腫瘤放射生物學(xué)

關(guān)于腫瘤放射生物學(xué)第1頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤放射生物學(xué)放射生物學(xué)中輻射的類型細(xì)胞周期和細(xì)胞死亡射線對(duì)細(xì)胞周期的影響輻射損傷的類型輻射誘導(dǎo)的DNA損傷和修復(fù)早、晚反應(yīng)組織和分次劑量及總治療時(shí)間的關(guān)系受照射細(xì)胞的9種命運(yùn)分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活曲線臨床放射治療中的非常規(guī)分割治療病案實(shí)例放射防護(hù)劑和放射增敏劑第2頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三引言放射生物學(xué)是一門關(guān)注電離輻射對(duì)生物組織和生命組織及生命有機(jī)體作用的分支科學(xué)，涉及兩個(gè)范疇：放射物理學(xué)和生物學(xué)。體細(xì)胞的分類：干細(xì)胞，能自我更新并產(chǎn)生分化細(xì)胞群（如造血系統(tǒng)、表皮和小腸被覆粘膜）轉(zhuǎn)化細(xì)胞，這些細(xì)胞動(dòng)態(tài)的進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞群（如網(wǎng)織細(xì)胞分化為紅細(xì)胞）成熟細(xì)胞，是完全分化了的失去有絲分裂活力的細(xì)胞。第3頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、放射生物學(xué)中輻射的類型線性能量傳遞（LET）：運(yùn)動(dòng)的帶電粒子穿過介質(zhì)時(shí)能量的丟失。在介質(zhì)中帶電粒子的LET是dE/dL的商。在此dE是特定能量的帶電粒子在dL的傳遞距離中所給予介質(zhì)的局部平均能量。單位：KeV/um。第4頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、細(xì)胞周期和細(xì)胞死亡①有絲分裂期（M）的細(xì)胞或接近有絲分裂期的細(xì)胞是放射最敏感的細(xì)胞；②DNA合成期（S），晚S期細(xì)胞通常具有較大的放射耐受性；③若G1期相對(duì)較長(zhǎng)，G1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對(duì)更耐受，其后漸漸敏感，G1末期相對(duì)更敏感；④G2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與M期的細(xì)胞相似；第5頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三射線對(duì)細(xì)胞周期的影響G1期抑制：一般來說，在快速分裂的細(xì)胞中，照射并不影響G1到S，在緩慢分裂的細(xì)胞中，照射可使G1到S減慢。G1抑制與細(xì)胞內(nèi)的P53有關(guān)。

