第8-9章-膽堿受體阻斷藥

第8-9章-膽堿受體阻斷藥第1頁/共37頁第八章膽堿受體阻斷藥(I)M膽堿受體阻斷藥

CholinoceptorblockingdrugsMuscarinicreceptorantagonists第2頁/共37頁Muscarinicreceptorantagonists(－)muscariniccholinergicreceptorsatneuroeffector(－)theeffectsofACh（smoothmuscle,cardiacmuscle,glandcells,peripheralgangliaandinCNS.muscarinicreceptorantagonistsincludesthenaturallyoccurringalkaloids(atropine,scopolamine)semisyntheticderivativesofthesealkaloidssyntheticcongeners第3頁/共37頁1.SOURCEANDCHEMISTRY第4頁/共37頁Atropinenaturalcongeners莨菪酸的叔胺生物堿tertiaryaminealkaloidestersoftropicacidNaturallyoccurringatropineisLl(?)-hyoscyamine,butthecommercialmaterialisracemicd,l-hyoscyamine.Scopolamineisd(+)isomers.第5頁/共37頁2.體內(nèi)過程(1)Atropine（叔胺類），PO易吸收，F(xiàn)50％，可經(jīng)粘膜吸收，皮膚吸收差，全身分布（CNS）,尤其是scopolamine可迅速、完全進(jìn)入CNS，(2)季胺類PO吸收差；(3)AtropinePO后1h血藥濃度達(dá)峰，t1/24h，作用維持時間在眼72h，其他部位3-4h。Absorption——distribution——metabolismandexcretion第6頁/共37頁M受體阻斷藥，競爭性拮抗ACh的作用。對M1、M2、M3都有阻斷作用，大劑量對N1受體也有阻斷作用；隨作用劑量增加依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快，大劑量引起中樞癥狀。阿托品（Atropine）

第7頁/共37頁第8頁/共37頁阿托品的藥理作用和用途Pharmacodynamicsandclinicaluses抑制淚腺和呼吸道腺體分泌②藥理作用

用途1.腺體①對唾液腺、汗腺分泌抑制明顯③↓胃酸分泌作用弱，但哌侖西平作用明顯1.抑制腺體分泌①全身麻醉前給藥，防止分泌物阻塞呼吸道和吸入性肺炎②流涎癥、盜汗第9頁/共37頁2.眼科用藥①虹膜、睫狀體炎，0.5-1％atropine可與縮瞳藥交替使用。②驗光－配鏡（兒童）3.平滑?、傥改c平滑肌抑制胃腸平滑肌的痙攣收縮，蠕動幅度和頻率②胃腸括約肌松弛處于收縮狀態(tài)的幽門括約肌3.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛①胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀較好；2.眼①擴(kuò)瞳：阻斷瞳孔括約肌M受，a受體相對占優(yōu)勢擴(kuò)瞳，可持續(xù)7-10日②調(diào)節(jié)麻痹：阻斷睫狀肌的M受體，睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，視近物不清，視遠(yuǎn)物清晰（可維持7～12日)③眼內(nèi)壓↑：瞳孔擴(kuò)大，虹膜退向四周，前房角間隙變窄，阻礙房水回流第10頁/共37頁第11頁/共37頁③膀胱膀胱逼尿肌松弛、三角肌收縮，減少排尿④輸尿管作用弱，對輸尿管和腎絞痛效果差⑤膽管膽道系統(tǒng)作用不明顯⑥支氣管作用弱，支氣管哮喘主要用擬腎上腺素藥⑦子宮平滑肌作用弱②遺尿癥③膽絞痛、腎絞痛效果差

與阿片類鎮(zhèn)痛藥（哌替啶或嗎啡）合用第12頁/共37頁

5.血管血壓治療量單獨使用對對血管血壓無明顯影響大劑量擴(kuò)張血管：①出汗體溫血管被動擴(kuò)張，即代償性散熱反應(yīng)；②直接擴(kuò)血管4心臟

