藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座

14藥品設(shè)計(jì)中生物藥劑學(xué)原因1藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第1頁緒論原料藥輔料(Excipients)藥品劑型病人服用(局部、全身)片劑、膠囊劑、栓劑、乳膏劑，etc.生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)：influencingfactors生物利用度(bioavailability):PK&PD2藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第2頁合理藥品設(shè)計(jì)，生物藥劑學(xué)研究①藥品物理與化學(xué)性質(zhì);②給藥路徑,包含用藥部位解剖和生理特征(Eg,口服,局部用藥,血管內(nèi)注射,植入劑，透皮貼劑等);③期望藥效學(xué)結(jié)果（Eg,速效、長(zhǎng)期有效）;④藥品與賦形劑毒理學(xué)、安全性;⑤賦形劑和劑型在藥品輸送過程中作用；Rational&Logical3藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第3頁1、藥品吸收限速步驟制劑-藥品崩解固體藥物顆粒溶解溶液中藥物吸收體內(nèi)藥品4藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第4頁5藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第5頁2、影響藥品BA藥劑學(xué)原因應(yīng)考慮原因①劑型(eg.溶液劑，混懸劑，栓劑)②藥品中輔料特征③藥品分子理化性質(zhì)④藥品給藥路徑。6藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第6頁2.1崩解（Disintegration）藥典法：免做崩解試驗(yàn)—口含片、咀嚼片、緩控釋制劑或需重復(fù)起作用藥品。BCS一類藥品：進(jìn)行崩解試驗(yàn)，免做溶出試驗(yàn)。7藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第7頁固體藥物顆粒本體溶液停滯層2.2溶解度和溶出速度(Solubility&dissolution)Noyes-Whitney方程影響原因:①有效藥品理化性質(zhì)②輔料性質(zhì)③生產(chǎn)工藝。方法與條件FDA：口服固體藥品必須進(jìn)行溶出試驗(yàn)。8藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第8頁3、藥品物理化學(xué)性質(zhì)pKa值與pH值關(guān)系最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性要求。粒子大小影響藥品溶解性、溶出速度。多晶型不一樣晶型改變藥品溶解性、穩(wěn)定性，晶型間轉(zhuǎn)變。吸濕性吸潮可影響藥品物理結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性。分配系數(shù)藥品相對(duì)親水親油特征。親油性好？輔料間相互作用輔料與藥品相容性，輔料中微量元素影響藥品穩(wěn)定性。pH穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)pH值影響溶液穩(wěn)定性。消化道內(nèi)pH值改變等。9藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第9頁溶解度、pH和藥品吸收溶解度-pH關(guān)系(Solubility-pHprofile)：藥品在不一樣生理pH值下溶解度。弱酸性、弱堿性藥品∝pHvariationinGItract輔料影響：緩釋、速釋等。

穩(wěn)定性-pH關(guān)系(Stability-pHprofile)：藥品在不一樣pH值下溶解度。）藥品降解反應(yīng)速度常數(shù)對(duì)pH值下溶解度。藥品在酸堿作用下發(fā)生了分解,那么藥品在胃腸道中可能也會(huì)分解。10藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第10頁穩(wěn)定性、pH和藥品吸收穩(wěn)定性-pH關(guān)系(Stability-pHprofile)：藥品降解反應(yīng)速度常數(shù)對(duì)pH值下溶解度。藥品在酸堿作用下發(fā)生了分解,那么藥品在胃腸道中可能也會(huì)分解。紅霉素：酸性條件降解，堿性條件穩(wěn)定。Eg.腸溶性紅霉素、難溶性紅霉素11藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第11頁粒徑大小與藥品吸收（難溶性藥品：崩解劑、表面活性劑等）12藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第12頁13藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第13頁多晶型、溶劑化物和藥品吸收無定形態(tài)(Amorphous)，非晶型態(tài)；溶劑化物（Hydrate），溶劑或水；去溶劑化物（Desolvate）：自由能大小？14藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第14頁多晶型對(duì)藥品體內(nèi)藥品動(dòng)力學(xué)影響混懸劑中β形態(tài)百分?jǐn)?shù)15藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第15頁溶劑化物對(duì)藥品體外釋放影響16藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第16頁粘合劑:氫氯噻嗪—5%淀粉漿>10%阿拉伯膠>2%PVP