S期延長(zhǎng)：輻射可引起細(xì)胞緩慢通過S期，主要是由于DNA合成受到抑制的緣故。

G2期阻滯：細(xì)胞受照后有絲分裂指數(shù)立即下降，因?yàn)榧?xì)胞進(jìn)入G2期后受到完全而短暫的阻滯。不同細(xì)胞周期的放射敏感性：G2/M最敏感，G1早期相對(duì)抗拒，G1末期相對(duì)敏感，S期最抗拒。第6頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、細(xì)胞的照射電離輻射的直接作用和間接作用直接作用是指輻射直接與細(xì)胞的關(guān)鍵靶相互作用。靶原子本身通過庫(kù)倫相互作用被電離或激發(fā)，導(dǎo)致物理和化學(xué)的連鎖事件，最后發(fā)生生物損傷。第7頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三間接作用是指輻射與細(xì)胞內(nèi)的其他分子或原子（主要是水，細(xì)胞成分的85%為水）相互作用，產(chǎn)生自由基，在細(xì)胞里自由基通過擴(kuò)散損傷細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵靶。在輻射與水的相互過程中產(chǎn)生壽命極短的活化自由基，自由基可順序引起細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵靶的損傷。第8頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三輻射誘導(dǎo)的DNA損傷和修復(fù)DNA是引起一系列放射生物學(xué)效應(yīng)（包括細(xì)胞死亡、突變和致癌作用）的關(guān)鍵靶。射線對(duì)DNA的損傷包括單鏈斷裂和雙鏈斷裂。細(xì)胞受X射線照射后會(huì)發(fā)生許多單鏈斷裂。然而在完整的DNA，單鏈斷裂對(duì)細(xì)胞殺滅幾乎沒有什么作用，因?yàn)樗鼈兒苋菀滓詫?duì)側(cè)的互補(bǔ)鏈為模板而使損傷得到修復(fù)，但如果是錯(cuò)誤的修復(fù)則可能產(chǎn)生突變。DNA的兩條鏈都發(fā)生斷裂，但彼此的分開的（間隔一段距離），也很容易發(fā)生修復(fù)，因兩處斷裂的修復(fù)是分別進(jìn)行的。相反，如果兩條鏈的斷裂發(fā)生在對(duì)側(cè)互補(bǔ)堿基位置上，或間隔幾個(gè)堿基對(duì)，這時(shí)可能會(huì)發(fā)生雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致染色體折成兩段。雙鏈斷裂被認(rèn)為是電離輻射在染色體上所致的最關(guān)鍵的損傷，兩個(gè)雙鏈斷裂的相互作用可以導(dǎo)致細(xì)胞的死亡、突變致癌作用。第9頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三直接作用是高LET粒子與生物物質(zhì)相互作用的主要過程。低LET輻射（稀疏電離輻射），如X射線或電子線約2/3的生物損傷是由間接作用所致。間接作用可被化學(xué)增敏劑或輻射防護(hù)劑修飾。間接作用過程：初級(jí)光子相互作用（光電效應(yīng)，康普頓效應(yīng)和電子對(duì)效應(yīng)）產(chǎn)生高能電子；運(yùn)動(dòng)的高能電子穿過組織與水產(chǎn)生自由基自由基可造成DNA因化學(xué)鍵斷裂所引起的變化；化學(xué)鍵變化導(dǎo)致生物效應(yīng)；第10頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三α/β值

α/β值：代表了修復(fù)的能力。α型損傷是致死性損傷，β型損傷是亞致死性，可修復(fù)的。α/β值越大，說明發(fā)生的亞致死性損傷越少，即發(fā)生修復(fù)的機(jī)會(huì)和能力越小。早反應(yīng)組織修復(fù)能力低，α/β高，晚反應(yīng)組織修復(fù)能力強(qiáng)，α/β低。第11頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織：細(xì)胞更新快，因此照射后損傷很快會(huì)表現(xiàn)出來。這類組織α/β值通常比較高。損傷之后是以活躍增殖來維持組織中的細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)定并使損傷得到修復(fù)。早期反應(yīng)組織是機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對(duì)放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織，如上皮、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞等晚反應(yīng)組織：細(xì)胞更新慢，照射后損傷出現(xiàn)慢。α/β值比較低。