(15)-藥理學(xué)課件模塊五

模塊五“超級(jí)細(xì)菌”來(lái)了？！

--化學(xué)治療藥物藥理學(xué)第一章

抗菌藥物概論化學(xué)治療（chemotherapy）

應(yīng)用藥物對(duì)病原體(病原微生物、寄生蟲(chóng)、腫瘤細(xì)胞)所致疾病進(jìn)行預(yù)防和治療

化療藥物抗微生物藥抗寄生蟲(chóng)藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗生素人工合成致病作用抗病能力抗菌作用耐藥性體內(nèi)過(guò)程防治作用與不良反應(yīng)藥物病原微生物

宿主（病人）機(jī)體、抗菌藥物

及病原微生物的相互作用關(guān)系

常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥（antibacterialdrugs）能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。抗生素（antibiotics）是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)能殺滅或抑制其他病原微生物。抑菌藥（bacteriostatic）僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖而不能將其殺滅的藥物。殺菌藥（bactericide）

不僅抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，并能將其殺滅的藥物?？咕V（antibacterialspectrum）抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：僅對(duì)單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄廣譜抗菌藥：對(duì)多種不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范圍廣

臨床選藥基礎(chǔ)抗菌活性（antibacterialactivity）

藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力。最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration）

藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration）

藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度?；熤笖?shù)（chemotherapeuticindex）

是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)，一般可用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的LD50/ED50

或LD5/ED95的比值表示?？咕笮?yīng)（postantibioticeffect，PAE）

細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素濃度下降低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制

1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性

3.抑制蛋白質(zhì)合成

4.影響葉酸及核酸代謝氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類抗生素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成作用部位抗菌藥物的作用機(jī)制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其機(jī)制耐藥性（也稱抗藥性）常規(guī)治療劑量下，細(xì)菌對(duì)藥物敏感性下降甚至消失，使藥物的療效降低或無(wú)效。

對(duì)化療指數(shù)高的藥物，提高劑量可能仍可取得滿意療效。嚴(yán)重危害公共安全----超級(jí)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制：

1、產(chǎn)生滅活酶

2、降低外膜通透性

3、改變藥物作用的靶位

①改變靶蛋白結(jié)構(gòu)使藥物不能與靶蛋白結(jié)合；

②增加靶蛋白的數(shù)量；

③生成新的對(duì)抗生素親和力低的耐藥靶蛋白。

4、改變代謝途徑

5、加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)復(fù)習(xí)思考題1.

什么是抗菌譜、化療指數(shù)、

MIC、MBC及PAE？2.

抗菌藥物的作用機(jī)制是什么？3.

細(xì)菌的耐藥機(jī)制是什么？？第二章

抗菌藥物“盤尼西林”的前世今生：我們?cè)诤芏嗫箲?zhàn)的電視劇里面都會(huì)看到這樣的情景：負(fù)傷的官兵高燒不退，奄奄一息，此時(shí)醫(yī)生會(huì)說(shuō)，這時(shí)候最有效的救命藥就是"盤尼西林",但是在當(dāng)時(shí)抗戰(zhàn)時(shí)期“盤尼西林”曾經(jīng)是最緊俏最昂貴的救命藥！因?yàn)?，?duì)于這些病人來(lái)說(shuō)，用上“盤尼西林”就會(huì)起死回生！抗戰(zhàn)中，中國(guó)戰(zhàn)區(qū)已經(jīng)有消息傳出這種藥物的神奇作用，但是，太稀缺，大部分的傷員只能用點(diǎn)酒精、紅藥水、連磺胺約都稀缺。據(jù)說(shuō)，這種盤尼西林只能到香港黑市上買，只能用小黃魚(yú)（約一兩黃金）一條買一支。每天打三支則要三兩黃金。國(guó)軍第五軍的200師（赴緬甸作戰(zhàn)）師長(zhǎng)戴安瀾當(dāng)時(shí)如果有盤尼西林打二支，堅(jiān)持到國(guó)內(nèi)是沒(méi)有問(wèn)題的。在中國(guó)，早在唐朝時(shí)，長(zhǎng)安城的裁縫會(huì)把長(zhǎng)有綠毛的糨糊涂在被剪刀劃破的手指上來(lái)幫助傷口愈合，就是因?yàn)榫G毛產(chǎn)生的物質(zhì)（青霉素素菌）有殺菌的作用，也就是人們最早使用青霉素抗戰(zhàn)時(shí)，盤尼西林為什么是最緊俏的救命藥