稀釋劑:難溶性、小劑量藥品——主要崩解劑:潤(rùn)滑劑:硬脂酸鎂和滑石粉增粘劑:吸收—胃排空、腸道速度、擴(kuò)散速度表面活性劑:4、制劑原因影響藥品溶解輔料影響(均勻性、成型性、有效性和穩(wěn)定性)17藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第17頁在固體制劑中慣用輔料輔料劑型中性質(zhì)輔料劑型中性質(zhì)乳糖稀釋劑滑石粉潤(rùn)滑劑磷酸二鈣鹽稀釋劑蔗糖(溶液)?；瘎┑矸郾澜鈩?稀釋劑聚維酮(溶液)?；瘎┪⒕Юw維素崩解劑,稀釋劑羥丙甲基纖維素包衣硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑二氧化鈦包衣著色劑硬脂酸潤(rùn)滑劑甲基纖維素包衣或粒化劑氫化植物油潤(rùn)滑劑醋酸鄰苯二甲酸纖維素腸溶包衣18藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第18頁口服液體制劑中慣用輔料輔料劑型中性質(zhì)輔料劑型中性質(zhì)羧甲基纖維素鈉混懸劑丙烯乙二醇助溶劑黃原膠混懸劑尼伯金甲酯尼伯金丙酯防腐劑藻酸鈉混懸劑蔗糖甜味劑黃原膠樹脂觸變性混懸劑聚山梨醇表面活性劑維格姆觸變性混懸劑芝麻油乳化劑介質(zhì)山梨醇甜味劑玉米油乳化劑介質(zhì)乙醇助溶劑，防腐劑19藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第19頁輔料對(duì)口服藥品藥動(dòng)參數(shù)影響輔料舉例KatmaxAUC崩解劑微晶纖維素,羥甲基淀粉醚鈉鹽/—潤(rùn)滑劑滑石粉,氫化植物油/—包衣羥丙基纖維素--—-——腸溶衣醋酸鄰苯二甲酸纖維素/—緩釋劑甲基纖維素,乙基纖維素/—緩釋劑(蠟劑)蓖麻蠟,聚乙二醇/—緩釋劑(樹脂/黏液)維格姆,黃原膠/—20藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第20頁藥品間及藥品與輔料間相互作用1.胃酸調(diào)整:2.絡(luò)合作用:3.吸附作用:4.固體分散作用:親水性高分子聚合物5.包合作用:b-環(huán)湖精21藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第21頁H2-受體拮抗劑—西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁質(zhì)子泵抑制劑—奧美拉唑、蘭索拉唑、洋托拉唑、雷貝拉唑等胃酸分泌胃腸道pH值酮康唑胃腸道吸收22藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第22頁肝臟首過效應(yīng)造成生物利用度低下代表性藥品(F<0.5)AlprenololHydralazineNaltrexoneAmitriptylineImipramineNicardipineChlormethiazoleIsoproterenolNicotineChlorpromazineIsosorbidedinitrateNifedipineCytarabineKetamineNitroglycerinDesipramineLabetololPapaverineDextropropoxypheneLidocainePhenacetinDiltiazemLorcainidePentazocineDoxepinMercaptopurinePentoxifyllineDoxorubicinMetoprololPropranololEncainideMorphineScopolamineEstradiolNalbuphineTestosterone5-FluorouracilNaloxoneVerapamil23藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第23頁胃小腸Food,particularlyaheavymeal,increasesthegastrictransittimeofsmallpellets()andoflargesingleunits().Incontrast,neitherfoodnorthephysicalsizeofthesolidaffectsthesmallintestinetransittime.Thedatawereobtainedinhealthyyoungadultsusingdrug-freenon-disintegratingmaterials.24藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第24頁25藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第25頁潤(rùn)滑劑對(duì)藥品溶出及吸收影響硬脂酸鎂百分含量26藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第26頁輔料舉例KatmaxAUC崩解劑MCC，HMS-Na/-潤(rùn)滑劑Talc，氫化植物油/-包衣HPC------腸溶衣CAP/-緩釋劑MC，EC/-緩釋劑（蠟類）蓖麻油，PEG/-緩釋劑（樹脂/黏液）維格姆，黃原膠/-輔料對(duì)口服藥品PK參數(shù)影響27藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第27頁5、溶解與藥品溶出測(cè)試①批間藥品釋放均一性②穩(wěn)定性③外推和核準(zhǔn)后變更(SUPAC)④預(yù)測(cè)體內(nèi)表現(xiàn)(IVIVC)溶出度測(cè)定應(yīng)用28藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第28頁溶解條件儀器：器皿大?。