①心率增快:阻斷竇房結(jié)M2受體,解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，心率，青壯年增加更明顯（2mgHR35-40次/分)②0.4-0.6mg，心率4-8次/分。阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸前膜M1受體，抑制了負(fù)反饋效應(yīng)，使Ach釋放增多。4.緩慢型心律失常治療竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯引起的緩慢型心律失常。如竇性心動過緩等5.抗休克治療感染中毒性性休克，大劑量解除血管痙攣，改善微循環(huán)。但伴高熱、心率過快者不用第13頁/共37頁6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)0.5－1mg輕度興奮延髓及高級中樞——弱的迷走神經(jīng)（＋）1-2mg興奮延髓和大腦5mgCNS興奮作用增強(qiáng)10mg以上，CNS中毒癥狀持續(xù)大量，興奮——抑制，中樞麻痹和昏迷——循環(huán)、呼吸衰竭——死亡第14頁/共37頁[AdverseEffects]1.阿托品作用廣泛，副作用多?？诟伞⒁暳δ：?、心率加快、瞳孔擴(kuò)大、皮膚潮紅、CNS癥狀。2.過量誤食阿托品類植物：顛茄果、曼陀羅果、洋金花、莨菪根莖——阿托品樣中毒，阿托品的最低致死量，成人為80-130mg，兒童為10mg。第15頁/共37頁

3.atropine中毒的解救對癥治療（1）洗胃、導(dǎo)瀉，促進(jìn)毒物排泄（2）毒扁豆堿1-4mg（兒童0.5mg）緩慢i.v，對抗中毒癥狀（瞻忘與昏迷等），因為毒扁豆堿維持作用時間短,需反復(fù)給藥。（3）地西泮可解救中樞興奮癥狀不可用吩噻嗪類藥物(因為阻斷M受體，加重中毒)。人工呼吸、酒精擦浴、冰袋4.禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困難）。第16頁/共37頁山莨菪堿(anisodamine,654)來源：唐古特莨菪中提取的生物堿，人工合成品為654-2。與阿托品相比，其特點如下：1.藥理作用（1）抑制唾液分泌作用弱（2）不易進(jìn)入中樞，中樞興奮作用弱（3）選擇性解除血管痙攣2.用途（1）感染中毒性休克（2）內(nèi)臟平滑肌絞痛3.不良反應(yīng)、禁忌證同阿托品第17頁/共37頁

東莨菪堿（scopolamine）特點：1.藥理作用（1）中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、抗暈動困倦、遺忘、疲乏、欣快（2）抑制腺體分泌作用>阿托品，對眼和心血管作用較弱2.用于麻醉前給藥、暈動癥、妊娠及放射性嘔吐、帕金森病（Parkinson‘sdisease，PD）3.禁忌證同atropine第18頁/共37頁第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品一、合成擴(kuò)瞳藥后馬托品（homatropine）托吡卡胺(tropicamide)環(huán)噴托酯(cyclopentolate)尤卡托品(eucatropine)作用時間明顯縮短（0.25－2d）適于一般眼科檢查第19頁/共37頁第20頁/共37頁二.合成解痙藥(一）季胺類異丙托溴銨非選擇性M受體阻斷藥，用于慢性阻塞性肺部疾病溴丙胺太林（普魯本辛，propanthelinebromide）選擇性抑制胃腸平滑肌收縮；減少胃液分泌;用于十二指腸潰瘍、胃腸痙攣和泌尿道痙攣、遺尿癥和妊娠嘔吐不良反應(yīng)同atropine，中毒量——神經(jīng)肌肉傳遞阻滯其它季銨類化合物：奧芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、噴噻溴胺等胃腸平滑肌痙攣，作為治療胃潰瘍的輔助用藥。第21頁/共37頁（二）叔胺類甲磺酸苯扎托品、鹽酸苯海索（trihexyphenidylhydrochloride）用于帕金森病和抗精神病藥引起的錐體外系副作用貝那替秦（benactyzine，胃復(fù)康）口服易吸收，緩解胃腸平滑肌痙攣，抑制胃液分泌，有安定作用用于（1）適用于兼有焦慮癥的潰瘍病人（2）腸蠕動亢進(jìn)、膀胱刺激癥3.口干、頭暈、嗜睡等其它叔胺類化合物：雙環(huán)維林、羥芐利明、黃酮哌嗪、奧昔布寧等，解除平滑肌痙攣作用。第22頁/共37頁三、選擇性M受體亞型阻斷藥結(jié)構(gòu)：屬三環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)與丙米嗪相似選擇性阻斷M1受體抑制胃酸及胃蛋白分泌用于（1）與泌酸有關(guān)的消化性潰瘍治療（2）慢性阻塞性支氣管炎無中樞興奮作用哌侖西平（pirenzepine）替侖西平（telenzepine）第23頁/共37頁第九章膽堿受體阻斷藥(II)

