縮合試劑產(chǎn)業(yè)調研分析

縮合試劑產(chǎn)業(yè)調研分析

加快開發(fā)國際新興醫(yī)藥市場，調整產(chǎn)品出口結構。發(fā)揮化學原料藥國際競爭優(yōu)勢，推動維生素、青霉素、紅霉素、頭孢菌素等優(yōu)勢品種深加工產(chǎn)品出口，大力實施制劑國際化戰(zhàn)略，加快首仿藥、重組蛋白藥物、抗體藥物、疫苗等制劑產(chǎn)品出口，提高原料藥、制劑組合出口能力，培育中國醫(yī)藥知名品牌。建立并完善境外銷售和服務體系，推動PET—CT、X射線機、心電圖機、B超等醫(yī)療器械出口，逐步提高出口附加值。加強中醫(yī)藥對外文化交流，提高國際社會認知度，增強中藥國際標準制定話語權，推動天然藥物、中成藥等產(chǎn)品出口。發(fā)揮優(yōu)質醫(yī)療資源的引領作用，鼓勵社會力量參與，整合線上線下資源，規(guī)范醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)和健康醫(yī)療應用程序（APP）管理。積極開展互聯(lián)網(wǎng)在線健康咨詢、預約診療、候診提醒、劃價繳費、診療報告查詢等便捷服務。加強區(qū)域醫(yī)療衛(wèi)生服務資源整合，鼓勵醫(yī)療服務機構建立醫(yī)療保健信息服務平臺，積極開展互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療保健信息服務。引導醫(yī)療機構運用信息化、智能化技術裝備，面向基層、偏遠和欠發(fā)達地區(qū)，開展遠程病理診斷、影像診斷、專家會診、監(jiān)護指導、手術指導等遠程醫(yī)療服務。加大科技體制改革力度，完善政產(chǎn)學研用的醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新體系。加強原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫(yī)療器械等創(chuàng)新能力建設，優(yōu)化科技資源配置，打造布局合理、科學高效的科技創(chuàng)新基地。運用數(shù)據(jù)庫、計算機篩選、互聯(lián)網(wǎng)等信息技術，建設醫(yī)藥產(chǎn)品技術研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化、安全評價、臨床評價等公共服務平臺。積極發(fā)展眾創(chuàng)空間，大力推進大眾創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，培育一批擁有特色技術、高端人才的創(chuàng)新型中小企業(yè)，推動研發(fā)外包企業(yè)向全過程創(chuàng)新轉變，提高醫(yī)藥新產(chǎn)品研制能力。支持創(chuàng)新產(chǎn)品推廣研究制定創(chuàng)新和優(yōu)秀藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄。加大對創(chuàng)新產(chǎn)品的宣傳力度，增強臨床醫(yī)生與人民群眾對具有自主知識產(chǎn)權醫(yī)藥產(chǎn)品的認同度。通過首臺（套）重大技術裝備保險補償試點工作，支持符合條件的高端醫(yī)療裝備應用推廣，繼續(xù)推動實施創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品應用示范工程（包括十百千萬工程等），在部分省市開展大型醫(yī)療設備配置試點。進一步加大創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品推廣力度，在不同層次的醫(yī)療機構開展試點示范應用。鼓勵醫(yī)藥企業(yè)與大型醫(yī)院合作建設創(chuàng)新藥品、醫(yī)療器械示范應用基地、培訓中心，形成示范應用—臨床評價—技術創(chuàng)新—輻射推廣的良性循環(huán)?