◣孜⑸齸幾升，500~1000mL，mL，1%SDS）及形狀；漏槽條件（Sinkcondition）：介質(zhì)量應(yīng)該不少于3倍用于形成藥品飽和溶液量（USP-NF）；攪拌速度：低速-50~75rpm（考查制劑原因影響）高速：預(yù)防形成“核形區(qū)域”介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸，PBS，人工胃液，水，人工腸液，體積與pH值溫度：37oC，經(jīng)皮給藥（32oC）29藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第29頁可能影響藥品溶解及釋放條件藥品粒子大小、多形性、表面積、溶解介質(zhì)中穩(wěn)定性藥品劑型輔料(潤(rùn)滑劑,混懸劑等)介質(zhì)體積、pH值、物質(zhì)量濃度、互溶酶催化劑、表面活性劑介質(zhì)溫度儀器水化效應(yīng)攪拌速度、用于溶解容器形狀、容器中藥片放置、墜子(對(duì)于懸浮藥品及黏壁藥品)30藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第30頁溶解方法概要儀器名稱藥品儀器1轉(zhuǎn)藍(lán)片劑儀器2漿法片劑、膠囊劑、改良藥品、混懸劑儀器3擺動(dòng)圓柱緩釋藥品儀器4流室含低水溶性藥品制劑儀器5盤上漿法透皮藥品儀器6圓柱體透皮藥品儀器7擺動(dòng)圓盤緩釋藥品轉(zhuǎn)瓶（非USP-NF）緩釋藥品擴(kuò)散室（非USP-NF）軟膏劑、乳劑、透皮貼劑溶解儀器31藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第31頁32藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第32頁轉(zhuǎn)籃法試驗(yàn)條件溫度：37oC轉(zhuǎn)速：100rpm適宜劑型：膠囊劑、崩解慢、漂浮型制劑。漿法試驗(yàn)條件溫度：37oC轉(zhuǎn)速：50rpm（片劑）25rpm（混懸劑）適宜劑型：膠囊劑、崩解慢、漂浮型制劑。儀器:由一系列圓柱形,裝有擺動(dòng)圓柱體平底玻璃容器組成；用途：緩釋微丸。溫度：37℃。擺動(dòng)圓柱法流室法儀器：蓄水池及泵，流速4~16ml/min；同時(shí)進(jìn)行6個(gè)樣品測(cè)試；漏槽用途：低溶解度藥品緩釋制劑溫度：37℃。33藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第33頁用途：經(jīng)皮吸收制劑。儀器：樣品盛放器或盛放盤組成。溫度：32℃。盤上槳法圓柱體法用途：經(jīng)皮吸收制劑。儀器：在轉(zhuǎn)籃位置,不圓柱體用來盛放樣品。溫度：32℃。擺動(dòng)圓盤法用途：經(jīng)皮吸收制劑。儀器：馬達(dá)驅(qū)動(dòng)部件使體系垂直往返運(yùn)動(dòng)。溫度：32℃。34藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第34頁腸溶藥品測(cè)試方法方法B方法A方法：用0.lMHCl處理2h,再換成pH值為6.8緩沖介質(zhì)(0.2MNa3PO4，2MNaOHorHCl調(diào)pH)，45min或按要求時(shí)間進(jìn)行。方法：用0.lMHCl處理2h,倒掉，換成pH值為6.8緩沖介質(zhì)(0.2MNa3PO4,37oC)，45min或按要求時(shí)間進(jìn)行。目標(biāo)：在酸相中沒有顯著溶解(每點(diǎn)<10%溶解)，且在緩沖對(duì)應(yīng)有要求百分?jǐn)?shù)藥品溶出。35藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第35頁StageNumberoftestedAcceptancecriteriaS16EachunitisnotlessthanQ+5%.S26Averageof12units(S1+S2)isequaltoorgreaterthanQ,andnotlessthanQ-15%.S312Averageof24units(S1+S2+S3)isequaltoorgreaterthanQ,notmorethan2unitsarelessthanQ-15%,andnounitislessthanQ-25%.DissolutionacceptanceQ>75%,in45min.36藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第36頁其它溶出試驗(yàn)方法轉(zhuǎn)瓶法內(nèi)在溶解法蠕動(dòng)法擴(kuò)散室Franz擴(kuò)散室37藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第37頁溶解測(cè)試中變量控制問題儀器：槳法—固定中心與槳排列（渦流）,防止搖擺或傾斜；轉(zhuǎn)籃法—膠性物質(zhì)、小顆粒對(duì)篩網(wǎng)阻塞。操作方法：起泡—吸附在制劑表面；50rpm-槳法≈100rpm轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速增加，溶出增加；槳法更輕易區(qū)分不一樣藥品之間差異；低密度制劑-轉(zhuǎn)籃法潤(rùn)濕性差，黏性制劑-轉(zhuǎn)籃法阻塞篩網(wǎng)，懸浮性制劑-不銹鋼核（沉淀于底部）。38藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第38頁體內(nèi)體外關(guān)聯(lián)

