急性白血病急性髓系白血病課件

血液系統(tǒng)疾病白血病(Leukemia)講授主要內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷標準鑒別診斷治療概?述概念：白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。其克隆中白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生累積，并浸潤其他器官和組織，而正常造血功能受抑制。分類起病病情病程◆按病程和白血病細胞的成熟度分類骨髓及周圍血象多為原始細胞、早幼細胞多為成熟、較成熟細胞急性白血病慢性白血病急發(fā)展迅速短緩發(fā)展緩慢慢>一年◆按受累細胞系列分類?急性淋巴細胞白血病AL急性髓細胞白血病慢性淋巴細胞白血病CL慢性髓細胞白血病?????少見類型白血?。好毎籽CL、幼淋細胞白血病PLL◆按白細胞計數(shù)分類9?白細胞增多性白血?。篧BC>10×10/L??高白細胞性白血?。篧BC>100×109/L白細胞不增多性白血病發(fā)病情況：◆白血病約占癌癥總發(fā)病率的5%。在我國白血病發(fā)病率約為2.76／10萬，接近于亞洲國家，但低于歐美，以急性白血病多見?！裟行园l(fā)病率略高于女性，各年齡組均可發(fā)病?！粼趷盒阅[瘤所致的死亡率中，白血病居第六位（男性）和第八位（女性），但在兒童及35歲以下成人中則居第一位。病因及機制?生物因素HTLV-I(humanTlymphocytotrophicvirus-I)人類T淋巴細胞病毒I型：是一種C型逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有傳染性，可通過哺乳、性生活及輸血而傳播。并認為此病毒可直接致病或在某些理化因素的誘發(fā)下發(fā)病。?EB病毒、HIV病毒與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系也已被認識。病因及機制?物理因素X射線、ｒ射線及電離輻射白血病的發(fā)生取決于人體吸收輻射的劑量，全身或部分軀體受到中等或大劑量輻射后都可誘發(fā)白血病。然而，小劑量的輻射能否引起白血病，仍不確定。日本廣島、長崎發(fā)生原子彈爆炸后，受嚴重輻射地區(qū)白血病的發(fā)病率是未受輻射地區(qū)的17～30倍。病因及機制??化學因素化學物質(zhì)：苯及其衍生物抗腫瘤的細胞毒藥物：氮芥、環(huán)磷酰胺、甲基芐肼、依托泊苷等?保泰松及其衍生物、氯霉素??亞硝胺類物質(zhì)亞乙胺類的衍生物：乙雙嗎啉病因及機制?遺傳因素家族性白血病約占白血病的7/1000，當家庭中有一個成員發(fā)生白血病時，其近親發(fā)生白血病的機率比一般人高4倍。單卵孿生者中如一個患白血病，另一個發(fā)生率為1/5～1/4，比雙卵孿生者高12倍。??有染色體畸變的人群白血病的發(fā)病率高于正常人。如21－三體綜合征的患兒在10歲以內(nèi)白血病的發(fā)病率為1/74，Bloom綜合征在26歲以內(nèi)發(fā)病率為1/3，F(xiàn)ranconi綜合征21歲以內(nèi)發(fā)病率為1/12。病因及機制其他血液病?某些血液病如骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等最終可能發(fā)展為白血病。??病毒感染?電離輻射◆染色體畸變?化學物質(zhì)◆機體免疫功能缺陷?遺傳因素?其他血液病白血病惡性細胞繁殖急概念性分類白血臨床表現(xiàn)病實驗室檢查診斷要點治療要點?