；驹瓌t（一）堅持市場主導、引導強化企業(yè)市場主體地位，使市場在資源配置中起決定性作用和更好發(fā)揮作用。配合相關醫(yī)改政策落實，完善產(chǎn)業(yè)政策和監(jiān)管體系，規(guī)范市場秩序，注重產(chǎn)業(yè)升級與推廣應用相互促進，營造公平競爭環(huán)境。（二）堅持創(chuàng)新驅動、開放合作完善創(chuàng)新環(huán)境，推動政產(chǎn)學研用深度融合，加強醫(yī)藥技術創(chuàng)新能力建設，促進技術、產(chǎn)品和商業(yè)模式創(chuàng)新。加快醫(yī)藥產(chǎn)品管理、質量、標準、注冊體系與國際接軌，充分利用國際資源要素，加強產(chǎn)業(yè)全球布局和國際合作。（三）堅持產(chǎn)業(yè)集聚、綠色發(fā)展推動化學原料藥向環(huán)境承載能力強、生產(chǎn)配套條件好的園區(qū)集聚。引導中藥、民族藥企業(yè)種植（養(yǎng)殖）、加工一體化。推行企業(yè)循環(huán)式生產(chǎn)、產(chǎn)業(yè)循環(huán)式組合、園區(qū)循環(huán)式改造，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)綠色改造升級和綠色安全發(fā)展。（四）堅持提升質量、保障供給強化企業(yè)質量主體責任，完善質量標準和檢測體系，確保產(chǎn)品安全有效。加強基本藥物生產(chǎn)、供給能力建設，健全醫(yī)藥流通信息網(wǎng)絡，建立市場短缺藥品和創(chuàng)新藥品審評審批及市場準入快速通道，提高供應保障能力。深化審評審批改革建立更加科學、高效的藥品醫(yī)療器械審評審批體系。加強審評隊伍建設，招聘有國際審評審批經(jīng)驗的專家學者。加大購買審評服務力度，加強技術審評協(xié)作能力建設，提高審評審批能力和效率。公開受理、審批相關信息，增加審評審批透明度。嚴格控制市場供大于求、低水平重復、生產(chǎn)工藝落后產(chǎn)品的審批，加快臨床急需的創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械產(chǎn)品審評，引導申請人有序研發(fā)、科學申報。加快制定新型診療技術的臨床應用技術規(guī)范。對經(jīng)確定為創(chuàng)新醫(yī)療器械的基因檢測產(chǎn)品等，按照創(chuàng)新醫(yī)療器械審批程序優(yōu)先審查，加快創(chuàng)新醫(yī)療服務項目進入醫(yī)療體系，促進新技術進入臨床使用。加快藥品上市許可持有人制度試點，推動藥品研發(fā)與生產(chǎn)的專業(yè)化分工，加快科研成果轉化。鼓勵開展藥品委托研發(fā)、生產(chǎn)，逐步放寬藥品文號轉移限制，引導優(yōu)勢企業(yè)兼并重組，減少同質化競爭和審評資源浪費。緊密銜接醫(yī)改，營造良好市場環(huán)境（一）健全醫(yī)療服務體系加快公立醫(yī)院補償機制改革，建立科學合理的考核獎懲制度，結合醫(yī)藥分開、取消藥品加成等政策的實施，加強診療行為管理，防止過度治療等不規(guī)范行為，控制醫(yī)療費用。醫(yī)療機構應當按照藥品通用名開具處方，并主動向患者提供處方，保障患者的購藥選擇權；推進各類所有制醫(yī)療機構設備共享，推動醫(yī)療機構間檢查結果互認，減少重復檢查，減輕患者醫(yī)療負擔。完善社會力量舉辦醫(yī)療機構的發(fā)展環(huán)境，在市場準入、社會保險定點、重點專科建設、職稱評定、學術地位、等級評審等方面對所有醫(yī)療機構同等對待，加快形成多元化醫(yī)療服務格局，擴大患者選擇權。推動醫(yī)生多點執(zhí)業(yè)，提升基層醫(yī)療機構服務能力，加快落實分級診療。（二）完善價格、醫(yī)保政策實施醫(yī)療、醫(yī)保、醫(yī)藥聯(lián)動改革，充分發(fā)揮市場機制作用，藥品實際交易價格主要由市場競爭形成。