原因：1、在抗戰(zhàn)時(shí)期，由于戰(zhàn)士受傷是在所難免的，傷口感染會(huì)增加人的死亡率，盤尼西林在當(dāng)時(shí)是最好的消炎藥，可以有效防止傷口感染，降低死亡率，為抗戰(zhàn)保存有生力量。2、在抗戰(zhàn)時(shí)期，我國(guó)藥品生產(chǎn)水平與技術(shù)較低，盤尼西林都需要從國(guó)外進(jìn)口，但是敵人嚴(yán)格管制盤尼西林，使盤尼西林的獲取變得困難重重。3、在當(dāng)時(shí)的中國(guó)醫(yī)生還是以中醫(yī)的清熱解毒，消腫祛斑為主，不但見(jiàn)效慢，而且不能大面積的推廣與生產(chǎn)，嚴(yán)重阻礙了舊社會(huì)尤其是抗戰(zhàn)時(shí)期對(duì)各種如傷寒、痢疾、傷口的普通感染的快速治愈，而喪失了很多人的生命。4、由于盤尼西林都是有國(guó)外進(jìn)口，在價(jià)格上也非常的昂貴，一般的平民百姓都使用不起，抗戰(zhàn)時(shí)期軍隊(duì)傷亡人數(shù)多，對(duì)于藥品的需求量也就大，所以盤尼西林在當(dāng)時(shí)算是最緊俏的藥物。這種在戰(zhàn)爭(zhēng)中誕生的“救命藥”，守護(hù)著人類的生命，英國(guó)首相丘吉爾曾經(jīng)說(shuō)道：“青霉素是二戰(zhàn)時(shí)最偉大的發(fā)明?！?/p>

第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類和其他作用于細(xì)胞壁的抗生素－內(nèi)酰胺類抗生素

分類：青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分抗菌作用機(jī)制

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbinding

proteins，PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成菌體失去滲透屏障膨脹裂解；

同時(shí)借助細(xì)菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。金黃色葡萄球菌被青霉素溶解而破裂死亡的情形1.產(chǎn)生水解酶

青霉素酶使‐內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開(kāi)，失去抗菌活性。2.與藥物結(jié)合

‐內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合，使之停留在漿膜外間隙中，不能達(dá)到靶位－PBPs。又稱為“陷阱機(jī)制”或“牽制機(jī)制”。

3.改變PBPs

結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs。耐藥機(jī)制4.改變菌膜通透性

改變跨膜通道孔蛋白（porin）結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，減少porin的數(shù)量甚至使之消失。5.增加藥物外排

細(xì)菌的胞漿膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運(yùn)子、外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。6.缺乏自溶酶

一、青霉素類

（一）天然青霉素

青霉菌培養(yǎng)液中提得：X、F、G、K

青霉素G（penicillinG）

青霉素發(fā)明者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明[體內(nèi)過(guò)程]

不宜口服，肌肉注射吸收快而完全。腦脊液中濃度低，炎癥時(shí)可達(dá)有效濃度，幾乎全部以原型經(jīng)尿排泄。延長(zhǎng)作用時(shí)間可制成混懸液制劑。[抗菌作用]窄譜

G+球菌、G+桿菌、G-球菌、螺旋體。[臨床應(yīng)用]

敏感菌感染的首選[不良反應(yīng)]過(guò)敏反應(yīng)

有過(guò)敏性休克、藥疹、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。赫氏反應(yīng)

青霉素G在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于開(kāi)始治療后的6-8h，于12-24h消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，可危及生命。肌注局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎；鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦部疼痛。預(yù)防：重在預(yù)防詳細(xì)詢問(wèn)病史；用藥前必須皮試；等滲鹽水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)觀察10-20分青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；靜脈給藥選用適宜溶媒；嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥注射青霉素不僅第一次可出現(xiàn)過(guò)敏,在繼續(xù)用藥中隨時(shí)都可發(fā)生;必須備好急救藥品和急救設(shè)備。記住了嗎？（二）半合成青霉素