概念：急性白血病是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞（白血病細胞）大量增殖并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器，抑制正常造血。返回FAB分類：急性白血病急性淋巴細胞白血病急性髓細胞白血病L1L2L3M0M1M2M3M4M5M6M7?L1型：原始和幼淋巴細胞以小細胞為主（直徑≤12μm）L1血象?L2型：原始和幼淋巴細胞以大細胞為主（直徑＞12μm）L2血象?L3型：原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。L3血象L1L2急淋骨髓象L3M1M2M3急性髓細胞白血病骨髓象MM54M6急性髓細胞白血病骨髓象7M[急性髓細胞白血病分類]M0（急性髓細胞白血病微分化型）傳統(tǒng)的形態(tài)學及細胞化學不能肯定有骨髓系分化特征，原始細胞在光鏡下類似L2細胞，核仁明顯，胞漿透明嗜堿，無嗜天青顆粒及Auer小體，·····細胞化學：髓過氯化物酶（MPO）陽性細胞<3%蘇丹黑陽性細胞<3%電鏡下：MPO（+）免疫分型：CD33+或CD13+淋巴系抗原（-），但有時CD7+、TdT+M1（急性粒細胞白血病未分化型）未分化原粒細胞Ⅰ型：胞漿中無顆粒Ⅱ型：胞漿中少數(shù)顆粒>90%（骨髓中非幼紅細胞）MPO（+）>3%M2（急性粒細胞白血病部分分化型）原粒細胞≥30%（占骨髓非幼紅細胞）≤89%單核細胞<20%其他粒細胞>10%我國分M2a：即M2型M2b：嗜中性異常中幼粒細胞>30%M3（急性早幼粒細胞白血?。┰缬琢＜毎?0%（非紅系細胞）M4（急性?！獑魏思毎籽。┰技毎挤羌t系細胞≥30%各階段粒細胞30%~<80%各階段單核細胞>20%M4E0除具M4型特點外，嗜酸性粒細胞≥5%，（非紅系細胞）·······M5（急性單核細胞白血?。┰瓎?幼單+單核≥80%M5a：原單≥80%M5b：原單<80%M6（急性紅白血病）幼紅細胞≥50%原始細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）（非紅系）≥30%M7（急性巨核細胞白血?。┰季藓思毎?0%[急性淋巴細胞白血病]L1：原始及幼淋巴細胞以小細胞為主（直徑≤12μm）L2：原始及幼淋巴細胞以大細胞為主（直徑>12μm）L3：原始及幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致細胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿，染色深貧血發(fā)熱臨表床現(xiàn)出血浸潤返回臨床表現(xiàn)??一）：正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)，二）：白血病細胞增殖浸潤的表現(xiàn)。貧血◆常為首發(fā)癥狀，半數(shù)病人就診時已有重度貧血?！籼攸c：呈進行性加重◆相關(guān)因素：①骨髓中白血病細胞極度增生與干擾，造成正常紅細胞生成減少。②無效紅細胞生成。③溶血。④出血。⑤某些阻礙DNA代謝的抗白血病藥物如阿糖胞苷、甲氨蝶呤的應用。發(fā)熱?相關(guān)因素：①正常粒細胞缺乏或功能缺陷。②化療藥物及糖皮質(zhì)激素的應用，促使機體的免疫功能進一步下降。③白血病細胞的浸潤以及化療藥物的應用，易于造成消化道與呼吸道黏膜屏障受損。④各種穿刺或插管留置時間長。繼發(fā)感染?病原菌：◆G－：最常見，如肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和產(chǎn)氣桿菌等；◆G＋：近年來感染的發(fā)生率有所上升，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞鏈球菌等；◆真菌：長期化療、糖皮質(zhì)激素和大量廣譜抗生素的應用，繼發(fā)二重感染；◆病毒：如帶狀皰疹；◆原蟲（如肺孢子）等的感染。