加強價格、醫(yī)保、招標采購等政策銜接，科學制定醫(yī)保支付標準，強化醫(yī)藥費用和價格行為綜合監(jiān)管，健全藥品價格監(jiān)測體系，推動價格信息公開。積極穩(wěn)妥推進醫(yī)療服務價格改革，建立以成本和收入結構變化為基礎的價格動態(tài)調整機制，逐步理順醫(yī)療服務比價關系，切實體現(xiàn)醫(yī)務人員的技術勞務價值。根據(jù)總量控制、結構調整、有升有降、逐步到位的原則，合理調整醫(yī)療服務價格，調整后產(chǎn)生的費用按規(guī)定納入醫(yī)保支付范圍，實現(xiàn)群眾負擔不增加。積極推動醫(yī)保支付方式改革，強化醫(yī)?；鹗罩ьA算，推行按病種、按人頭等多種付費方式相結合的復合支付方式。根據(jù)醫(yī)?；鸪惺苣芰Γ皶r將符合條件、價格合理、具有自主知識產(chǎn)權的藥品、醫(yī)療器械和診療項目按規(guī)定程序納入醫(yī)保支付范圍。健全大病保障政策，全面開展重特大疾病醫(yī)療救助工作，大力發(fā)展商業(yè)健康保險，滿足社會多樣化健康保障和醫(yī)藥產(chǎn)品需求。培育新興業(yè)態(tài)，推動產(chǎn)業(yè)智能發(fā)展（一）建設智能示范工廠推進醫(yī)藥生產(chǎn)過程智能化，開展智能工廠和數(shù)字化車間建設示范。加快人機智能交互、工業(yè)機器人等技術裝備在醫(yī)藥生產(chǎn)過程中的應用，推動制造工藝仿真優(yōu)化、狀態(tài)信息實時反饋和自適應控制。應用大數(shù)據(jù)、云計算、互聯(lián)網(wǎng)、增材制造等技術，構建醫(yī)藥產(chǎn)品消費需求動態(tài)感知、眾包設計、個性化定制等新型生產(chǎn)模式。加快醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)字化、智能化，重點開發(fā)可穿戴、便攜式等移動醫(yī)療和輔助器具產(chǎn)品，推動生物三維（3D）打印技術、數(shù)據(jù)芯片等新技術在植介入產(chǎn)品中的應用。推進醫(yī)藥生產(chǎn)裝備智能化升級，加快工控系統(tǒng)、智能感知元器件等核心技術裝備研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，支撐醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)智能工廠建設。（二）開展智能醫(yī)療服務發(fā)揮優(yōu)質醫(yī)療資源的引領作用，鼓勵社會力量參與，整合線上線下資源，規(guī)范醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)和健康醫(yī)療應用程序（APP）管理。積極開展互聯(lián)網(wǎng)在線健康咨詢、預約診療、候診提醒、劃價繳費、診療報告查詢等便捷服務。加強區(qū)域醫(yī)療衛(wèi)生服務資源整合，鼓勵醫(yī)療服務機構建立醫(yī)療保健信息服務平臺，積極開展互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療保健信息服務。引導醫(yī)療機構運用信息化、智能化技術裝備，面向基層、偏遠和欠發(fā)達地區(qū)，開展遠程病理診斷、影像診斷、專家會診、監(jiān)護指導、手術指導等遠程醫(yī)療服務。多肽合成試劑行業(yè)面臨的機遇與挑戰(zhàn)（一）多肽合成試劑行業(yè)面臨的機遇1、產(chǎn)業(yè)政策支持推動醫(yī)藥行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展行業(yè)產(chǎn)品應用聚焦于生物醫(yī)藥領域，醫(yī)藥行業(yè)作為集高附加值和社會效益于一體的高新技術產(chǎn)業(yè)，我國一直將其作為重點支柱產(chǎn)業(yè)予以扶持。