（IVIVC）藥品制劑藥動(dòng)學(xué)（血藥濃度）-理化性質(zhì)（溶出度）相關(guān)性。速溶口服固體制劑溶解測(cè)試差異較大。適宜測(cè)試方法，預(yù)測(cè)藥品吸收速度。體外溶出特征：取決于API物理性質(zhì)、劑型、溶解儀器水化效應(yīng)及介質(zhì)。多起源藥品：original和copy品，USP要求藥劑學(xué)等效與生物學(xué)等效？39藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第39頁CLASSII(溶出)CLASSI(胃排空)CLASSIV(Casebycase)CLASSIII(膜通透性)膜通透性

溶解度LowHighLowHigh

DrugscanbeimprovedusingabsorptionenhancementDrugscanbeimprovedusinglipid-basedmicroemulsiontechnology控制藥品吸收主要原因藥品生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)40藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第40頁藥品BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)類別溶解度通透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)I高高假如藥品胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無。II低高假如藥品在體內(nèi)體外溶出速度相同，含有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè)。III高低透過是吸收限速過程，且溶出速度沒有相關(guān)性。IV低低溶出和透過都限制藥品吸收，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性。41藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第41頁藥品通透性類別評(píng)價(jià)a-甲基多巴低氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)模型藥品安替比林高通透性標(biāo)示物阿替洛爾低細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)模型藥品咖啡因高卡馬西平高氫氯噻嗪低IV類呋塞米低IV類酮洛芬高甘露醇高或低通透性高或低邊緣模型藥品美托洛爾高或低通透性高或低邊緣模型藥品萘普生高PEG400-4000低體內(nèi)研究不被吸收模型藥品普萘洛爾高雷尼替丁低茶堿高維拉帕米高體內(nèi)研究中P-gp藥泵作用陽性模型藥品用于藥品通透性分類研究幾個(gè)模型藥品42藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第42頁藥品生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)43藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第43頁藥品生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)Cmax與藥品溶解百分?jǐn)?shù)體內(nèi)外關(guān)聯(lián)tmax與藥品轉(zhuǎn)籃法30min內(nèi)溶解百分?jǐn)?shù)體內(nèi)外關(guān)聯(lián)44藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第44頁體外溶解與體內(nèi)吸收不相關(guān)藥品吸收復(fù)雜性與溶出設(shè)計(jì)不合理45藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第45頁藥品制劑設(shè)計(jì)中生物藥劑學(xué)原因1.藥代動(dòng)力學(xué)原因4.患者原因治療目標(biāo)毒性作用副作用順應(yīng)性與對(duì)藥品接收性價(jià)格2.藥品原因5.生產(chǎn)原因藥品物理化學(xué)性質(zhì)價(jià)格、原材料實(shí)用性、穩(wěn)定性、質(zhì)量控制、生產(chǎn)方法3.藥品原因藥品藥代動(dòng)力學(xué)藥品分布希望劑型希望藥品劑量安全、有效靶向性有效濃度足夠長(zhǎng)時(shí)間46藥品設(shè)計(jì)中的生物藥劑學(xué)因素專家講座第46頁藥品設(shè)計(jì)中物化性質(zhì)原因pka值與pH值關(guān)系最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性要求。粒子大小影響藥品溶解性,因而影響藥品溶解速度多態(tài)性藥品不一樣晶型能夠改變藥品溶解性。各種形式穩(wěn)定性是主要,因?yàn)槎嘈误w可從一個(gè)形式變?yōu)榱硪粋€(gè)形式吸濕性吸潮可影響藥品物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)說明了藥品相對(duì)親水親油性；親油性好藥品從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差。輔料間相互作用輔料與藥品相容性及輔料中微量元素會(huì)影響藥品穩(wěn)定性；詳細(xì)說明