腫瘤性發(fā)熱?表現(xiàn)：為持續(xù)低至中度發(fā)熱，可有高熱。常規(guī)抗生素治療無效，但化療藥物可使病人體溫下降。?原因：與白血病細胞的高代謝狀態(tài)及其內(nèi)源性致熱源類物質(zhì)的產(chǎn)生等有關(guān)。出血幾乎所有的病人在急性白血病的整個病程中都有不同程度的出血。?原因：◆血小板減少（最主要）◆血小板功能異?！裟蜃訙p少◆白血病細胞的浸潤和細菌毒素對血管的損傷?表現(xiàn)：出血可發(fā)生在全身，以皮膚出血、鼻出血、牙齦出血、女性病人月經(jīng)過多或持續(xù)陰道出血較為常見。眼底出血可致視力障礙，嚴重時發(fā)生顱內(nèi)出血而導致死亡。＊急性早幼粒細胞白血病患者易并發(fā)DIC，可出現(xiàn)全身廣泛性出血，是急性白血病亞型中出血傾向最為明顯的一種。返回紫癜出血點瘀斑肝脾淋巴結(jié)其他骨骼關(guān)節(jié)浸潤睪丸口腔皮膚中樞神經(jīng)肝脾淋巴結(jié)浸潤?肝、脾腫大：輕中度，但并非普遍存在；主要與白血病細胞的浸潤及新陳代謝增高有關(guān)。?淋巴結(jié)腫大：約50％病人在就診時伴有淋巴結(jié)腫大（包括淺表淋巴結(jié)和縱隔、腹膜后等深部淋巴結(jié)）?多見于急淋骨骼、關(guān)節(jié)浸潤???骨骼、關(guān)節(jié)疼痛：是白血病常見的癥狀胸骨下段局部壓痛：對白血病診斷有一定價值粒細胞肉瘤（綠色瘤chloroma）：由于骨膜受累，可在眼眶、肋骨及其他扁平骨的骨面形成，其中以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復視或失明?？谇?、皮膚浸潤??可有牙齦增生、腫脹皮膚出現(xiàn)藍灰色斑丘疹（局部皮膚隆起、變硬、呈紫藍色結(jié)節(jié)狀）、皮下結(jié)節(jié)、多形紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑等?多見于急非淋M4和M5。皮膚浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病?CNSL原因：化學藥物難以通過血腦屏障，隱藏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細胞不能被有效殺滅表現(xiàn)：輕者表現(xiàn)為頭痛、頭暈，重者可有嘔吐、視乳頭水腫、視力模糊、面癱、頸項強直、抽搐、昏迷等。是白血病髓外復發(fā)的主要根源CNSL可發(fā)生在疾病的各個時期，但常發(fā)生在緩解期，以急淋最常見，兒童病人尤甚，其次為急非淋M4、M5和M2。???面癱頸項強直睪丸浸潤?表現(xiàn)：睪丸出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)性，另一側(cè)雖無腫大，但在活檢時往往也發(fā)現(xiàn)有白血病細胞浸潤。??多見于急淋化療緩解后的幼兒和青年是僅次于CNSL髓外復發(fā)的根源。其他組織器官浸潤?白血病還可浸潤其他組織器官，如肺、心、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)等。外周血象骨髓象細胞化學檢查免疫學檢查染色體和基因檢查其他外周血象?白細胞:多數(shù)在10～50×109/L，少部分低于5×109／L或高于50×109/L，白細胞過高或過低者預后較差。血涂片分類檢查:可見數(shù)量不等的原始和（或）幼稚細胞，但白細胞不增多型病人的外周血很難找到原始細胞。病人常有不同程度的正常細胞性貧血，可見紅細胞大小不等，可找到幼紅細胞。