1.耐酸青霉素－青霉素V

2.耐酶青霉素－苯唑西林、萘夫西林、雙氯西林等，可注射和口服。

3.廣譜青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌感染和綠膿桿菌無(wú)效。氨芐西林ampicillin，阿莫西林

amoxicillin4.抗銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)廣譜青霉素

羧芐西林

carbenicillin不耐酸，注射。哌拉西林piperacillin可口服側(cè)鏈位阻保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)二、頭孢菌素類

頭孢菌素類是由頭孢菌素C水解得到的一系列半合成抗生素。其活性基團(tuán)也是‐內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。根據(jù)其抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)‐內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對(duì)腎臟的毒性分為四代。頭孢菌素的分類[臨床應(yīng)用]

第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚和軟組織感染；

第二代可用于敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染；

第三代用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的嚴(yán)重感染，有效控制嚴(yán)重的綠膿桿菌(銅綠假單胞菌)感染；

第四代用于對(duì)第三代耐藥的細(xì)菌感染。[不良反應(yīng)]

?

常見(jiàn)者為過(guò)敏反應(yīng)，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。過(guò)敏者約有5%～10%對(duì)頭孢菌素有交叉過(guò)敏反應(yīng)；

?

靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；

?

第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)；

?

第三、四代頭孢菌素偶見(jiàn)二重感染；

?

頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或血小板減少。

糖肽類與其他抗菌藥物糖肽類抗生素

（polypeptideantibiotics）代表藥：

萬(wàn)古霉素

去甲萬(wàn)古霉素

替考拉寧[作用機(jī)制]

與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁合成。繁殖期呈快速殺菌作用；

增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；

抑制細(xì)菌RNA合成[臨床應(yīng)用]

主要用于嚴(yán)重G+菌感染，尤其是耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染；也可用于β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏者，口服治療偽膜性腸炎和消化道感染。

[不良反應(yīng)]

較多且重，替考拉寧較小。

耳毒性

腎毒性損傷腎小管，嚴(yán)重可致腎衰，

過(guò)敏反應(yīng)偶有斑塊樣皮疹和過(guò)敏性休克；快速靜注萬(wàn)古霉素可引起“紅人綜合征”。

口服有惡心、嘔吐、金屬異味和眩暈，

靜注偶發(fā)血栓性靜脈炎。

第二節(jié)

氨基糖苷類與多粘菌素類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類

結(jié)構(gòu)中含有的氨基醇環(huán)和氨基糖分子連接成苷而得名

天然來(lái)源鏈霉素，慶大霉素

妥布霉素，卡那霉素

……

半合成品阿米卡星，

奈替米星，

……[氨基糖苷類抗生素的共性]1.有機(jī)堿(氨基或胍基)，脂溶性小，難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2.口服難吸收，多肌注，以原形經(jīng)腎排泄。不易通過(guò)BBB3.殺滅G-桿菌，堿性條件下作用強(qiáng)4.抑制蛋白質(zhì)合成，速效靜止期殺菌藥5.有交叉耐藥性6.有不同程度的耳毒性、腎毒性和肌肉麻痹[抗菌作用]

對(duì)各種需氧G-菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。對(duì)耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有較好療效。綠膿桿菌只對(duì)慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素為最強(qiáng)。結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。[抗菌作用特點(diǎn)]靜止期殺菌藥對(duì)需氧菌有效，對(duì)厭氧菌無(wú)效（天然耐藥）有明顯抗菌后效應(yīng)（PAE）濃度依賴性有初次接觸效應(yīng)在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)（？）細(xì)菌首次接觸藥物，能被迅速殺死，未被殺死的細(xì)菌再次接觸藥物時(shí)，其殺菌作用明顯降低藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞周質(zhì)間隙，再通過(guò)氧依賴性的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程進(jìn)入細(xì)胞氨基苷類能影響蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程：①起始階段，抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成；②肽鏈延伸階段，選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合，使mRNA上的密碼錯(cuò)譯，導(dǎo)致異常的、無(wú)功能的蛋白質(zhì)合成；③阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體的解離，抑制蛋白質(zhì)合成。破壞細(xì)胞膜的完整性，使菌體內(nèi)的生命物質(zhì)外漏致細(xì)菌死亡。

