共55頁(yè)以電鰻鈉通道為例，在重量上30％為糖，糖基化的主要成分是唾液酸，占糖基的40%。電鰻鈉通道上大約有10個(gè)糖基結(jié)合位點(diǎn),每個(gè)結(jié)合位點(diǎn)上的唾液酸超過(guò)10個(gè),總計(jì)有100-200個(gè)唾液酸,也即每個(gè)通道帶有超過(guò)100個(gè)負(fù)電荷。這些唾液酸殘基呈念珠狀在胞膜外表面向胞外環(huán)境延伸約10-30nm第35頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)損傷后,膜蛋白積聚在神經(jīng)損傷處及相應(yīng)神經(jīng)元胞體,導(dǎo)致膜蛋白在這些位置的密度增加。膜蛋白絕大多數(shù)是含唾液酸的糖蛋白，因而在膜外表面形成一負(fù)性很強(qiáng)的電子云層。第36頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)損傷后，伴隨膜蛋白的積聚，膜外帶負(fù)電荷的唾液酸增加第37頁(yè)/共55頁(yè)唾液酸增加導(dǎo)致的后果?1、靜息膜電位減小。2、膜外所帶負(fù)電荷增加。3、使閾下膜電位振蕩(subthresholdmembranepotentialoscillation;SMPO)

發(fā)生率增加第38頁(yè)/共55頁(yè)正常情形下,在神經(jīng)元膜外側(cè)即有以唾液酸殘基為主的糖基化所形成的一層負(fù)性電子云層。這些負(fù)電荷靠近鈉通道的電壓感受器,使實(shí)際跨膜電位要小于理論上測(cè)定的靜息膜電位。神經(jīng)損傷后,隨著膜蛋白的異位堆積和數(shù)量上的凈增加,使膜外側(cè)的糖基化加重,唾液酸殘基增加,膜外的負(fù)電荷也隨之增加，膜電位進(jìn)一步減小。第39頁(yè)/共55頁(yè)利用在體和離體胞內(nèi)電生理記錄技術(shù),記錄到損傷背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的靜息膜電位移向去極化方向第40頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)損傷后，伴隨膜蛋白的積聚，膜外帶負(fù)電荷的唾液酸增加，推測(cè)其在電場(chǎng)中的泳動(dòng)速度應(yīng)加快第41頁(yè)/共55頁(yè)

用CCI大鼠的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元進(jìn)行細(xì)胞電泳cellelectrophoresis實(shí)驗(yàn),由于受損傷的神經(jīng)元帶有的唾液酸殘基增加,在電場(chǎng)中向正極的電泳遷移率electrophoresismobility較正常（對(duì)照）神經(jīng)元加快。

第42頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)元的分離方法第43頁(yè)/共55頁(yè)細(xì)胞電泳方法第44頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)損傷后，閾下膜電位振蕩(SMPO)發(fā)生率增加，SMPO是異位自發(fā)放電的基礎(chǔ)。第45頁(yè)/共55頁(yè)唾液酸與閾下膜電位振蕩的關(guān)系：唾液酸對(duì)通道的電壓門(mén)控發(fā)揮著重要的作用，直接影響著動(dòng)作電位的形成。唾液酸帶負(fù)電，與帶正電的通道電壓傳感器S4相互作用，使S4的外向運(yùn)動(dòng)更為容易，通道易于打開(kāi)。第46頁(yè)/共55頁(yè)當(dāng)唾液酸增多時(shí)，這種相互作用加強(qiáng)，增加了通道的興奮性。主要表現(xiàn)在激發(fā)通道開(kāi)放所需域值降低。生物膜的厚度約7nm。在通道蛋白上聚合的鏈狀唾液酸殘基向膜外側(cè)延伸約10－30nm，并可伸展、彎曲運(yùn)動(dòng)，增加了通道的不穩(wěn)定性。是觸發(fā)閾下膜電位振蕩的原因。第47頁(yè)/共55頁(yè)膜表面電荷理論surfacechargetheoryofFrankenhaeuserandHodgkin認(rèn)為，唾液酸的存在使通道感受的跨膜電位減小。神經(jīng)損傷導(dǎo)致唾液酸增多時(shí)，使其感受的跨膜電位進(jìn)一步減小，與閾電位的差值縮小，因而通道易于打開(kāi)。相反，唾液酸減少時(shí)，通道感受的跨膜電位增大，與閾電位的差值加大，使通道難以打開(kāi)。第48頁(yè)/共55頁(yè)各型通道的同源結(jié)構(gòu)域圖示第49頁(yè)/共55頁(yè)同一神經(jīng)元在自發(fā)放電停止后呈現(xiàn)不同的SMPO振蕩形式第50頁(yè)/共55頁(yè)膜超極化及去極化對(duì)SM