約50%的病人血小板低于60×109/L，晚期血小板往往極度減少。??骨髓象??意義：是急性白血病的必查項目和確診的主要依據(jù)表現(xiàn)：多數(shù)病人骨髓象呈增生明顯活躍或極度活躍，以有關(guān)系列的原始細胞和（或）幼稚細胞為主，而較成熟中間階段的細胞缺如，并殘留少量的成熟細胞，形成所謂的“裂孔”現(xiàn)象。若原始細胞占全部骨髓有核細胞的30%以上，則可做出急性白血病的診斷。此外，正常的巨核細胞和幼紅細胞減少。少數(shù)病人的骨髓呈增生低下。奧爾(Auer)小體僅見于AML，有獨立診斷的意義。骨髓涂片NormalbonemarrowAMLmarrow細胞化學檢查?主要用于急淋、急粒及急單白血病的診斷與鑒別診斷。?常用方法有過氧化物酶染色、糖原染色、非特異性酯酶及中性粒細胞堿性磷酸酶測定等。免疫學檢查?通過針對白血病細胞所表達的特異性抗原的檢測，借以分析細胞所屬系列、分化程度和功能狀態(tài)，以區(qū)分急淋與急非淋，及其各自的亞型。流式細胞儀FlowCytometry免疫組織化學ImmunohistochemistryImmnuophenotypingpanelusedinSt.JudeChildren'sresearchhospitalU.S.A.CD13CD33CD19CytoCD79aCD7CytoCD3AML-B-ALL-------T-ALL----Byusingthismethodofanalysis,onecanmakeafirmdiagnosisin99%ofcasesDiagnosis&ClassificationOthernewlydevelopedmethods染色體和基因檢查?急性白血病常伴有特異的染色體和基因異常改變，并與疾病的發(fā)生發(fā)展、診斷、治療與預后關(guān)系密切。?如90%的急非淋M3有t(15；17)（q22；q21），即15號染色體上的PML（早幼粒白血病基因）與17號染色體上的RARa(維甲酸受體基因)形成PML/RARa融合基因，這正是M3發(fā)病及使用全反式維甲酸治療有效的分子學基礎。某些急性白血病有N－ras癌基因點突變、活化，以及抑癌基因?P53、Rb失活。CMLP118typesoftranslocationsAML-M2AML-M4E0AML-M3AML-M4AML其?他生化檢查：血清尿酸濃度增高，主要與大量細胞被破壞有關(guān)，尤其在化療期間，甚至可形成尿酸結(jié)晶而影響腎功能。凝血功能檢查：病人并發(fā)DIC時可出現(xiàn)凝血異常。溶菌酶活性測定：M4和M5血清和尿溶菌酶活性增高，而其他類型急性白血病不增高。???腦脊液檢查：CNSL病人腦脊液壓力升高，腦脊液檢查可見白細胞計數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，而糖定量減少，涂片可找到白血病細胞。診斷要點?主要根據(jù)病人有持續(xù)性發(fā)熱或反復感染、進行性貧血、出血、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、肝、脾和淋巴結(jié)腫大等臨床特征；外周血象中白細胞總數(shù)增加并出現(xiàn)原始或幼稚細胞；骨髓象中骨髓增生活躍，原始細胞占全部骨髓有核細胞的30%以上，一般可作出診斷。但還需進一步作形態(tài)學、細胞化學、免疫學、染色體及基因檢查等，以確定急性白血病的類型。鑒別診斷?一、骨髓增生異常綜合征：?骨髓中原始細胞＜20％。?二、感染引起的白細胞異常：?骨髓中原始細胞不增多。?三、巨幼細胞貧血：骨髓中原始細胞不增多，幼紅細胞PAS（-），葉酸、VitB12治療有效。?四、急性粒細胞缺乏癥恢復期：血小板正常，無Auer小體及染色體異常。