晚反應(yīng)組織指機(jī)體內(nèi)那些無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其正常功能的細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、骨和脈管系統(tǒng)等。第12頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三早、晚反應(yīng)組織與分次劑量晚反應(yīng)組織的損傷程度與分次劑量密切相關(guān)，分次劑量越大，損傷越嚴(yán)重。后期并發(fā)癥越嚴(yán)重。降低分次劑量會(huì)增加組織的放射耐受性。第13頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三早、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間晚反應(yīng)組織更新慢，在照射期間一般不發(fā)生代償性增殖，因此對(duì)總治療時(shí)間不敏感?？傊委煏r(shí)間與腫瘤的控制率密切相關(guān)，因?yàn)槟[瘤存在照射后的再增殖即在群體化?？s短照射時(shí)間，克服腫瘤在增殖，可以提高腫瘤的控制率。早反應(yīng)組織類似于腫瘤組織，亦存在再增殖，且在增殖有利于正常組織的修復(fù)。縮短治療時(shí)間會(huì)加重早反應(yīng)組織的損傷。第14頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三受照射細(xì)胞的9種命運(yùn)沒有效應(yīng)；分裂延緩：細(xì)胞的分裂進(jìn)程延緩；凋亡：細(xì)胞在分裂前死亡或破碎后形成小體被鄰近細(xì)胞所吞噬；再繁殖失敗：細(xì)胞在試圖進(jìn)行第一次或后續(xù)有絲分裂時(shí)死亡；基因組的不穩(wěn)定：輻射誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致延后的再繁殖失?。煌蛔儯杭?xì)胞活著，但保留著突變；變異：細(xì)胞活著，但突變所致的變異顯形可能致癌；旁觀者效應(yīng)：受照射細(xì)胞可傳送信號(hào)給鄰近的未照射細(xì)胞，誘導(dǎo)這些細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)上的損傷；適應(yīng)性反應(yīng)：受刺激的受照射細(xì)胞對(duì)后續(xù)照射的再次作用變德更耐受；第15頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)4Rs：細(xì)胞損傷的修復(fù)（repairofradiationdamage）、細(xì)胞周期重新分布（redistributionwiththecellcycle）、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞再氧化（theoxygendffectandreoxygenation）、再群體化即再增殖（repopulation，reproliferation）第16頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三輻射損傷的時(shí)間標(biāo)尺第17頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、細(xì)胞放射治療的修復(fù)輻射損傷的類型1.致死性損傷：受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂增殖的能力，是一種不可能修復(fù)不可逆的損傷2.亞致死性損傷：細(xì)胞受照射后，細(xì)胞的部分靶而不是全部靶被擊中，通常指單鏈斷裂?？梢孕迯?fù)。3.潛在致死性損傷：指在正常狀態(tài)下應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細(xì)胞，若在照射后置于適當(dāng)?shù)臈l件下由于損傷修復(fù)而又可以存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷。第18頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三細(xì)胞放射損傷的修復(fù)亞致死性損傷的修復(fù)(sublethaldamagerepair,SLDR)：指將某一既定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間的兩次后，所觀察到的存活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。低LET射線照射后才有亞致死性損傷及其修復(fù)。第19頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三衡量亞致死性損傷的修復(fù)的指標(biāo)：