[作用機(jī)制]離子吸附作用插入異常蛋白[耐藥機(jī)制]

1.產(chǎn)生鈍化酶

包括乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶。

2.改變膜通透性改變外膜膜孔蛋白的結(jié)構(gòu)，降低了藥物的通透性，使菌體內(nèi)藥物濃度下降；

3.靶位的修飾細(xì)胞核糖體30S亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中一個(gè)氨基酸被取代，使之對(duì)鏈霉素的親和力降低。[不良反應(yīng)]1.耳毒性

前庭功能損害：有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙。耳蝸神經(jīng)損害：表現(xiàn)為聽(tīng)力減退或耳聾。

鏈霉素以前庭功能損害為主；

卡那霉素、阿米卡星主要為耳蝸神經(jīng)損害；

慶大霉素、妥布霉素二方面均有損壞。避免與高效利尿藥或其他耳毒性藥物合用。與內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度高有關(guān)，引起細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷2.腎毒性損害腎小管，尤其近曲小管上皮細(xì)胞溶酶體破裂，線粒體損害等。出現(xiàn)蛋白尿、管形尿、血尿，嚴(yán)重時(shí)無(wú)尿、氮質(zhì)血癥和腎衰。

腎毒性順序：卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素。年老、劑量過(guò)高以及與其他具有腎毒性藥物合用時(shí)容易發(fā)生腎功能損害。以原型由腎排泄，并通過(guò)細(xì)胞膜吞飲作用使藥物在腎皮質(zhì)蓄積3.神經(jīng)肌肉阻斷作用與用藥劑量和途徑有關(guān)，大劑量腹膜內(nèi)或靜滴速度過(guò)快多見(jiàn)。重癥肌無(wú)力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。其機(jī)制可能是藥物與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放所致。引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序：鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素。嚴(yán)重時(shí)用鈣劑或新斯的明靜注搶救。避免合用肌松藥、全麻藥，血鈣過(guò)低或重癥肌無(wú)力者禁用或慎用4.過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻。也可引起過(guò)敏休克，尤其鏈霉素引起的過(guò)敏休克發(fā)生率僅次于青霉素G。特點(diǎn)：過(guò)敏性休克少見(jiàn)但死亡率高。

防治：（1）皮試

（2）葡萄糖酸鈣+腎上腺素鏈霉素

最早用于臨床的氨基糖苷類藥物（灰鏈絲菌），也是第一個(gè)用于臨床的抗結(jié)核藥。

臨床應(yīng)用：

①兔熱病與鼠疫治療的首選藥，后者常與四環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用；

②抗結(jié)核治療，應(yīng)與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用；

不良反應(yīng)多且重，以耳毒性最常見(jiàn)（前庭損害為主），其次為肌毒性、過(guò)敏性休克，亦有腎毒性；現(xiàn)已少用。主要氨基糖苷類抗生素的作用及應(yīng)用特點(diǎn)

慶大霉素

為目前最常用的氨基糖苷類藥物，也是臨床治療G-桿菌感染的常用藥物。

1.臨床主要用于：

①G-桿菌感染所致的肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎及敗血癥等

②銅綠假單胞菌所致感染，與敏感的β-內(nèi)酰胺類如羧芐青霉素合用；

③口服（難吸收）用于腸道感染及術(shù)前腸道消毒；

2.有耳毒性，以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見(jiàn)，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。奈替米星

1.對(duì)革蘭陰性菌包括腸桿菌科及銅綠假單胞菌等均有良好抗菌作用；對(duì)G+球菌的作用強(qiáng)于其它氨基糖苷類

2.對(duì)多種鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，與其它藥物無(wú)交叉耐藥；

3.不良反應(yīng)輕，耳毒性、腎毒性發(fā)生率較低，癥狀大多輕微可逆。新霉素

1.耳毒性、腎毒性最大——禁止全身使用;

2.僅口服用于腸道感染、腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者大觀霉素（淋必治）

1.對(duì)淋球菌有高度抗菌活性，且對(duì)產(chǎn)青霉素酶的淋球菌亦敏感；

2.主要用于無(wú)并發(fā)癥的淋病，如耐青霉素菌株引起的淋病或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的淋病患者。

第三節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類及其他抗生素大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：