為推動行業(yè)穩(wěn)步發(fā)展，我國政府部門先后出臺了一系列法律法規(guī)和產(chǎn)業(yè)政策，在一定程度上促進了醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展，行業(yè)的規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化進程必將進一步加快。2、下游市場的快速發(fā)展拉動多肽合成試劑行業(yè)市場需求的快速提升根據(jù)Frost&Sullivaalysis預計，全球CRO市場規(guī)模將于2024年達到961．00億美元。我國CRO企業(yè)正處于快速發(fā)展階段，預計市場規(guī)模將于2024年達到220．00億美元，2019-2024年復合增長率為26．47%。（二）多肽合成試劑行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)隨著經(jīng)濟水平的提高，我國勞動力成本出現(xiàn)了不斷上升的趨勢，增加了企業(yè)的生產(chǎn)成本。另外，行業(yè)主要原材料因市場供應不足或環(huán)保趨嚴等因素導致價格出現(xiàn)大幅上漲，這些因素增加了行業(yè)成本控制的難度，對企業(yè)的成本控制能力和議價能力提出了更高的要求。加快質量升級，促進綠色安全發(fā)展（一）嚴格生產(chǎn)質量管理全面實施并嚴格執(zhí)行新版藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP），完善全生命周期和全產(chǎn)業(yè)鏈質量管理體系，實行全員、全過程、全方位質量管理，健全藥品安全追溯體系。嚴格溫控、潔凈度等生產(chǎn)環(huán)境標準，加強管理標準、工作標準等文件管理，建立質量風險防控、供應商審計、持續(xù)穩(wěn)定性考察、質量受權人等質量管理制度。強化醫(yī)藥企業(yè)質量安全第一責任人意識，落實質量主體責任。加強質量安全培訓，嚴格環(huán)境、職業(yè)健康和安全（EHS）管理，提高員工素質。規(guī)范生產(chǎn)經(jīng)營行為，著力解決重認證輕執(zhí)行、重硬件輕軟件等問題，加強基本藥物質量監(jiān)管，督促醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)全面提升質量管理水平。（二）提升質量控制技術建立科學有效的質量標準和控制方法，推廣應用先進質量控制技術，改進產(chǎn)品設計，優(yōu)化工藝路線，完善從原料到成品的全過程質量控制體系，有效提升藥品質量。加快化學藥雜質、溶解性能、溶劑殘留和藥物晶型等控制技術開發(fā)應用，提高產(chǎn)品純度和穩(wěn)定性。加強生物活性、等效性、利用度等生物藥性能研究，增強發(fā)酵和細胞培養(yǎng)等生物學過程易變性控制能力，著力提高疫苗等生物產(chǎn)品的安全性、有效性。加大中藥、民族藥等傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品物質基礎研究力度，提高助溶劑質量穩(wěn)定性，降低不良反應發(fā)生率。（三）完善質量標準體系健全以《中華人民共和國藥典》為核心的國家藥品標準體系，實施藥品、醫(yī)療器械標準提高行動計劃，推動基本藥物、高風險藥品、藥用輔料、包裝材料及基礎性、通用性和高風險醫(yī)療器械的質量標準升級，完善中藥、民族藥的藥材及藥品生產(chǎn)技術規(guī)范和質量控制標準，提高標準的科學性、合理性及可操作性，強化標準的權威性和嚴肅性。進一步完善藥品質量評價體系，建立藥品雜質數(shù)據(jù)庫、質量評價方法和檢測平臺。健全仿制藥一致性評價方法、技術規(guī)范，開展第三方檢測、評價，提高仿制藥質量。重點開展基本藥物質量和療效一致性評價，全面提高基本藥物質量。開展中藥有害殘留物風險評估，加強中藥注射劑安全性評價，維護中藥產(chǎn)品質量安全。加快完善計量、標準、檢驗檢測、認證認可等公共技術服務平臺，鼓勵建設第三方質量可靠性評價平臺，促進企業(yè)加大投入，提升產(chǎn)品可靠性。