治療要點支持對癥治療化療CNLS的防治造血干細胞移植細胞因子治療老年急性白血病的治療支持對癥治療高白防改防防糾細治善治治正胞感貧出尿水血染血血酸電癥性酸的腎堿緊病平急衡處失理調(diào)高白細胞血癥的緊急處理?高白細胞血癥:WBC>100×109/L，不僅會增加病人的早期死亡率，而且也會增加髓外白血病的發(fā)病率和復發(fā)率。?白細胞淤滯癥（leukostasis）:當循環(huán)血液中WBC>200×109/L時可發(fā)生,表現(xiàn)為呼吸窘迫、低氧血癥、頭暈、言語不清、反應遲鈍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血及陰莖異常勃起等。?處理：一旦出現(xiàn)可使用血細胞分離機，單采清除過高的白細胞，同時給以化療藥物和水化，并應注意預防高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)平衡紊亂和凝血異常等并發(fā)癥。防治感染?這是保證急性白血病病人爭取有效化療或進行造血干細胞移植，降低其死亡率的關(guān)鍵措施之一。病人如出現(xiàn)發(fā)熱，應及時查明感染部位及查找病原菌，常規(guī)使用有效抗生素。改善貧血?嚴重貧血吸氧、輸濃縮紅細胞懸液，維持Hb＞80g/L。濾白、輻照。?血小板低者可輸濃縮血小板懸液，保持血小板＞20×109/L。并發(fā)DIC時，則應做出相應處理。??防治尿酸性腎?病?原因：由于白血病細胞的大量破壞，尤其是化療期間，可使血清及尿液中尿酸水平的明顯升高，尿酸結(jié)晶的析出可積聚于腎小管，導致病人出現(xiàn)少尿甚至急性腎功能衰竭。處理：應囑病人多飲水或通過靜脈補液等，保證足夠尿量，并應堿化尿液和同時口服別嘌醇。糾正水?電酸堿平衡?失調(diào)化療前及化療期間均應定期監(jiān)測水、電解質(zhì)和酸堿平衡，及時發(fā)現(xiàn)異常并加以糾正，以保證機體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定和藥物療效的正常發(fā)揮。營養(yǎng)支持：高蛋白、高維生素、高熱量、清淡易消化飲食?；煱籽〕Ｓ没熕幬锘煹碾A段性劃分???第一階段：誘導緩解治療第二階段：緩解后治療?誘導緩解：是急性白血病治療的起始階段。主要是通過聯(lián)合化療，迅速、大量地殺滅白血病細胞，恢化療復機體正常造血，使病人盡可能在較短的時間內(nèi)獲的得完全緩解（completeremissionCR），CR標準：階段◆病人的癥狀和體征消失；性◆外周血象的白細胞分類中無幼稚細胞；劃分◆骨髓象中相關(guān)系列的原始細胞與幼稚細胞之和<5%。病人能否獲得CR，是急性白血病治療成敗的關(guān)鍵。????第二階段：緩解后治療主要方法：化療、造血干細胞移植微小殘留病灶（MRD）：誘導緩解CR后，體內(nèi)仍有殘留的白血病細胞。DFS：長期無病生存。緩解后治療?是CR后病人治療的延續(xù)階段。由于急性白血病病人達到完全緩解后，體內(nèi)尚有108～109左右的白血病細胞，且在髓外某些部位仍可有白血病細胞的浸潤，是疾病復發(fā)的根源。?緩解后治療主要是通過進一步的鞏固與強化治療，徹底消滅殘存的白血病細胞，防止病情復發(fā)。對延長完全緩解期和無病存活期，爭取治愈起決定作用。