1.14元大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素……，

2.15元大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素

3.16元大環(huán)內(nèi)酯類麥迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，羅他霉素……[特點(diǎn)]抗菌譜窄，但較青霉素廣，通常用于G+和陰性球菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等；本類各藥物間有不完全交叉耐藥性；在堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)；口服后不耐酸，酯化后口服好；血藥濃度低，組織中濃度相對(duì)較高；主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)毒性低，副作用小。

[作用機(jī)制]

可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，阻斷肽?；鵷–RNA移位，促使肽?；鵷–RNA從核糖體上解離，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體無(wú)影響。

通常為抑菌藥，高濃度時(shí)殺菌[耐藥機(jī)制]

1.產(chǎn)生滅活酶：磷酸轉(zhuǎn)移酶、糖基轉(zhuǎn)移酶、酯酶

2.靶位的結(jié)構(gòu)：改變特定氨基酸殘基甲基化

3.攝入減少外排增多

特點(diǎn)：同類不完全交叉耐藥與-內(nèi)酰胺類無(wú)交叉耐藥紅霉素

不耐酸，口服須用腸溶片或酯化物；廣泛分布于組織、體液中；難通過(guò)血腦屏障；主要經(jīng)肝代謝，膽汁排泄1）替代青霉素：耐青霉素的金葡菌、青霉素過(guò)敏者2）首選用于軍團(tuán)菌病3)支原體、衣原體所致呼吸道及泌尿道感染[臨床應(yīng)用][藥動(dòng)學(xué)]阿奇霉素

抗菌譜拓寬，對(duì)多種G+球菌抗菌作用強(qiáng)，對(duì)G-桿菌如流感菌作用增強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體最強(qiáng)羅紅霉素

對(duì)支原體、衣原體等有較強(qiáng)作用，對(duì)G+菌、厭氧菌作用似紅霉素，對(duì)流感菌弱，口服生物利用度高克拉霉素

此類藥物中抗菌活性最強(qiáng)，代謝產(chǎn)物仍有活性，PEA比紅霉素長(zhǎng)3倍。首過(guò)效應(yīng)明顯。新一代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)

耐酸、生物利用度高、血藥濃度高、t1/2延長(zhǎng)特點(diǎn)1：結(jié)構(gòu)特殊，降解速度慢；口服生物利用度低，腸道P-gp減少吸收。特點(diǎn)2：吸收后轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，達(dá)到很高的組織濃度，可比細(xì)胞外濃度高300倍。特點(diǎn)3：抗菌后效應(yīng)長(zhǎng)，可達(dá)2.3~4.7小時(shí)。四環(huán)素類四環(huán)素類分為天然品與半合成品兩類。天然品：金霉素、土霉素、四環(huán)素和去甲金霉素等。半合成品：美諾環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。[抗菌特點(diǎn)]抗菌譜廣，對(duì)G+、G-細(xì)菌有效（G+＜β-內(nèi)酰胺，G-＜氨基糖苷類），對(duì)肺炎支原體、立克次體、螺旋體也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲(chóng)。對(duì)銅綠假單胞菌、病毒與真菌無(wú)效。屬快速抑菌劑，在高濃度時(shí)也有殺菌作用。[體內(nèi)過(guò)程]

食物減少吸收，酸性藥物促進(jìn)其吸收；

堿性藥、H2受體阻斷藥或抗酸藥降低四環(huán)素的溶解度；

Fe2+、Ca2＋、Mg2+、AI3+等金屬離子與其形成絡(luò)合物，影響吸收；

能進(jìn)入胎兒血循環(huán)和乳汁，膽汁中濃度高；

可沉淀在新形成的牙齒和骨骼中；[抗菌機(jī)制]與細(xì)菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合，阻止aa-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，從而阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；可引起細(xì)胞膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制。[不良反應(yīng)]

1.胃腸道反應(yīng)與食物同服可以減輕。

2.二重感染①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多見(jiàn)。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。②葡萄球菌、難辨梭菌引起的假膜性腸炎，有死亡危險(xiǎn)。此種情況必須停藥并口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑。

3.對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響

四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個(gè)月以上的婦女服用這類抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長(zhǎng)抑制。