（四）實施綠色改造升級利用現(xiàn)代生物技術改進傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝，大力推廣基因工程、生物催化等生物替代技術，積極采用生物發(fā)酵方法生產(chǎn)藥用活性物質。開發(fā)生物轉化、高效提取純化、高產(chǎn)低耗菌種應用等清潔生產(chǎn)技術，加強發(fā)酵類大宗原料藥污染防治。加快推廣應用無毒無害原材料，加強對研發(fā)外包企業(yè)新化學物質的管理，推動環(huán)境污染源頭治理。建設綠色工廠和循環(huán)經(jīng)濟園區(qū)，推動原料互供、資源共享，加強副產(chǎn)物循環(huán)利用、廢棄物無害化處理和污染物綜合治理。嚴格資源利用管理，實施能量系統(tǒng)優(yōu)化工程，推廣節(jié)能節(jié)水節(jié)地技術裝備，淘汰落后工藝設備，加強高值醫(yī)用耗材回收利用管理，提高能源資源利用效率和清潔生產(chǎn)水平。加強環(huán)境風險管控，排查治理環(huán)境安全隱患，防止發(fā)生突發(fā)環(huán)境事件。多肽合成試劑在酰胺鍵合成中發(fā)揮至關重要作用得益于1955年首個碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現(xiàn)和應用，合成酰胺鍵不再需要預先制備活性中間體，使用DCC可在反應中直接生成活性中間體，再和胺作用從而形成酰胺鍵。綜上，因縮合試劑介導的酰胺鍵形成方法不需預先制備酰鹵、酸酐和活化酯等羧酸活化中間體，不僅簡化了合成步驟，而且可以有效避免高活性中間體分離純化以及存放過程中產(chǎn)生的一些副反應，具有反應方便、綠色環(huán)保、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點。（一）多肽合成試劑的發(fā)展歷史從1955年首個碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現(xiàn)和應用，多肽合成試劑的發(fā)展實現(xiàn)了三次重大突破。第一次突破是HOBt等添加劑的發(fā)現(xiàn)，該類添加劑較大程度減少了消旋，提升了反應速率。同時，此類添加劑的出現(xiàn)也讓各離子型縮合試劑有了突飛猛進的發(fā)展。但HOBt對于有空間阻位的氨基酸合成效果并不理想，因此基于HOAt的鹵代離子型縮合試劑的發(fā)現(xiàn)是多肽合成試劑發(fā)展歷程中的第二次飛躍。然而，雖然鹵代離子型縮合試劑適合有空間阻位的氨基酸合成，但進行片段縮合時，產(chǎn)物伴有較大程度的消旋，并且對于羧基組份為叔丁氧羰基保護的氨基酸的縮合反應產(chǎn)物的收率較低。此外，基于HOAt的縮合試劑價格相對昂貴，因此，衍生自Oxyma縮合試劑的發(fā)現(xiàn)是多肽合成試劑發(fā)展歷程中的另一項里程碑，其綠色環(huán)保、不會存在爆炸風險、副產(chǎn)物毒性小、有較好的溶解性和穩(wěn)定性、原料廉價易得且有不錯的產(chǎn)率和抑制消旋的能力，被美國化學學會（ACS）綠色化學研究所制藥圓桌會議（GCIPR）評為更綠色的縮合試劑。1、第一代多肽合成試劑以DCC、DIC、EDC為代表的碳二亞胺型縮合試劑是發(fā)展最早、最常用的縮合試劑，具有反應條件溫和、產(chǎn)率高、選擇性好、價格便宜的優(yōu)點。2、第二代多肽合成試劑碳二亞胺型縮合試劑單獨使用縮合效率不高，容易產(chǎn)生嚴重的消旋，直到手性消旋抑制試劑（添加劑）的出現(xiàn)，才提高了產(chǎn)率、抑制了消旋，拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應用范圍。第一個出現(xiàn)的手性消旋抑制試劑（添加劑）是HOBt，HOBt不僅有效抑制了消旋、提升了反應速率、拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應用范圍，更重要的是，由于HOBt的發(fā)現(xiàn)，使曾經(jīng)失敗的離子型縮合試劑得以發(fā)展。