T1/2：亞致死損傷半修復(fù)時(shí)間，50%細(xì)胞損傷修復(fù)所需要的時(shí)間。不同組織T1/2是不同的。T1/2代表了修復(fù)的速度。如：小腸上皮細(xì)胞，屬于早反應(yīng)組織，T1/2為0.5小時(shí)左右，照射后3小時(shí)即完成損傷修復(fù)。脊髓屬于晚反應(yīng)組織，T1/2大約2.4小時(shí)，照射后大約24小時(shí)才完成修復(fù)。α/β值第20頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三潛在致死性損傷修復(fù)(protentiallethaldamagerepare,PLDR)細(xì)胞在單次劑量照射后如仍處于非增殖狀態(tài)（缺氧或生長(zhǎng)在相互抑制的情況下），它們的存活率就較照射后處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞高。主要原因是在照射后應(yīng)死亡的細(xì)胞，由于照射后處于非增殖狀態(tài)而使細(xì)胞有更多的時(shí)間來修復(fù)DNA損傷。PLDR的臨床意義1.可能增加非增殖性細(xì)胞群（如晚反應(yīng)組織）的耐受量。2.可能是某些增殖慢的腫瘤產(chǎn)生放射抗拒性的原因之一。第21頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、細(xì)胞周期的再分布不同的細(xì)胞周期有不同的放射敏感性，在每次放射治療時(shí)，只能殺傷相對(duì)敏感的細(xì)胞群，而剩下相對(duì)抗拒的細(xì)胞。分次照射中，存在著處于相對(duì)放射抗拒期細(xì)胞向放射敏感時(shí)相分布的現(xiàn)象，有助于提高射線的殺傷效果。第22頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞的再氧合氧效應(yīng)：氧在放射線和生物體相互作用中所起的作用。氧增強(qiáng)比：在乏氧及空氣情況下達(dá)到相等生物效應(yīng)所需的照射劑量之比。對(duì)大多數(shù)細(xì)胞來講，單次劑量照射后，OER值為2.5-3.0。即殺滅乏氧細(xì)胞所需放射劑量是殺滅有氧細(xì)胞的2.5～3倍。在分次照射時(shí)，OER會(huì)相應(yīng)地降低。即分次照射可以有助于乏氧細(xì)胞的敏感性提高。機(jī)制；氧固定學(xué)說第23頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三乏氧細(xì)胞主要存在于腫瘤細(xì)胞組織中。乏氧細(xì)胞的存在主要有以下兩個(gè)原因：慢性乏氧：由于腫瘤細(xì)胞離開血管較遠(yuǎn)，而氧的擴(kuò)散距離有限，因而使離開血管較遠(yuǎn)的腫瘤不能得到充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧供應(yīng)，導(dǎo)致這部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧含量下降而形成乏氧狀態(tài)。急性乏氧：由于腫瘤內(nèi)血管痙攣或細(xì)胞阻塞而導(dǎo)致血管周圍的腫瘤細(xì)胞處于乏氧狀態(tài)。乏氧細(xì)胞的再氧合：不同腫瘤細(xì)胞中存在不同比例的乏氧細(xì)胞，照射時(shí)，射線殺死全部的有氧細(xì)胞，剩下乏氧細(xì)胞。在分次照射間期，一部分乏氧細(xì)胞又重新氧合。因此，分次照射可以增加對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷，使OER下降第24頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、再群體化定義：損傷之后，組織的干細(xì)胞在機(jī)體的調(diào)節(jié)機(jī)制的作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程。主要發(fā)生在早反應(yīng)組織和腫瘤組織。早反應(yīng)組織在照射開始后很快產(chǎn)生細(xì)胞的增殖。小腸上皮細(xì)胞在照射后24小時(shí)開始增殖，結(jié)腸和胃則晚一些。但后期反應(yīng)組織如腎小管，卻要在照射后很長(zhǎng)一段時(shí)間才會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞的增殖。口腔粘膜炎癥于常規(guī)照射開始后的14-21天出現(xiàn)，可是細(xì)胞的增殖卻于10-21天開始，細(xì)胞的增殖能增加正常組織的耐受性，相當(dāng)于平均每天1Gy。第25頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活曲線（cellsurvivalcurves）:是描述放射線照射劑量和細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)之間關(guān)系的曲線。細(xì)胞存活的概念細(xì)胞存活：受照射后細(xì)胞是否保留無限增殖的能力，即具有再增殖的完整性。在離體細(xì)胞培養(yǎng)中，細(xì)胞群經(jīng)照射后，能分裂繁殖成一個(gè)大于50個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞群的細(xì)胞稱為克隆源性細(xì)胞，即有增殖能力的細(xì)胞。第26頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、指數(shù)存活曲線單靶單擊模型:SF=e-αD或SF=e-D/D0D0=1/α靶學(xué)說:認(rèn)為在細(xì)胞內(nèi)存在對(duì)輻射敏感的區(qū)域,稱之為”靶”,靶的體積小,只有細(xì)胞的若干分之一,只有當(dāng)輻射擊中敏感的靶區(qū)是才引起損傷效應(yīng).目前認(rèn)為,DNA是輻射作用的關(guān)鍵靶單擊學(xué)說:生物大分子或細(xì)胞的敏感靶區(qū)被電離粒子擊中一次,即足以引起生物大分子的失活或細(xì)胞的死亡.第27頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、非指數(shù)存活曲線包括：多靶單擊模型線性二次模型。第28頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三多靶單擊模型多靶單擊模型認(rèn)為，一個(gè)細(xì)胞有幾個(gè)靶，這些靶都是相同的，只有當(dāng)所有的靶都失活，細(xì)胞才會(huì)死亡。