N膽堿受體阻斷藥CholinoceptorblockingdrugsNicotinicreceptorantagonists第24頁/共37頁第一節(jié)神經(jīng)節(jié)阻滯藥Ganglionicblockingdrugs阻斷神經(jīng)節(jié)N膽堿受體——阻斷Ach與受體的結(jié)合——神經(jīng)節(jié)細(xì)胞不能去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞表9－1植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應(yīng)比較用途1.麻醉時控制性降壓2.主動脈瘤手術(shù)時，減少因牽拉主動脈引起的交感神經(jīng)興奮，常用的藥物有：美卡拉明（mecamylamine,美加明）樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）第25頁/共37頁第二節(jié)骨骼肌松弛藥SkeletalmuscularrelaxantsNeuromuscularblockingagents作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜NM受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用除極化型肌松藥（depolarizingmuscularrelaxants）2類非除極化型肌松藥（nondepolarizingmuscularrelaxants）第26頁/共37頁一、除極化型肌松藥與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜N受體結(jié)合——與ACh相似的持久除極化——突觸后膜的N膽堿受體不能對ACh引起反應(yīng)——引起骨骼肌松弛。I相阻斷、II相阻斷特點：最初短時肌束顫動與藥物對不同部位骨骼肌除極化的時間先后有關(guān)連續(xù)用藥產(chǎn)生快速耐受抗膽堿酯酶藥不能拮抗其肌松作用，反而加重癥狀治療劑量無神經(jīng)阻斷作用第27頁/共37頁琥珀膽堿(succinylcholine，司可林，scoline)由琥珀酸和二個分子的膽堿組成第28頁/共37頁[體內(nèi)過程][臨床應(yīng)用]

i.v內(nèi)窺鏡檢查：器官內(nèi)插管、氣管鏡、食道鏡經(jīng)脈滴注——短時外科手術(shù)。假性AChE琥珀膽堿琥珀單膽堿膽堿+琥珀酸2%原型腎排泄第29頁/共37頁[不良反應(yīng)]1.窒息：應(yīng)準(zhǔn)備人工呼吸機(jī)，多見于遺傳性缺少假性AchE的病人2.肌束顫動用藥后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持續(xù)3-5天。3.持續(xù)去極化，釋放K+入血——血鉀升高。4.其他：腺體分泌增加，組胺增加，惡性高熱（特異質(zhì)反應(yīng)）。第30頁/共37頁[藥物相互作用]1.在堿性溶液中分解，不宜和硫噴妥鈉混合用2.環(huán)磷酰胺、氮芥、普魯卡因、可卡因等降低假性AChE活性，可增強(qiáng)琥珀膽堿作用。3.卡那霉素、多粘菌素B也有阻斷神經(jīng)肌肉接頭作用，不宜合用。第31頁/共37頁二、非除極化型肌松藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：1.芐基異喹啉類：筒箭毒堿、阿曲庫胺2.類固醇銨類：泮庫銨哌庫銨為競爭性骨骼肌松弛藥，與ACh競爭神經(jīng)肌肉接頭的N受體，阻斷Ach的除極作用——骨骼肌松弛第32頁/共37頁

筒箭毒堿（d-tubocuratine)[來源]箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動彈，用竹筒裝的稱筒箭毒筒箭毒的最重要的成分為筒箭毒堿。特點:屬于季銨類化合物，口服不吸收，主要經(jīng)靜脈給藥。2分起效，5分達(dá)高峰，40分恢復(fù)正常2.AchE抑制劑新斯的明可拮抗其肌松作用。第33頁/共37頁5.劑量加大，可引起肋間肌松弛，膈肌麻痹，病人呼