4.其他

肝臟損害，加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝而增加氮質(zhì)血癥，還可引起藥熱和皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。氯霉素[抗菌特點(diǎn)]對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性細(xì)菌均有抑制作用，且對(duì)后者的作用較強(qiáng)。對(duì)腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌為殺菌藥，對(duì)立克次體、衣原體、支原體也有效，但對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。已知抗菌譜最廣的藥物，嚴(yán)重毒性限制其應(yīng)用[不良反應(yīng)]1.骨髓抑制可逆性血細(xì)胞減少這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。再生障礙性貧血雖然少見(jiàn)，但死亡率高。

此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無(wú)直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。應(yīng)用時(shí)應(yīng)勤查血象。2.灰嬰綜合征

新生兒與早產(chǎn)兒劑量過(guò)大可發(fā)生循環(huán)衰竭。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。3.胃腸道反應(yīng)和二重感染。4.皮疹、藥熱及血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏反應(yīng)，肝臟損害。

第四節(jié)

人工合成抗菌藥物喹諾酮類抗菌藥物喹諾酮類

人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對(duì)細(xì)菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于臨床的第一個(gè)喹諾酮類藥，抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應(yīng)較萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染。諾氟沙星（norfloxacin）1979年合成,隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。[氟喹諾酮類藥理學(xué)共同特性]

抗菌譜廣

尤其對(duì)革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌作用，對(duì)金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對(duì)結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；細(xì)菌對(duì)本類藥與其他抗菌藥物間無(wú)交叉耐藥性；口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達(dá)有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，血漿蛋白結(jié)合率低（14%～30%），多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高。[臨床應(yīng)用]

1.泌尿生殖道感染

環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星為首選；環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選。

2.呼吸道感染

左氧氟沙星與萬(wàn)古霉素合用首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。

3.腸道感染與傷寒

4.鼻咽部帶腦膜炎奈瑟菌的根除治療。[常用藥物分類]諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）又名環(huán)丙氟哌酸氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸左氧氟沙星（levofloxacin）洛美沙星（lomefloxacin）氟羅沙星（fleroxacin）又名多氟沙星斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星莫西沙星（moxifloxacin）磺胺類抗菌藥物磺胺類藥

[抗菌譜]

較廣，對(duì)多種G+和G-菌均有抑制作用。

最敏感的有化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對(duì)沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)及放線菌等也有抑制作用。對(duì)病毒、立克次體、支原體、螺旋體無(wú)效。

磺胺類藥與磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯增強(qiáng)，抗菌范圍增大。[作用機(jī)制]

抑菌藥，磺胺藥的結(jié)構(gòu)和對(duì)氨基苯甲酸（PABA）相似，因而可與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。[體內(nèi)過(guò)程]

主要經(jīng)肝代謝為無(wú)活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，結(jié)晶尿及腎臟損害；SD較易引起泌尿道損害，長(zhǎng)期大量使用SMZ也可發(fā)生。故應(yīng)用此類磺胺時(shí)應(yīng)同服碳酸氫鈉以堿化尿液，增加其溶解度。服藥期間多飲水，以降低尿中藥物濃度。

[不良反應(yīng)及禁忌證]

1.泌尿系統(tǒng)損害

2.過(guò)敏反應(yīng)藥熱和皮疹，偶見(jiàn)多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡；

3.血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期用藥可致骨髓抑制、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥，再障；

4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、乏力、失眠等；

5.消化道癥狀，肝損害。

新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、授乳婦禁用[常用磺胺類藥物]磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）

是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，首選治諾卡菌屬所致的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對(duì)腎的損害。復(fù)方新諾明

磺胺甲惡唑和甲氧芐啶半衰期與甲氧芐啶(TMP)相近，約10～12h，兩藥合用血藥濃度的時(shí)程一致，藥代動(dòng)力學(xué)特性相似。兩藥作用于四氫葉酸合成的不同階段，發(fā)揮協(xié)同作用。其抗菌作用比單用強(qiáng)數(shù)10倍。其他合成抗菌藥物