SF=1-(1-e-kD)NN值：外推數(shù)(extrapolationnumber).指細(xì)胞內(nèi)所含的放射敏感性的區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。SF2：細(xì)胞在2Gy照射后的細(xì)胞存活率。第29頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三靶學(xué)說的適用范圍靶學(xué)說基本上適用于生物大分子受到電離輻射產(chǎn)生的電離粒子的直接作用所致的效應(yīng)。以下情況不適用：

1）由放射間接作用引起的生物效應(yīng)

2）由外來的物質(zhì)或因素，如放射防護(hù)劑、放射增敏劑或氧效應(yīng)等時(shí)，影響了射線的原初損傷

3）受照得細(xì)胞是具有不同放射敏感性的幾種細(xì)胞的混合體

4）照射后細(xì)胞的再修復(fù)作用，以及代謝過程繼發(fā)效應(yīng)影響生物效應(yīng)的觀察第30頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三線性二次模型此模式認(rèn)為，細(xì)胞的殺滅分為兩個(gè)部分，一部分為單擊所致的細(xì)胞死亡，即不可修復(fù)的細(xì)胞死亡，此部分與照射劑量成正比；另一部分為雙擊或多擊所致的細(xì)胞死亡，即可修復(fù)的細(xì)胞損傷部分，此部分與照射劑量的平方成比例。

S=e-αD-βD2S是照射劑量為D時(shí)的細(xì)胞存活率。αβ是兩個(gè)常數(shù)，α代表了單擊所致的細(xì)胞死亡，β代表了雙擊所致的細(xì)胞損傷。α/β代表了細(xì)胞修復(fù)能力的大小。在此劑量點(diǎn)，單擊所致的細(xì)胞損傷與雙擊所致的細(xì)胞損傷的貢獻(xiàn)相等。α/β比值的意義在于反映了組織生物效應(yīng)受分次劑量改變的影響程度。早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大（約10Gy），晚反應(yīng)組織的α/β值小（約3Gy）第31頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQ模式的局限性1）現(xiàn)有的α/β多數(shù)是離體細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，與臨床有一定的差距。2）一般僅適合單次劑量在2-10Gy的劑量范圍內(nèi)使用，特別要注意當(dāng)分次劑量〈2Gy時(shí)，運(yùn)用這一模式估計(jì)重要組織如脊髓生物效應(yīng)有過量的危險(xiǎn)。3）α/β值的動(dòng)物模型限制條件是假定被照射的靶細(xì)胞的亞致死性損傷完全修復(fù)，并且沒有細(xì)胞在增殖，與臨床不符。第32頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床放射治療中的非常規(guī)分割治療超分割放射治療：定義：每次量低于常規(guī)分割，每天照射2~3次，間隔≥6小時(shí)，總劑量增加15~20%，總治療時(shí)間接近于常規(guī)照射。特點(diǎn)：降低分次劑量，減輕晚期反應(yīng)。Df：轉(zhuǎn)折劑量，在總劑量不變的情況下，隨著分次劑量的下降，細(xì)胞的存活率增加，當(dāng)分次劑量下降到不再引起細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)改變時(shí)的劑量稱為Df。第33頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三加速治療：定義：在1/2常規(guī)照射治療的總時(shí)間內(nèi)，通過一天照射2次或多次的方式，給予與常規(guī)相同的總劑量。特點(diǎn)：通過縮短治療時(shí)間而抑制腫瘤細(xì)胞的加速在增殖。效果：局控率增加，急性反應(yīng)、晚期反應(yīng)均增加。少用第34頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三連續(xù)加速超分割特點(diǎn)：降低分次劑量減輕晚期反應(yīng)，縮短治療時(shí)間抑制腫瘤增殖。CHART方案：1.4-1.5Gy/次，3次/天，間隔6小時(shí)，連續(xù)12天，總量50.4-54Gy結(jié)果：1.腫瘤局控率好，2.急性反應(yīng)明顯，但發(fā)生在治療完成之后，3.大部分晚期反應(yīng)可以接受，脊髓例外第35頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三生物等效劑量換算的數(shù)學(xué)模型BED（biologicallyeffectivedose）生物等效劑量?；緮?shù)學(xué)公式