最早出現(xiàn)的離子型縮合試劑是CloP，由于其性能較差、產(chǎn)物消旋較大，或操作較復雜而未被廣泛使用，但HOBt的出現(xiàn)扭轉了這一局面，基于HOBt對CloP改造，得到的第一個廣泛應用的磷正離子縮合劑BOP，BOP具有使用簡便、顯著提高縮合反應速率等特點，快速被廣泛用于酰胺鍵合成中。后來發(fā)展的可以改善BOP副產(chǎn)物具致癌毒性的弱點的PyBOP以及脲正離子縮合劑HBTU，由于成本低、性能優(yōu)異，得到了廣泛的應用。3、第三代多肽合成試劑基于HOBt的縮合試劑對空間阻位大的氨基酸合成產(chǎn)物的收率低并伴有較大程度的消旋，直到基于HOAt的離子型縮合試劑和鹵代離子型縮合試劑的出現(xiàn)，才改善了這一狀況。以HOBt和HOAt衍生出來的鎓鹽類縮合劑（以磷正離子型縮合試劑和脲正離子型縮合劑為代表），無論在反應活性，還是在產(chǎn)物的收率和純度方面性能都優(yōu)于其他類型縮合劑。4、第四代多肽合成試劑雖然HOBt、HOAt有良好的反應效果，但HOBt、HOAt及其衍生物存在爆炸風險，且部分衍生物的副產(chǎn)物具有致癌性和呼吸毒性。而基于Oxyma發(fā)展出的磷正離子縮合試劑PyOxP、PyOxB及脲正離子型縮合試劑TOMBU、COMBU、COMU可通過一鍋法成功合成，具有合成快速、方便簡單、有較好的穩(wěn)定性和溶解性，抑制消旋效果較好等特點。綜上，第一代為碳二亞胺型縮合試劑，第二代至第四代分別為基于HOBt、HOAt和Oxyma生產(chǎn)的離子型縮合試劑。HOBt、HOAt和Oxyma等添加劑的出現(xiàn)，不僅優(yōu)化了第一代縮合試劑產(chǎn)品的性能，而且?guī)恿肆渍x子型和脲正離子型縮合試劑的發(fā)展?？s合試劑發(fā)展至今已成功開發(fā)了第四代產(chǎn)品，新一代縮合試劑通常在產(chǎn)物消旋程度、反應收率、后處理簡便性、操作安全性等方面表現(xiàn)更佳。在多肽合成試劑的發(fā)展過程中涌現(xiàn)了一批代表性企業(yè)，當前大多數(shù)國內企業(yè)仍然以最早的碳二亞胺型縮合試劑的生產(chǎn)為主，國外企業(yè)中，每家的發(fā)展側重點不同，擁有四代多肽合成試劑產(chǎn)品并聚焦于鎓鹽類縮合試劑和新型多肽合成試劑開發(fā)的專業(yè)型多肽合成試劑企業(yè)屈指可數(shù)。（二）多肽合成試劑的主流產(chǎn)品縮合試劑根據(jù)其分子結構可以分為碳二亞胺型、磷正離子型、脲正離子型和其他類的縮合劑。其中以碳二亞胺型、磷正離子型以及脲正離子型縮合試劑影響較大、應用較為廣泛。碳二亞胺型是發(fā)展最早、最常用的縮合試劑，脲正離子和磷正離子型縮合試劑性能最佳，無論是反應活性，還是產(chǎn)物的收率和光學純度方面都優(yōu)于其他類型的縮合劑。1、碳二亞胺型縮合試劑以DCC為代表的碳二亞胺型縮合試劑在1955年被開發(fā)后，一直在多肽合成中發(fā)揮著重要作用，它是酯化、酰胺化等反應常用的一種脫水劑，反應條件溫和，合成收率通常較高。但應用DCC進行縮合反應時，由于生成的N，N'-二環(huán)己基脲（DCU）在溶液DMF中溶解度很小，使得洗滌困難，為此化學家們在DCC結構上進行了一些改進，發(fā)展了生成水溶性反應副產(chǎn)物的碳二亞胺型縮合試劑，如DIC、EDC?HCl等。碳二亞胺型縮合試劑由于價格相對便宜，因而特別適用于多肽的大規(guī)模制備。而由于碳二亞胺型縮合試劑的活性很高，若單獨使用，會導致產(chǎn)物的消旋化程度較大，為此需要加入HOBt、HOAt等手性消旋抑制試劑抑制產(chǎn)物的消旋，DCC-HOBt復合縮合試劑已經(jīng)成為目前應用廣泛的縮合方法之一。2、磷正離子型縮合試劑1975年Castro設計并合成基于HOBt的磷正離子型縮合試劑BOP，BOP不僅使用簡便，而且能顯著提高縮合反應速率，但BOP在多肽合