第三章

抗真菌藥抗真菌藥物分類按作用機(jī)制①作用于真菌細(xì)胞膜，干擾真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成（如唑類、丙烯胺類和嗎啉類）以及損害細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)及其功能的藥物（如多烯類）；②影響真菌細(xì)胞壁合成的藥物（如卡泊芬凈）；③干擾真菌核酸合成的藥物（如5-氟胞嘧啶，灰黃霉素）；④作用機(jī)制尚未明確的藥物（如碘化鉀等）。影響真菌細(xì)胞膜的藥物一、多烯類兩性霉素B[藥理作用]

多烯類，對(duì)深部真菌有強(qiáng)大抑制作用,首選治療深部真菌感染[作用機(jī)制]

選擇性與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合高濃度殺菌，對(duì)細(xì)菌無(wú)效，對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性[臨床應(yīng)用]

口服用于腸道真菌感染滴注用于全身真菌感染局部用于淺部真菌感染制霉菌素[作用機(jī)制] 多烯類，作用及機(jī)制同兩性霉素B

對(duì)各類真菌均有抑制作用 對(duì)陰道滴蟲(chóng)有抑制作用[不良反應(yīng)]

毒性較兩性霉素B更大，不能注射[臨床用途]

口服或局部給藥

口服用于胃腸真菌病

局部用于皮膚、口腔、陰道真菌病及陰道霉菌病二、唑類抗真菌藥本類藥物為合成的廣譜抗真菌藥?？咕饔门c兩性霉素相似，選擇性抑制真菌細(xì)胞色素P-450依賴性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄積，細(xì)胞膜麥角固醇不能合成，使細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡。本類藥物在肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排出，在腎功能不全時(shí)不需改變劑量。很少產(chǎn)生耐藥性主要毒性為貧血、胃腸道反應(yīng)、皮疹等。近20年來(lái)發(fā)展較快的一類抗真菌藥物，在近年來(lái)防治真菌感染中發(fā)揮了重要作用[臨床應(yīng)用]

淺部—克霉唑、咪康唑、酮康唑深部—氟康唑淺部、深部—伊曲康唑、酮康唑①咪唑類(imdazole)

克霉唑(clotrimazole)

咪康唑(miconazole)

酮康唑(ketoconazole)②三唑類(triazole)

氟康唑(fluconazole)

伊曲康唑(itraconazole)[分類]三、丙烯類抗真菌藥是一類新的人工合成抗真菌藥物。優(yōu)點(diǎn)是抗淺部真菌效果好，且毒性低。通過(guò)抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，阻礙真菌麥角固醇的生物合成實(shí)現(xiàn)其抗真菌作用。角鯊烯環(huán)氧化酶受抑制后導(dǎo)致角鯊烯堆積，使真菌細(xì)胞破裂，從而達(dá)到殺滅和抑制真菌的雙重作用。本類藥物對(duì)由皮膚癬菌引起的真菌病療效好，對(duì)念珠菌屬及酵母菌效果較差。萘替芬

第一個(gè)丙烯胺類抗真菌藥物，由于口服ED50高達(dá)292mg/kg，故僅限于外用。

萘替芬對(duì)細(xì)菌也有殺菌作用。此外，該藥還有抗炎作用。適用于皮膚癬菌病、花斑癬、皮膚粘膜念珠菌病的治療。特比萘芬

口服吸收好、作用快、活性高、毒性低、代謝穩(wěn)定。具有親脂和親角質(zhì)活性?？稍谥窘M織內(nèi)積聚，并通過(guò)真皮和表皮的迅速?gòu)浬⒁约巴ㄟ^(guò)皮脂的分泌作用到達(dá)角質(zhì)層。還可從甲床擴(kuò)散至甲板。經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄，有肝腎功能損害者，其半衰期延長(zhǎng)。四、嗎啉類阿莫羅芬主要外用治療甲真菌病。選擇性抑制Δ-14還原酶和Δ-7-8異構(gòu)酶，形成錯(cuò)構(gòu)固醇，從而干擾麥角固醇的生物合成。同時(shí)還造成幾丁質(zhì)沉積，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)障礙。除了抑制真菌細(xì)胞膜固醇合成而發(fā)揮抑菌作用外，還有殺菌作用。具有廣譜高效的殺菌、抑菌雙重活性。影響真菌細(xì)胞壁的藥物真菌細(xì)胞壁的主要組分為β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白復(fù)合物，通過(guò)抑制或干擾這些成分的合成可以有效地抑制和殺滅真菌。真菌細(xì)胞壁抑制劑由于其作用部位有高度的選擇性及較強(qiáng)的抗真菌活性，是近年來(lái)抗真菌藥物中研究的一大熱點(diǎn)。根據(jù)其作用機(jī)制不同,分為三大類：