白血病常用化療藥物種類抗葉酸代謝抗嘌呤代謝藥名甲氨蝶呤巰嘌呤氟達拉濱縮寫MTX6-MPFLUAra-CCyCTXCLBBUS藥理作用主要不良反應干擾DNA合成阻礙DNA合成同上同上同上破壞DNA同上同上口腔及胃腸道黏膜潰瘍，肝損害，骨髓抑制骨髓抑制，胃腸反應，肝損害神經(jīng)毒性、骨骼抑制、自身免疫現(xiàn)象消化道反應，肝功能異常，骨髓抑制，巨幼變，骨髓抑制，唾液腺腫大骨髓抑制，惡心嘔吐，脫發(fā)，出血性膀胱炎骨髓抑制，胃腸反應皮膚色素沉著，精液缺乏，停經(jīng)，肺纖維化抗嘧啶代謝阿糖胞苷環(huán)胞苷環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥白消安烷化劑種類生物堿類藥名長春新堿高三尖杉酯堿依托泊苷縮寫VCRHHTVP-16藥理作用抑制有絲分裂同上干擾DNA、RNA合成抑制DNA、RNA合成同上影響瘤細胞蛋白質(zhì)合成破壞淋巴細胞主要不良反應末梢神經(jīng)炎，腹痛，脫發(fā)骨髓抑制，心臟損害，消化道反應骨髓抑制，脫發(fā)，消化道反應骨髓抑制，心臟損害，消化道反應同上肝損害，過敏反應，高尿酸血癥，高血糖，胰腺炎，氮質(zhì)血癥類庫欣綜合征，高血壓，糖尿病抗生素類柔紅霉素DNR去甲氧柔紅霉素IDR酶類左旋門冬酰胺酶潑尼松羥基脲維甲酸(全反式)PL-ASP激素類抗嘧啶、嘌呤代謝腫瘤細胞誘導分化劑HUATRA阻礙DNA合成消化道反應，骨髓抑制使白血病細胞分化為具有正常表型功能的血細胞皮膚黏膜干燥，口角破裂，消化道反應，頭暈，關(guān)節(jié)痛，肝損害治療方案藥物VCR劑量2mg用法每周第1天靜注1次CR兒童白血ALL誘導緩解治療VP病常用聯(lián)合化療方案（基本案）88%，P1mg/kg每日分次口服，成人連用2～3周50%DVLPDNR30mg/m2每日1次，每兩周第1～3天（推薦案）靜滴用藥，共4周VCR2mg每周第1天靜注1次，75%～共4周92%L-ASP10000U第19天始連用10天，每日1次靜滴P1mg/kg每日分次口服，連用4周治療方案藥物HDAra-CHDMTX劑量1～9g/m22～3g/m2用法CR總療程3年（未HSCT）ALL緩解后治療（強化鞏固、維持治療、CNSL防治）或和6-MP聯(lián)用定期檢測MRD，控制白細胞<3.0×109/LL-ASP、HDMTX提高DFSL-ASP的副作用：肝功能損害、胰腺炎、凝血因子、白蛋白↓、過敏反應。HDMTX的副作用：粘膜炎、肝腎功能損害。ALL的HSCT??????40%-65%長期存活1、復發(fā)、難治的ALL；2、CR2的ALL；3、CR1的高危ALL:染色體為t（9；22）、t（4；11）、+8；WBC＞30×109/L的前B-ALL、100×109/L的T-ALL；4、獲CR時間＞4～6周；5、CR后MRD偏高，鞏固維持期持續(xù)存在、不斷增加。ALL的復發(fā)?????1、多在CR后2年內(nèi)，以骨髓復發(fā)多見。2、可選原誘導方案3、HD-Arac聯(lián)合米托蒽醌NVT、氟達拉濱4、如復發(fā)在CR1后18月，再次CR相對較高。5、CR2通常短暫（中位2～3個月）,長期生存率<5%治療方案藥物劑量用法CRAML誘導緩解DA（“標準”方案）Ara-CHAHAra-CM3誘導緩解ATRA100mg/m23～4mg/d100mg/m225～45mg/（m2·d）AML緩解后治療每日1次，第1～7天靜滴靜滴5～7天每日1次，第1～7天靜滴口服治療直至緩解；也可聯(lián)合化療，或與亞砷酸聯(lián)用70%～95%60%～65%DNR45mg/m2每日1次，第1～3天靜注50%～80%HDAra-C；可單用或與DNR、IDR等聯(lián)合使用注：HD為高劑量AML緩解后治療：?????1、CNSL的發(fā)生率2%：初診時高白、髓外病變、M4M5、t（8；21）、inv（16）、CD7+、CD56+2、AML較ALL治療時間短。3、高位組：首選異基因HSCT4、中危組：強化療、大劑量化療+自體HSCT或同胞相合HSCT。5、低危組：HDAra-C,復發(fā)后異基因HSCT。APL??????維A酸綜合征：1、單用ATRA誘導，3%～30%2、細胞因子大量釋放、黏附分子表達↑3、發(fā)熱、體重↑、肌肉骨骼