β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑（如卡泊芬凈）幾丁質(zhì)合成酶抑制劑（如尼可霉素Z、X）作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白復(fù)合物（如普那米星）卡泊芬凈

是一種β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑，是第一個(gè)被美國(guó)FDA

批準(zhǔn)上市的作用于真菌細(xì)胞壁的藥物。對(duì)深部真菌感染的病原菌，如念珠菌病和曲霉病均非常有效，對(duì)隱球菌病效果不佳。

常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉等。長(zhǎng)期使用需監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。其他抗真菌藥灰黃霉素

殺滅生長(zhǎng)旺盛的和抑制靜止?fàn)顟B(tài)的皮膚癬菌，對(duì)深部真菌無(wú)效。

[作用機(jī)制]

沉積在皮膚、毛發(fā)和指、趾甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾真菌微管蛋白，阻止癬菌繼續(xù)侵入，對(duì)各類癬菌有抑制作用。

[給藥途徑]

口服有效，外用無(wú)效

[臨床應(yīng)用]

各種皮膚癬菌治療（頭癬）

[不良反應(yīng)]

多、輕，致畸、致癌作用氟胞嘧啶

影響真菌的DNA和蛋白質(zhì)合成。用于隱球菌、念珠菌和著色霉菌感染，療效弱于兩性霉素B。THEEND第四章

抗惡性腫瘤藥

作用機(jī)制

1.細(xì)胞生物學(xué)角度

腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開(kāi)啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無(wú)限增殖狀態(tài)抗腫瘤機(jī)制：

抑制增殖；

誘導(dǎo)分化；

誘導(dǎo)死（凋）亡

2.生化機(jī)制

干擾核酸生物合成在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬抗代謝藥。

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成

屬于DNA嵌入劑

干擾蛋白質(zhì)合成與功能

影響激素平衡抑制某些激素依賴性腫瘤藥物分類1.

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源：（1）烷化劑：

（2）抗代謝藥：

（3）抗腫瘤抗生素：

（4）抗腫瘤植物藥：

（5）激素：

（6）雜類：鉑類配合物和酶等。2.根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性：

（1）細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）特點(diǎn)：劑量依賴性

（2）細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）特點(diǎn)：給藥時(shí)機(jī)依賴性3.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制：（1）干擾核酸生物合成的藥物（2）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（3）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物（4）干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（5）影響激素平衡的藥物（6）特異性酶及受體的抑制或阻斷（7）誘導(dǎo)細(xì)胞分化5-氟尿嘧啶通過(guò)尿苷激酶的作用，生成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP)，抑制胸苷酸合成酶而阻止DNA合成。（1）干擾核酸生物合成的藥物（2）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物正常DNA藥物嵌入DNA放線菌素D嵌入DNA母核環(huán)肽結(jié)構(gòu)（3）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物（4）干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物藥物英文名作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用1.影響核酸生物合成的藥物5-氟尿嘧啶5-fluorouracil,5-FUS期（-）脫氧核苷酸合成酶消化道癌、乳腺癌、皮膚癌、頭頸癌6-巰嘌呤6-mercaptopurine6-MPS期（-）嘌呤核苷酸合成急性原淋巴細(xì)胞性白血病、絨毛膜上皮癌甲氨蝶呤Methotrexata,MXTS期（-）脫氧核苷酸合成兒童急性淋巴性白血病、絨毛膜上皮癌阿糖胞苷cytarabine，Ara-CS期（-）DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制成人急性非淋巴細(xì)胞性白血病羥基脲hydroxycarbamide，HUS期（-）核糖核苷酸還原酶慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多等噴司他丁pentostatinS期（-）腺苷脫氨酶，阻斷DNA合成白血病五、常用抗惡性腫瘤藥物2.影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物氮芥chlormethine非特異破壞DNA結(jié)構(gòu)霍奇金病、淋巴瘤、肺癌環(huán)磷酰胺cyclophosphamide，CTX非特異經(jīng)